Vol. 8, No. 4, December, 2001
류마티스 관절염과 동반된 궤양성 대장염 1예
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 한림대학교 의과대학*, 가톨릭의과학연구원 면역생물 연구소* *
조병식・곽승기・서영일*・민도준・김완욱・이숙경* *・박성환・조철수・김호연
─A b s t r a c t─
A Case of Rheumatoid Arthritis Associated with Ulcerative Colitis
Byoung-Sik Cho, M.D., Seung-Ki Kwok, M.D., Young-Il Seo, M.D.*, Do-June Min, M.D., Wan-Uk Kim, M.D., Suk-Kyoung Lee, Ph.D.**, Sung-Hwan Park, M.D., Chul-Soo Cho, M.D.,Ho-Youn Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Hallym University*, Catholic Research Institute of Medical Science, Institute of Immunobiology**
the Catholic University of Korea, Seoul 137-040, Korea
Rheumatoid arthritis(RA) is occasionally associated with variable extra-articu- lar involvement and the chronic inflammatory process can affect the gastroin- testinal system. The gastrointestinal involvement in RA may present in many causes: drug induced colitis, vasculitis and amyloidosis involved in the gut, asso- ciation with certain bowel diseases such as collagenous colitis or infectious colitis.
Ulcerative colitis(UC) is a chronic inflammatory bowel disease and is common- ly associated with peripheral joint disease which correlates with the disease activity and extent of the bowel inflammation. The arthritis is usually present- ed in pauciarticular, generally asymmetric, transient, and nondestructive pat- tern. However, the chronic and destructive peripheral arthritis has been report- ed in a few cases and RA has not been observed in association with UC.
We experienced a case of RA patient with recurrent abdominal pain, hema- tochezia, and tenesmus who was diagnosed as UC by endoscopic and histologic finding. We herein report the case with literature.
Key Words : Rheumatoid arthritis, Ulcerative colitis
＜접수일 : 2001년 5월 19일, 심사통과일 : 2001년 8월 23일＞
※통신저자 : 김 호 연
서울특별시 서초구 반포동 505번지
가톨릭대학교 의과대학 강남성모병원 내과학교실
Tel : 02) 590-2702, Fax : 02) 599-3589, E-mail : [email protected]
서 론
류마티스 관절염은 관절 증상 외에도 여러 장기를 침범하는 다양한 관절외 증상이 나타나지만 위장관 증상은 류마티스 혈관염에 의해 드물게 발생하는 것 으로 알려져 있다1). 궤양성 대장염의 발병 기전은 명확하지는 않으나 다양한 장외 증상들이 나타나는 것으로 보아 면역학적 기전이 관련되어 있다고 보고 되고 있다2 , 3 ). 궤양성 대장염과 류마티스 관절염은 관 해와 악화를 반복하는 만성 염증의 경과를 밟으며 발 병 기전에는 여러 감염원에 의한 감염, 면역 유전학적 감수성 등이 관여되며 특히 Epstein-Barr virus ( E B V )와의 연관성이 활발히 연구되고 있다4 - 7 ). 류마 티스 관절염에서 장염이 발병한 경우 약제에 의한 대 장염, 감염에 의한 대장염, 관절외 증상으로서 장관에 발생한 혈관염, 류마티스 질환에 동반된 자가 면역성 대장염의 가능성을 생각해 볼 수 있다. 자가 면역성 질환들이 서로 동반된 예는 흔히 보고 되고 있으나 류 마티스 관절염과 궤양성 대장염이 동반되어 있는 경 우는 극히 드물다8 - 1 0 ).
