Estimation of Cardiac Pumping Performance according to the Ventricular Electrical Activation Time Distribution by Using Physiome Model

학 술 논 문

198

피지옴 모델을 이용한 심실의

전기활성시간 분포에 따른 심박출 성능평가

김형균·임기무

방사선학과, 극동대학교, ¹메디컬it융합공학과, 금오공과대학교

Estimation of Cardiac Pumping Performance according to the Ventricular Electrical Activation Time Distribution

by Using Physiome Model

Hyeong-Gyun Kim and Ki Moo Lim

Department of Radiological Science, Far East University,

1

Department of Medical IT Convergence Engineering, Kumoh National Institute of Technology (Manuscript received 27 August 2015; revised 14 October 2015; accepted 15 October 2015)

Abstract: The purpose of the study is to examine the effects of pacemaker location on cardiac pumping efficacy the- oretically. We used a three-dimensional finite element cardiac electromechanical model of canine ventricles with mod- els of the circulatory system. Electrical activation time for normal sinus rhythm and artificial pacing in apex, left ventricular free wall, and right ventricular free wall were obtained from electrophysiological model. We applied the electrical activation time maps to the mechanical contraction model and obtained cardiac mechanical responses such as myocardial contractile ATP consumption, stroke work, stroke volume, ejection fraction, and etc. Among three arti- ficial pacing methods, left ventricle pacing showed best performance in ventricular pumping efficacy.

Key words: Cardiac electromechanical model, Electrical activation time, ATP consumption rate, Stroke work, Stroke volume

I. 서 론

정상동성리듬(Normal sinus rhythm)에 의한 심실의 수 축은 퍼킨제섬유의 빠른 전도에 의해 심내막에 균일하고 동 시자극을 주게 되고 이 자극이 심내막에서 심외막으로 전달 됨으로써, 거의 동시다발적으로 좌우심실의 수축이 일어나 게 된다. 심실의 전기적 흥분이 전파되는 경로상에서 문제 가 있거나 동시성이 깨어질 경우에 인공 심박조율기를 이식 하여 인공적으로 심조율을 하게 된다. 일반적으로 인공 심

장재동기화를 시행할 때, 심실 전극도자는 접근성의 용이로 일반적으로 우심실에 이식한다[1]. 그러나 의료장비 및 시술 기술의 발전으로 우심실뿐 만 아니라 좌심실이나 심첨 등에 도 이식을 할 수 있게 되었고, 우심실이 아닌 다른 부위에 서 인공 심조율기를 이식하여 시행함으로써 어떠한 심장역 학적 변화가 있는지를 알아보고자 하는 실험들이 시도되었 다[2,3]. 최근 일부 연구에서 보면 우심실이 아닌 좌심실에 서 인위적으로 조율을 하였을 때 심박출량의 개선을 보인다 는 보고도 있었다[4]. 그러나 실험적 방법에 의한 결과들은 대부분 심장기능을 가늠하는 직접적인 지표(심박출량, 압력- 부피관계, 심장에 부여되는 기계적응력 및 에너지소모량 등) 가 아니라 심전도 또는 혈관계의 혈압과 같은 간접적인 지 표들이다. 현재 의료측정장비의 기술로는 아직까지 위와 같 은 지표들을 측정하는 것은 불가능하다.

이의 대안으로 심장모델링 기술을 이용한 컴퓨터 시뮬레

Department of Medical IT Convergence Engineering, Kumoh National Institute of Technology

TEL: +82-54-478-7780 / FAX: +82-54-478-7780 E-mail: [email protected]

본 연구는 금오공과대학교 학술연구비에 의하여 연구된 논문 임 (2014-104-048).

199 이션으로 실험적으로 측정하기 불가능한 직접적인 지표들을

예측할 수 있을 것이다. 본 연구팀은 심장 피지옴(Physiome) 모델을 이용하여 심장의 전기생리학적 관점에서의 부정맥관 련 시뮬레이션을 수행한 경험이 있으며, 또한 심장역학 관 점에서 심부전 시뮬레이션을 통해 판막부전 및 심실보조장 치의 최적설계 관련 연구논문을 발표한 바 있다[5,6]. 본 연 구에서는 선행연구를 위해 사용하였던 심장 피지옴 모델을 통해 심실의 전기전도 패턴에 따른 심박출량을 이론적 모델 링 방법으로 평가하고자 한다.

II. 방 법

1. 심실의 역학적 모델

심장 피지옴 모델은 크게 전기생리학적 모델과 역학적 모 델로 구성된다. 이 두 모델은 모두 심장의 영상 데이터를 기 반으로 했고, 이를 연성한 유한요소 모델이 만들어졌다[7].

