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책임저자：오성태, 서울시 송파구 풍납동 388-1
138-736, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과 Tel: 02-3010-3508, Fax: 02-474-9027
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접수일：2007년 6월 16일, 게재승인일：2007년 7월 24일
고도진행성 위암에서의 수술 전 화학요법
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실
정 오ㆍ김병식ㆍ육정환ㆍ최지은ㆍ김갑중ㆍ오성태
Preoperative Chemotherapy for Highly Advanced Gastric Cancer
Oh Jeong, M.D., Byung Sik Kim, M.D., Jung Hwan Yook, M.D., Ji Eun Choi, M.D., Kab Jung Kim, M.D. and Sung Tae Oh, M.D.
Purpose: The prognosis of advanced gastric cancer is still dis- mal despite of aggressive surgical treatment. Many investiga- tional approaches such as the use of adjuvant chemotherapy and neoadjuvant chemotherapy with or without radiation therapy have been widely attempted for highly advanced gastric cancer.
There are, however, few studies about the use of these types of treatment in Korea.
Methods: Between 2001 and 2004, 38 patients with highly ad- vanced gastric cancer underwent preoperative chemotherapy us- ing the DXP (Docetaxel, Xeloda, and Cisplatin) regimen before surgery. An retrospective analysis including clinicopathological features, recurrence, and survival was performed using patient medical records.
Results: Twenty-five patients had locally advanced gastric can- cer without a distant metastasis, and 13 patients had a distant metastasis or peritoneal metastasis. Patients received the che- motherapy regimen an average of 4.2 times. A partial response and stable disease were found in 28 (73.7%) and 10 (26.3%) patients, respectively, according to the RECIST criteria. Twenty- one (84%) of 25 patients without a distant metastasis had a curative resection compared to 6 (46.2%) of 13 patients with a distant metastasis (P=0.024). Four patients (10.5%) had com- plications with 1 postoperative death. The overall 5 year survival rate was 34% and the median survival duration was 22 months (49%, 34 months for the locally advanced group vs. 0%, 10 months for the distant metastasis group; P＜0.001). The only predictor of prognosis of patients as determined by multivariate analysis was the pathological TNM stage.
Conclusion: Preoperative chemotherapy can be safely per- formed without increased postoperative morbidity and mortality.
To define the actual benefits for patient survival after pre-
operative chemotherapy, a large scale randomized prospective control study should be performed. (J Korean Surg Soc 2007;73:302-308)
Key Words: Stomach neoplasms, Neoadjuvant therapy, Prog- nosis
중심 단어: 위암, 술 전 화학요법, 예후
Department of Surgery, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
서 론
전세계적으로 위암의 발생빈도와 사망률은 감소하고 있 지만 아직까지 위암은 우리나라에서 가장 많이 발생하는 암이며 암으로 인한 사망원인 중 폐암에 이어 두 번째로 많은 요인이다.(1) 위암의 예후는 치료 당시의 병기에 따라 큰 차이를 보이며 우리나라의 경우 조기 위암의 5년 생존율 이 대략 90% 이상인 데 반하여 진행성 위암의 5년 생존율 은 40% 내외로 보고되고 있다.(2,3) 최근 위암에 대한 적극 적인 조기검진과 진단기술의 발달로 국내의 조기 위암 발 생비율이 점차로 증가하고 있지만 양 등(4)에 의해 대한위 암학회지에 보고된 2004년 전국 위암 등록사업 결과에 따 르면 아직도 약 50% 가량의 환자는 진행성 위암으로 발견 되고 있다.
암과 주변 림프절 군을 포함한 수술적 절제만이 위암의 유일한 근치적 치료이며 근치적 절제술(curative resection, R0 resection)의 여부는 위암의 예후에 있어서 무엇보다 중 요한 인자이다.(3) 그러나 여러 전향적 연구에서 이러한 근 치적 절제술 후에도 보고자에 따라 약 40∼60% 정도의 재 발률을 보고하고 있고 이러한 재발률은 병기가 높을수록 극적으로 증가하여 3기 이상의 경우 70% 정도가 5년 내에 재발로 사망한다고 알려져 있다.(5,6)
진행성 위암의 치료성적을 보다 향상시키기 위한 노력으 로 근치적 절제술 후 보조 항암요법(adjuvant chemotherapy) 에 대한 많은 전향적 연구가 있었다. 그러나 아직까지 수술 후 보조 항암요법의 효과를 입증할만한 신빙성 있는 연구 결과가 희박한 상태이며 최근에 발표된 Janunger 등(7)에 의
한 21개 전향적 연구의 meta-analysis에 의하면 수술 후 보조 항암요법의 치료효과는 매우 미미하며(OR=0.84, 95% CI=
0.74∼0.96) 아시아와 서구를 나눠 비교하였을 때 단지 아시 아에서만 효과를 보여(OR=0.58, 95% CI=0.44∼0.76) 수술 후 보조 항암요법을 표준치료로 권장할 만한 근거를 찾지 못하였다고 결론지었다.