본 저자들은 류마티스 관절염으로 치료해 오던 환
자에서 궤양성 대장염이 발생된 증례를 경험하였기 에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환이자 : 현 , 여자, 40세
주이소 : 혈변, 복통, 이급후중( t e n e s m u s ) 과거력 및 현병력 : 환자는 1 5년 전부터 수부관절 부터 시작되어 고관절, 족부관절로 진행되는 관절 통, 류마티스 인자 양성, 수부 X선 검사에서 류마티 스 관절염의 특징인 골미란을 동반한 대칭성 관절염 소견(그림 1 A )이 관찰되었고 골 핵의학 검사에서 천 장골염( s a c r o i l i t i s )은 없었다(그림 1B). 7년전부터 본원에서 류마티스 관절염으로 진단 받고 비스테로 이드 항염제, prednisolone, 항류마티스 약물( s u l- fasalazine, methotrexate)로 치료 중 혈변과 복 통으로 내원하였다. 환자는 6년 전 혈변이 발생하여 시행한 대장 내시경 검사에서 혈관상 소실, 미만성, 연속성의 발적과 미란, 작은 마찰에도 쉽게 출혈하 는 소견을 보여 궤양성 대장염을 의심하였다. 장천 공으로 인해 실시한 수술 조직 생검상 점막 조직의 다형핵 백혈구 세포의 침착, 소여포 농양( c r y p t
Fig. 1. A . Hand X ray. There are multiple joint space narrowing involving radiocarpal, intercarpal, carpometacarpal, metacarpopha- langeal and proximal interphalageal joint with marginal erosion. Post-inflammatory ankylosis is noted in the bilateral carpal bone. B . Bone scan. Multiple hot uptakes are observed in the peri-articular area of both elbow, wrists, fingers, feet and ankles
A
B
a b s c e s s )을 동반한 다발성 궤양 소견을 보여(그림 2) 류마티스 관절염 환자에 동반된 궤양성 대장염을 진단 받았다. 지난 6년 동안 관절과 장 증상의 악화 와 호전이 반복되던 중 내원 1 5일 전부터 배변횟수 늘어나고 배변시 출혈과 복통이 동반되어 입원하였 다.
가족력 : 특이 소견 없음
이학적 소견 : 내원 당시 환자는 만성 병색이었고, 활력징후는 정상이었다. 양측 수부 근위부지관절에 약간의 압통이 있었고, 양측 주관절과 양측 수부와 족부의 근위부지관절에 변형이 관찰되었다. 복부 진 찰상 하복부의 압통이 관찰되었으나 반동압통은 관 찰되지 않았다.
검사 소견 : 내원 당시 혈액 검사상 백혈구 수 7 5 0 0 / m m3, 혈색소 8.8g/dl, 혈소판수 3 2 5 , 0 0 0 / m m3, 류 마티스 인자 3 5 . 5 (＜10 IU/ml), C-반응성 단백질 3 . 3 5 (＜3.5mg/L), 적혈구 침강속도 3 5 (＜1 0 m m / hour) 소견을 보였다. HLA type은 Kim11) 등의 방 법에 따라 시행한 결과 A2, A11, B51, DRB1*0408 이었다. 뇨화학 검사, 간기능 검사는 정상이었다.
치료 및 경과 : 궤양성 대장염의 악화로 생각하여 직장 내시경검사를 시행하였다. 검사상 치핵이나 치 루는 없었으며, 항문 직상방부터 27cm 부위까지 혈 관상의 소실, 미만성, 연속성의 발적과 미란이 관찰 되었다. 점막 표면은 삼출물이 부착되어 있었고 작은
마찰에도 쉽게 출혈되는 소견도 관찰되어 궤양성 대 장염의 악화에 의한 소견으로 판단(그림 3 )하고 투약 해오던 p r e d n i s o l o n과 s u l f a s a l a z i n e의 용량을 2 . 5 m g에서 25mg, 2.0gm에서 3 . 0 g m으로 각각 증 량하고, 스테로이드 관장(steroid enema)을 하루에 2차례씩 시행하였다. 대장 내시경 검사를 통한 점막 조직 생검에서 궤양성 대장염에 합당한 소견을 보였 고 점막 조직에서 추출한 D N A에서 EBV DNA가 양성 소견을 보였다(그림 4). 환자는 배변횟수의 감
Fig. 2. The mucosa shows several forked crypt abscess formation(arrow), irregularity of the luminal surface, diffuse acute and chronic inflammation involving the lamina propria in a uniform fashion and reduced epithelial mucin(Hematoxylin-Eosin ×2 0 0 )
Fig. 3. Colonoscopic examination shows moderate granularity, loss of vascularity, mucosal edema and exudates. This findings are consistent with ulcerative colitis
Fig. 4. Detection of EBV genome. EBNA3C se- quence was amplified by PCR, using DNA extracted from the paraffin section of the colonic mucosal tissue. AG876 is a trans- formed cell line with type 2 EBV, while Namalwa is transformed with type 1 EBV.
100bp DNA ladder was used as a size m a r k e r
소, 직장출혈 없는 상태로 호전되어 입원 1 5일째 퇴 원하였으며 현재 외래에서 p r e d n i s o l o n과 s u l- fasalazine 용량을 감량하면서 추적 관찰 중이다.