전기-역학적 심장 피지옴 시뮬레이션을 위한 심장 유한요소 모델의 개발 절차는 다음과 같다. (1) 심장의 영상데이터에 서 심방, 심실에 대한 세그멘테이션을 통한 삼차원 재건, (2) 삼차원 재건된 심장 모델에 유한요소 생성 (3) 섬유 시트의 구조정보를 심장 유한요소모델에 매핑. 역학적 모델의 유한 요소는 비선형 격자를 사용하는 것이 변형률의 연속성과 격 자의 비압축성을 유지하는데 적합하기 때문에[8] Hermite 보간법을 이용한 6면체 비선형격자로 만들었다.

전기생리 모델에서 심장조직의 전기전도 현상의 수학적 설명은 심근 모노 도메인 표현에 기초 하였다[9]. 세포 수 준에서 전기적 흥분은 세포막 전기생리모델로 표현하였다.

전기의 비등방성은 초기 Roberts 등에 의해 보고된 전도도 값에 기초했다[10]. 역학적 모델에서 심장의 수축에 관한 수 학적 설명은 연속체 역학적 관점에 기반하였으며[11-13], 심 근은 변형에너지 함수에 의해 정의된 직교성, 고탄성, 비압 축성 재료의 수동적 물성치로 간주하였다[13]. 심근필라멘트 의 능동적 수축은 Rice 등이 제안한 심근세포의 Cross- bridge 동역학 모델을 사용하였다[14]. 심실의 기계적 변형에 대한 적절한 경계 조건을 결정하기 위해 Cine-MRI (INRIA, Asclepios Research Project) 애니메이션 프레임을 분석하 였다. 첫째, 우심실 폐동맥의 오리피스 근처의 심실 일부분 이 수축하는 동안 고정되어 있는 것을 발견했다. 둘째, 심실 중격 근처 후방 벽면의 움직임이 심실 표면에 짧은 축에 접 하는 평면에서 단일 방향으로 제한되는 것을 확인하였다. 위 두가지의 관찰결과를 통해 구속조건을 부여하였다. 심실의 후 부하 하중조건 부여를 위해, 집중파라메터 모델 기반의 혈관 계 모델을 삼차원 심실모델과 연동하였다. 그림 1은 Hermite 보간이 적용된 육면체 비선형 유한요소가 적용된 심실모델 과 연동된 집중파라미터식 혈관계 모델을 보여준다. 모델에

대한 자세한 설명은 본 연구팀의 선행연구논문에 자세히 기 술되어있다[6].

심부전에 의한 심실의 리모델링을 적용하기 위해 기존의 정상모델에 몇 가지 변화를 주었다. 첫째, 충만성 심부전을 모사하기 위해 실제 심부전을 가진 심실의 형상을 MRI 영 상으로부터 삼차원 재건으로 만든 형상 모델을 사용하였다.

둘째, 심근조직의 비균질성 및 비등방성 특성을 부여하기 위 해 심근조직을 내막, 외막, 중격에 각각 다른 전기적 물성치 를 부여하였으며, DTMRI (Diffusion Tensor MRI) 로부 터 획득한 심근조직의 섬유결 방향정보를 부여하여 전기전 도 및 기계적 수축의 방향성을 고려하였다[7]. 셋째, 심부전 심근조직의 증가된 강성을 부여하기 위하여 변형률-에너지 함수에서 수동적 비례계수를 5 배 증가시켰다[14]. 마지막 으로, O’Rourke 등[15]의 실험연구를 바탕으로 심부전 상 태의 심근세포 내 Ca+ transient를 모델에 적용하였다. 위 의 세가지 심실조직의 물성치들을 실험에 기반한 데이터로

CLV, 좌심실유순도; RAO, 대동맥판막저항; RSA, 체동맥저항; CSA, 체동맥유순도; RSV, 체정맥저항; CSV, 체정맥유순도; RTR, 삼첨 판저항; CRA, 우심방유순도; CRV, 우심실유순도; RPU, 폐동맥판 막저항.Fig. 1. Schematic diagram of the finite-element ventricular

electromechanical model coupled with the circulatory models. P_RV, right verntricle pressure; V_RV, right ventricle volume; P_LV, left ventricle pressure; V_LV, left ventricle volume; R_PA, pulmonary artery resistance; C_PA, pulmonary artery compliance; R_PV, pulmonary vein resistance; C_PV, pulmonary vein compliance; R_MI, mitral valve resistance;

C_LA, left atrium compliance; C_LV, left ventricle compliance;

R_AO, aortic valve resistance; R_SA, systemic artery resistance;

C_SA, systemic artery compliance; R_SV, systemic vein re- sistance; C_SV, systemic vein compliance; R_TR, tricuspid valve resistance; C_RA, right atrium compliance; C_RV, right ventricle compliance; R_PU, pulmonary valve resistance.