한편, 1989년 Wilke 등(8)에 의해 절제 불가능한 위암 환 자를 대상으로 수술 전 화학요법의 효과가 처음 발표된 이 후에 수술 전 화학요법은 최근 활발히 연구되고 있는 분야 로서 다음과 같은 여러 이론적인 장점이 제기되고 있다. 첫 째, 암의 미세전이를 일찍 치료하고 제거할 수 있다. 둘째, 원발암을 축소시켜 병기 감소를 가져옴으로써 국소 진행 위암에서 근치적 절제율을 높일 수 있다. 셋째, 수술 후의 화학요법보다 환자의 순응도가 좋다. 넷째, 술 전 화학요법 에 대한 반응으로 술 후 예후를 예측할 수 있다. 다섯째, 종 양의 생물학적 행태에 따른 항암제 선택의 정보를 제공할 수 있다.(9,10) 현재까지 진행된 많은 2상 연구(Phase II study)에서 술 전 항암요법은 술 후 항암요법에 비하여 환자 의 부작용과 순응도면에서 우수하고 수술의 이환율과 사망 률은 높이지 않으면서 향상된 근치적 절제율을 보고하고 있으나 이러한 연구들은 각 연구마다 대상환자와, 항암제 종류, 투여방법이 다름으로 인하여 분석에 어려움이 있 다.(11)
이에 저자들은 국소 진행성 위암 환자와 원격 전이를 동 반한 위암 환자에서 수술 전 화학요법을 시행하고 수술 받 은 환자의 치료성적을 분석하여, 술 전 화학법의 의미와 경 과, 예후 예측 인자에 대하여 알아보고자 하였다.
방 법 1) 대상환자
전향적으로 구축된 환자 데이터베이스를 이용하여 2001 년 1월부터 2004년 2월까지 위암으로 수술 받은 환자 중 수 술 전 화학요법(preoperative chemotherapy)을 시행 후 수술 을 시행 받은 38명의 환자들을 대상으로 의무기록을 토대 로 후향적으로 분석하였다. 이 중 25명의 환자는 원격전이 가 없는 국소진행성 위암으로 술 전 화학요법을 시행 후 수술을 받은 환자이며(neoadjuvant group) 13명의 환자는 원 격전이를 동반한 진행성 위암으로 보존적 화학요법 시행 후 치료에 대한 반응을 보여 수술이 의뢰된 환자였다 (conservative group). 본 연구에서는 화학요법의 수술 후 경 과에 대한 영향도 함께 분석하기 위하여 보조적 항암요법 (conservative chemotherapy) 후 수술을 시행 받은 환자를 포 함하였다. 이들 중 4명은 치료 전 진단적 개복으로 직접 복 막전이 또는 간 전이를 확인하였고 9명은 술 전 검사상 원 격전이가 진단된 경우였다.
술 전 화학요법의 대상은 조직학적으로 위 선암(adeno-
carcinomas)이 증명된 환자 중 원격전이는 없으나 원발병소 의 간, 췌장, 대장 같은 주변조직으로의 침윤이 의심되거나 (cT3-4), 복강동맥주위 또는 좌위동맥주위로 광범위한 림프 절 전이가 있거나 대동맥주위 림프절 전이가 의심되어 (cN2-3) 근치적 절제가 힘들 것으로 예상되는 고도 진행성 위암환자를 대상으로 하였다. 화학요법을 위한 환자상태의 기준은 다음과 같았다; ECOG 활동 상태(ECOG performance status) 2 이하, 적절한 간 기능(혈청 빌리루빈＜1.5 mg/dl), 적절한 신장 기능(혈청 크레아티닌＜1.5 mg/dl), 적절한 골 수 기능(혈중 백혈구＞4,000 cells/ul, 과립구＞1,500 cells/ul, 혈소판＞100,000 cells/ul), 18세 이상 70세 이하, 심폐기능 이상이 없는 환자.