고 찰
류마티스 관절염은 자가 면역성 전신 질환으로 다 양한 관절외 증상이 나타날 수 있다. 류마티스 관절 염환자에서 장관증상이 생겼을 경우 관절외 증상으로 발생했을 수도 있으나 약제에 의한 장염, 감염성 장 염이나 염증성 장염의 동반 가능성, 장에 발생한 혈 관염, 장관 증상이 발현될 수 있는 다른 교원성 질환 의 동반 가능성 등을 고려해 보아야만 한다. 류마티 스 관절염 환자에 발생하는 혈관염은 관절외 증상으 로 나타날 수 있으며, 거의 모든 장기에 발생 가능하 나, 주로 신경증상이나 피부증상으로 발현 되고 혈관 염에 의한 장관염의 발생은 드물게 보고되고 있다1 ).
염증성 장질환은 다양한 장관외 증상이 발생되고 관절증상이 가장 흔한 것으로 보고되고 있다. 염증 성 장질환에서 장관외 증상으로 발현되는 관절염은 일반적으로 말초 관절염, 천장골염, 척추염 ( s p o n d y l i t i s )으로 구분된다. 말초 관절염인 경우는 주로 무릎, 발목, 손목 등 소수의 관절에 급격히 발 생하여 장염이 호전되면 보통 합병증 없이 호전된 다. 또한 류마티스 인자나 항핵 항체는 나타나지 않 고 염증성 장질환의 활성도가 높고 대장에 염증이 있을 경우 잘 생긴다. 이와는 대조적으로 척추염인 경우는 장염의 활성도와 관련이 적고 장염이 발생되 기 전에 나타나 장염이 좋아진 후에도 수년까지 지 속되는 경향을 보인다. 천장골염인 경우는 X선 검사 에서 특징적인 소견을 보이고 HLA B-27과 관련되
어 있다2 , 3 ). Shu 등은 1 2 9명의 염증성 장 질환 환자
들을 대상으로 후향적으로 분석한 결과 말초 관절염 은 크론씨병보다 궤양성 대장염에서 더 많이 발생 되었고 일반적으로 관절 증상은 척추염을 제외하고 는 장관 증상이 발생한 이후에 발생 되었다고 보고 하였다2 ).
궤양성 대장염과 류마티스 관절염이 함께 발병한 증례 보고가8 - 1 0 ) 많지 않아, 임상적 의미에 대해서는 아직까지 잘 알려지지 않았다. 본 증례는 류마티스 관 절염으로 치료 받아오던 환자에서 장염증상이 생겨 궤양성 대장염이 진단 된 경우로서 수부 X선 검사에
서 류마티스 관절염의 특징인 골미란을 동반한 대칭 성 관절염 소견이 만성적인 경과와 함께 관찰되었으 며 류마티스 관절염 발병과 관련된 감수성 유전자인 H L A - D R 4도 양성이었다. 1999년 국내에 보고된 증 례9 )는 골방사선 검사에서 정상소견을 보였고 H L A - D R 4가 음성이었던 경우와는 다소차이가 있었다.
류마티스 관절염환자에서 장염이 발생된 경우 감 염, 약제, 관절외 증상, 다른 교원성 질환일 가능성 등을 생각해 볼 수 있다. 흔한 경우는 아니지만, 류 마티스 관절염 치료에 사용하는 약제인 gold salts, p e n i c i l l a m i n e에 의해 발생된 장염이 보고되어 있고 보통은 약을 끊고 보전적인 치료로 호전된다1 2 ). 본 환자는 6년 전 처음 장염이 발생되기 5개월 전부터 gold salts를 사용하였으나 복용 중단 후에도 장관 증상이 호전과 악화를 반복하여 약제에 의한 장염의 가능성은 아닌것으로 생각된다. 대장 내시경에서 궤 양성 대장염에 일치하는 소견을 보였고 조직검사에서 점막하 조직의 다형핵 백혈구 세포의 침착, 소여포 농양(crypt abscess)을 동반한 다발성 궤양 소견을 보였다. 혈관염의 소견은 없어 류마티스 관절염 관절 외 증상이나 혈관염에 의한 장염의 가능성은 떨어져 류마티스 관절염에 동반된 궤양성 대장염으로 진단할 수 있었다. 본 환자에서 C -반응성 단백질과 적혈구 침강 속도 등이 많이 높지 않은 상태에서 장염이 악 화되었으므로 류마티스 관절염의 활성도와 대장염의 활성도는 일치하지 않는다고 생각된다.