200

부여함으로써, 더욱 신뢰성 있는 시뮬레이션 결과를 도출하 고자 하였다.

2. 수축성 에너지 소모율

심근의 수축성 에너지소모율은 Rice 등[14]의 심근 필라 멘트 모델에서 수축기 ATP소모율을 계산함으로써, 정량화 하였다. 단위체적 당 수축기 ATP소모율E는 ATP를 소모하 는 Cross-bridge 분리율(g

) 과 굵은 필라멘트의 단일 중 첩 부분(SOVF

) 의 곱으로 나타낸다.

, (1)

g

는 ATP를 소모하는 분리비율을 의미하고 SOVF

는 Rice등[14] 의 근 필라멘트 모델을 바탕으로 한 굵은 필 라멘트의 단일 중첩부위를 나타내는 함수를 의미한다. g

는 다음과 같이 표현할 수 있다.

(2)

xbmod

는 종에 따라 다른 비율을 가진다. (개의 경우 0.2) 온도의 의존성인 g

는 Q10의 기본값인 6.25로 설정 된다. g

는 다음과 같이 정의되는 gxbmd의 변형률에 의 존성을 가진다.

(3)

σ

와 σ

는 각각 양과 음의 수축속도에 대한 변형율의 영 향을 반영한다; x0는 Cross-bridge 헤드의 굽힘, xXB

은 XB

상태에 대한 평균 굽힘 값을 의미한다. Cross- bridge 분리 율인 gxbT는 gxbmd에 비례하며 이는 Cross- bridge 의 변형율에 종속적이다. 그리고 이 변형율은 수축 속도에 의존한다[14]

3. 시뮬레이션 절차

정상동성리듬(Normal sinus rhythm), 심첨 자극(Apex pacing), 좌심실 자극(LV pacing), 그리고 우심실자극(RV pacing) 등의 네 종류의 전기적 활성시간맵은 심근수축의 시작 신호로써, 심장의 역학적 수축모델의 입력 값이 된다.

심실의 전기적 신호전달 순서는 심방조직으로부터 방실결절 에 전달된 전기적 활동전위가 방실결절과 연결이 되어있는 퍼 킨지섬유 네트워크로 전달이 이루어지며 퍼킨지섬유 네트워 크의 말단에서 심근조직으로의 전기전도가 발생하게 된다.

이어서 심근조직을 통한 전기적 신호전달이 이루어지게 되 는데 심근조직의 각 위치에서 신호전달이 이루어진 시간을 전기적 활성시간이라고 한다. 심박주기는 600 ms이며, 정

상상태의 결과를 얻기 위해 20초 후의 한 주기의 결과값에 서 심근의 응력 및 ATP소모율, 심박출작업량, 심박출량 등 을 추출하였다.

III. 결 과

1. 심실의 전기적 활성시간 맵

그림 2은 다양한 조건에서 생성된 심실에서의 전기적 활 성시간 맵을 나타낸 것이다. 그림 1(a)는 정상동성리듬 (Normal sinus rhythm) 을 나타내는 심실 전기적 활성시 간맵이다. 이것은 Durrer 등[16]이 퍼킨지 네트워크의 해부 학적 구조에 기반하여 측정한 심실 전기 활성시간 맵이다.

그림 1(b)는 심장 박동이 불규칙한 부정맥환자가 심첨 부분 에 심박 조율기를 이식하여, 그 심박조율기에 의한 인공적 전기자극이 가해졌을 때의 심실 전기활성 시간 맵이다. 따 라서 심첨 부분에서 전기적 흥분이 시작되어 우심실과 좌심 실의 기저부분에서 322 ms 후에 전기적 흥분이 끝난다. 그 림 1(c)는 인공 심박조율기를 우심실외벽에 이식했을 때의 전기적 활성시간 맵이다. 따라서, 좌심실 외벽의 기저부분에 서 가장 늦게 전기적 흥분이 생기는 것을 볼 수 있다. 그림 1(d) 는 좌심실 외벽에 심박조율기를 이식했을 때의 전기적 활성시간맵을 보여준다. 따라서, 우심실외벽의 기저부분에서 가장 늦게 전기적 흥분이 생기는 것을 볼 수 있다. 그림 1(e) 는 각 조건 별 전기적 활성시간맵의 공간평균값과 최대값을 보여준다. 전기적 흥분시간의 평균값은 정상동성리듬의 경 우에 가장 낮았고, 부정맥 환자가 심첨 부분에 심박조율기 를 이식했을 때 최대로 나타났다. 또한 전도시간의 최대값 도 그 조건에서 가장 크게 보여진다. 인공 심박조율기가 좌 심실 외벽에 이식된 경우에, 부정맥 환자 중에 가장 낮은 전 기적 활성시간 평균값을 보여주며(45 ms), 우심실 외벽에 이 식된 경우에 부정맥 환자 중에 가장 낮은 전기적 활성시간 의 최대값을 가진다(84 ms).