현재까지 류마티스 관절염과 궤양성 대장염이 동 반된 증례가 드물어 두 질환의 연관성을 찾는 연구 는 거의 없으나 Adachi 등에 의하면 이들 발생기전 에 어떤 공통점이 있다기보다 이들 질환이 동반될 수 있는 어떤 소인이 있으리라는 제안이 있었다1 0 ). 궤양성 대장염과 연관성이 보고된 조직적합 항원으 로 Sugimura 등은 HLA-Bw52, HLA-DR2, H L A - D P w 9이 궤양성 대장염 환자에서 대조군 보 다 증가되 있었다고 보고했다1 3 ). 류마티스 관절염과 연관성이 보고된 조직적합 항원으로 Maeda 등은 HLA-DR4 항원이 류마티스 환자에서 많이 관찰된 다고 보고했다1 4 ). 본 환자에서는 류마티스 관절염 환 자에서 흔히 발견되는 H L A - D R 4가 발견되었고 궤 양성 대장염과 관련성이 보고된 H L A - B w 5 2와 유전 자 구조가 유사한 H L A - B 5 1이 발견되어 류마티스 관절염과 궤양성 대장염이 함께 발생할 소인이 있다
1 5 ). Adachi 등이 보고한 류마티스 관절염과 궤양성 대장염이 동반된 증례에서도 본 증례와 유사하게 H L A - D R 4와 H L A - B 5 1을 갖고 있었다1 0 ).
류마티스 관절염과 궤양성 대장염 모두 아직 원인 이 밝혀지지 않았으나 발병 기전에 여러 가지 감염원 들이 연관될 가능성들이 보고되어 왔다. 특히 최근에 몇몇 연구에서 E B V가 류마티스 관절염의 발병 기전 에 관여 한다는 보고들이 있었다4 - 6 ). Blasche 등은 류마티스 관절염 환자에서 활성 EBV 감염의 혈청학 적 증거와 함께 말초혈액 단핵 세포와 활막 세포에서 EBV DNA가 정상인 보다 더 많이 발견되었다고 보 고하였다4 ). Takeda 등도 류마티스 관절염 환자의 활막 조직에서 E B V에 감염된 림프구와 활막 세포를 발견하였고 이들 세포에서 바이러스 복제와 관련된 단백질이 표현됨을 확인하였다5 ). EBV의 g l y c o p r o- tein 110 molecule은 류마티스 관절염 발병의 감수 성 HLA 대립 유전자(HLA-DRB1*0401, 0404, 0405, 0408)들과 공통 epitope 인 Q K ( R ) R A A를 가지고 있어 류마티스 관절염 환자에서 EBV 감염이 발병 기전에 관여된다고 보고 있다(Shared epitope h y p o t h e s i s )6 ).
궤양성 대장염 환자의 장병변에서 E B V에 감염된 세포들이 발견되고 대조군과 병변이 없는 부위의 점 막에서는 E B V가 발견되지 않은 사실은 EBV 감염 과 염증성 장질환과의 연관성을 시사해준다7 ). 그러 나 E B V가 발견되지 않은 염증성 장질환이 존재하기 때문에 E B V가 단독으로 염증성 장질환을 일으키기 보다는 발병 기전 중 바이러스 감염에 의해 항원 표 현 세포(Antigen-presenting cell)가 장점막의 림 프구에 대해 일으키는 면역반응이 질병 발현에 연관 될 수 있는 것으로 보고 되고 있다.
본 증례는 EBV glycoprotein 110 molecule과 shared epitope을 가진 HLA-DRB1*0408 유전자 가 양성이었으며, 말초혈액 단핵구와 염증성 장병변 에서 EBV DNA를 발견하였다. 앞으로 류마티스 관 절염과 궤양성 대장염 발병기전에 관여하는 E B V D N A에 대한 clonality 동일유무를 조사하여 두 질 환의 발병에 E B V의 역할을 규명하기를 기대한다.
요 약
전형적인 류마티스 관절염으로 치료중인 4 0세 여
자 환자에서, 관절염의 질병 활성도 증가의 증거 없 이, 혈변 및 복통이 발생하여 궤양성 대장염의 동반 이 확진 된 증례를 경험하였다. 류마티스 관절염과 궤양성 대장염이 동시에 발생한 증례가 적어 두 질 환의 연관성에 대한 연구는 미흡하지만, 본 증례를 바탕으로 환자의 유전적 배경과 EBV 감염과의 연관 성 등을 규명하는데 도움이 될 것으로 생각된다.
R E F E R E N C E S
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