2. 심장의 역학적 응답

그림 3은 정상동성리듬과 심첨, 좌심실외벽, 우심실외벽 에 각각 심박 조율기를 이식한 심장으로부터 생성된 심실의 전기적 활성시간 맵을 적용하여 예측된 심실의 수축성 ATP 소모율, 응력, 심박출량, 심박출작업량 등을 나타낸 것이다.

그림 3(a)와 그림 3(b)의 상단은 심장을 세로로 자른 모양 의 중심단면이며, 하단은 심장의 기저에 가까운 위치에서 가 로로 자른 모양의 중심단면이다. 모든 경우에 ATP소모율과 응력분포가 최대가 되는 시점에서의 상태를 나타낸 것이다.

전체심실에 걸친 전체 ATP 소모율을 비교해보면 좌심실 자 극 조건에서 가장 낮은 ATP 소모율을 보이고, 심첨 자극 조건에서 가장 높은 ATP 소모율이 관찰되었다(그림 3(c)).

E g =

× SOVF

g

g

× gxbmd × xbmod

Qg

TmpC 37– ---10

×

=

g

g

× gxbmd × xbmod

Qg

TmpC 37– ---10

×

=

201

심박출 작업량은 모든 경우에서 정상동 리듬 조건의 값보 다 낮은 값을 가지며, 특히 심첨 자극의 조건에서 값이 가장 낮으며, 좌심실자극 조건에서 나머지 두 자극조건에 비해 크

게 관찰되었다(그림 3(d)). 1회 심박출량과 심박출분획도 모 든 경우에서 정상동 리듬의 값보다 낮게 나타나며, 심첨 자 극 조건에서의 값이 가장 낮았으며, 좌심실자극 조건에서 나

Fig. 2. Electrical activation time map of ventricles. LV, left ventricle; RV, right ventricle; Sinus, normal sinus rhythm; apex, apex pacing; lvwall, left ventricle pacing; rvwall, right ventricle pacing; avg, average time; max, maximum time.

그림 3. 심실 수축성 ATP 소모율의 관벽분포 (a) 와 응력분포 (b); 심실전체 수축성 ATP 소모율 (c); 1회 심박출일 (d); 1회 심박출량 (e);

심박출분획 (f); 1회 심박출일 vs. 수축성 ATP 소모율 (g); 1회 심박출량 vs. 1회 심박출일 (h); 1회 심박출량 vs. 수축성 ATP 소모율 (i).

SW, 1회 심박출일; SV, 1회 심박출량; EF, 심박출분획.

Fig. 3. Transmural distribution of ventricular contractile ATP consumption rate (a) and stress (b); total ventricular contractile ATP consumption rate (c); stroke work (d); stroke volume (e), ejection fraction (f), stroke work vs. contractile ATP consumption (g), stroke volume vs. stroke work (h); stroke volume vs. contractile ATP consumption rate (i). SW, stroke work; SV, stroke volume; EF, ejection fraction.

202

머지 두 자극 조건에 비해 높았다(그림 3(e)와 3(f)). 수축성 ATP 소모량에 대한 심박출작업량의 의미는 수축을 위해 소 모한 에너지량에 대해 심박출을 위해 수행한 일의 양을 나 타내는 것으로 심장박동에서 에너지의 효율을 의미하는 것 이다. 모든 경우에서 정상동 리듬 조건의 값보다 낮은 값을 가지며, 특히 심첨 자극의 조건에서 값이 가장 낮으며, 좌심 실자극 조건에서 가장 크게 관찰되었다(그림 3(g)). 심박출 작업량에 대한 1회심박출량의 비는 심실이 수축을 통해 수 행한 일에 대해 혈액순환에 기여한 정도를 나타내는 지표이 다. 이 지표에서는 모든 경우에서 정상동 리듬 조건의 값보 다 큰 값을 가지며, 특히 심첨 자극의 조건에서 값이 가장 높았으며, 좌심실자극조건에서 나머지 두 자극조건에 비해 낮은 값을 가졌다(그림 3(h)). 수축성 ATP소모량에 대한 1 회심박출량의 비는 위 두 지표의 통합에 의해 만들어진 지 표로서 심근수축을 위해 소모된 에너지에 대해 실질적으로 혈액순환에 기여한 정도를 나타내는 지표이다. 이 지표도 역 시 모든 경우에서 정상동 리듬 조건의 값보다 낮은 값을 가 지며, 특히 심첨 자극의 조건에서 값이 가장 낮으며, 좌심실 자극 조건에서 나머지 두 자극조건에 비해 높게 관찰되었다 ( 그림 3(i)).

IV. 토의 및 결론

본 연구에서는 심실의 서로 다른 전기적 활성시간에 따른 심장의 기능을 심장 피지옴 모델을 이용하여 평가하였다. 정 상동성리듬(Normal sinus rhythm), 심첨 자극(Apex pacing), 우심실자극(RV pacing), 그리고 좌심실자극(LV pacing) 등의 네 종류의 전기적 활성시간 조건에서 컴퓨터 시뮬레이션을 수행하였다. 정상동성 리듬을 제외한 세가지 경우의 조건은 인공 심박조율기의 전극 위치를 반영한다. 본 시뮬레이션 연구를 통해 심실조직에서 수축성 ATP 소모율 과 응력 분포를 예측하였으며, 심박출량, 심박출작업량 등을 추가적으로 예측하고 이들을 이용한 심실의 박동 효율지표 도 함께 비교하여 보았다.

본 연구결과에 따르면, 어떤 인공 심박 조율기를 처방을 하더라도 정상동성리듬일 경우가 가장 심박출량이 높았으며 ( 그림 3(e), (f)), 에너지 효율적 측면에서도 가장 높은 효율 을 보였다(그림 3(g), (h)). 즉, 적은 에너지를 소비하면서(그 림 3(c)) 많은 일을 수행하였다고 볼 수 있다(그림 3(d)).

비 동기성 심부전환자의 경우에 인공 심박조율기의 전기 자극 위치에 따른 심장박동성능을 비교를 해보았을 때(심첨 자극, 우심실자극, 좌심실자극), 좌심실에 전기적 자극을 인 가해줄 경우가 가장 높은 성능을 보였으며, 심첨 자극에서 가장 낮은 성능을 보였다. 이 결과는 평균적인 전기적 활성 시간 또는 최대 활성시간이 낮을수록 심장의 박출 성능이

좋아진다는 것이다. 심실의 전기적 활성시간이 낮다는 것은 ( 그림 2) 심실조직의 위치에 따른 흥분시간의 차이가 작은 것을 의미하며, 조직간의 높은 전기적 흥분의 동기화를 의 미한다.

본 연구결과에 따르면 심박출 성능에 가장 큰 영향을 미 치는 것은 평균적인 전기적 활성시간이다. 심근조직의 전도 도가 높을수록 전기적 활성시간의 평균 값이 작기 때문에, 섬유화가 진행된 심근비대증과 같은 심장의 경우에 전기전 도도가 떨어질 수 밖에 없으며 이와 같은 경우에도 심장의 박출 성능이 떨어지는 것을 짐작할 수 있다. 또한, 인공 심 박 조율기 처방을 할 시에 중요하게 고려해야 할 사항으로 평균적 전기활성 시간을 최소화하는 심박조율기의 자극전극 의 위치를 선정하는 것이 될 것이다.

본 연구에는 몇 가지 한계점이 있다. 먼저 본 연구는 어떤 실험적 뒷받침이 없는 심장 피지옴 모델을 이용한 수학적 시 뮬레이션 결과이다. 그리고, 실제 심근세포에서 SERCA, PMCA, Na 펌프 등에 의해 소모되는 ATP는 고려하지 않 고, Cross-bridge 에서 소모되는 수축성 ATP 소모량 만을 고려하였다. 또한 심장모델에서 판막의 동역학적 시뮬레이 션은 생략되었으며, 압력차이에 의해 자동적으로 개-폐 가 결정되는 시스템으로 가정하였다. 그러나, 본 연구에서 사용 한 심장 피지옴 모델은 심실의 형상 및 조직의 물성치 그리 고 세포막 단백질들의 기능들은 모두 수십년간 세포 및 조 직 생리학자들의 실험에 의해 획득된 신뢰성 있는 파라메터 들을 적용하였고, 본 연구팀에 의해 다양한 연구를 통해 검 증이 되었다. 본 연구팀의 견해로는 이러한 한계점들이 전 기적 활성시간에 따른 심장역학적 거동을 설명하는 본 연구 의 결과에 중대한 변화를 주지는 않을 것으로 판단된다.

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