화학요법 시행 전의 임상적 병기평가는 주로 복부 전산 화 단층촬영, 위내시경, 상복부 위장관조영술을 통해 이루 어졌고 일부 환자에서는 뼈 스캔, 내시경초음파, PET 검사 및 흉부 전산화 단층촬영이 추가적으로 시행되었다. 임상 적 종양의 침윤도는 주변조직으로의 직접 침윤이 의심되는 경우는 cT4, 종양 주변으로 암 침윤소견(perigastric infil- tration)이 있는 경우에는 cT3, 이러한 소견 없이 위벽 내의 종양만이 확인되는 경우에는 cT2로 정의하였다. 림프절 전 이의 평가에 있어서는 일본위암 규약에 따른 N2 구역에 림 프절 전이의 소견이 있을 경우에는 cN2, N3 구역의 전이 소견이 있을 경우에는 cN3로 평가하였다. 술 전 검사에서 복막전이 또는 간 전이 소견이 있거나 진단적 개복하에 상 기와 같은 소견이 확인된 경우에는 M1으로 분류하였다. 화 학 요법 시행 전후의 반응에 대한 평가는 치료 전의 전산화 단층촬영 소견을 기준으로 수술 직전의 검사소견과 비교하 여 종양과 주변 전이림프절의 크기변화를 방사선학적으로 측정하였으며 RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(12)평가기준에 의거하여 영상의학과 전문의의 도 움을 받아 완전관해(complete remission), 부분관해(partial response), 불변(stable disease), 진행(progression disease)으로 구분 평가하였다. Borrmann type IV와 같은 침윤형 종양의 경우와 같이 직접종양의 크기를 비교 평가하기 어려운 경 우에는 종양의 두께의 변화와 주변 전이 림프절 크기의 변 화를 기준으로 측정하였다.
연구 대상 환자들에 대하여 화학요법에 대한 반응 정도, 수술소견, 수술 후 경과 및 병리소견, 재발 및 예후 등에 관 하여 분석하였고 이러한 환자들의 수술 후 예후 예측인자 에 대하여 알아보고자 하였다. 환자의 임상병리적 분류는 일본위암분류 영문 2판(13)을 근거로 하였고 수술 후 병리 학적 병기분류는 AJCC (American Joint Committee on Cancer staging system 6th edition)에 의한 TNM 병기 분류법에 따라 분류하였다.
2) 화학요법
대부분의 화학요법은 입원 없이 외래에서 이루어졌으며
Table 1. Clinicopathological features
Numbers of patients (n=38)
Age (mean, range) 55 (27∼70)
Gender ratio (male/female) 25/13 Pretreatment clinical staging (%)
Tumor depth
cT2 4 (10.5)
cT3 19 (50.0)
cT4 15 (39.5)
Nodal metastasis*
cN1 1 (2.6)
cN2 24 (63.2)
cN3 13 (34.2)
Distant metastasis
cM0 25 (65.8)
cM1 13 (34.2)
Borrmann type (%)
Borrmann 2 3 (7.9)
Borrmann 3 25 (65.8)
Borrmann 4 10 (26.3)
Tumor location (%)
Lower 14 (36.8)
Middle 8 (21.1)
Upper 8 (21.1)
Whole 8 (21.1)
Cycles of chemotherapy (mean, range) 4.2 (1∼10) Response to chemotherapy (%)†
Partial response 28 (73.7)
Stable disease 10 (26.3)
Progression 0 (0)
F/U duration (months, mean, range) 34 (20∼60)
*cN2 classification according to the site of lymph node meta- stasis, †Radiological evaluation according to Response Evalu- ation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Docetaxel (Taxotere), Cisplatin, Xeloda (Capecitabine)로 이루 어진 DXP 3제 병합요법을 시행하였다. 매 회의 치료는 3주 로 구성되어 있으며 총 4회의 치료를 목표로 하였다. Doce- taxel 60 mg/m2과 Cisplatin 60 mg/m2을 치료 첫 번째 날에 정주로 투여한 후 Xeloda 937.5 mg/m2를 치료 첫날부터 14 일 까지 경구로 투여하였으며 1주 휴식 후 다음 치료를 진 행하였다. 매 2회의 치료마다 복부 전산화 단층촬영을 시행 하여 치료에 대한 반응 여부를 평가하였고 매주 혈액검사 를 통해 환자의 간기능과 신기능 및 골수 기능을 평가하여 약물 용량 조절 및 치료 지속여부를 결정하였다.
3) 통계방법
모든 통계처리는 SPSS 12.0 프로그램을 이용하였다. 생존 율과 생존기간 분석을 위해 Kaplan-Meier법을 이용하였고 Log-rank test를 이용하여 생존율에 영향을 주는 임상병리적 예후 인자를 비교하였다. 대상 환자의 수술 후 예후 예측인 자를 알아보기 위하여 Cox-proportional hazard model을 이용 하여 다변량분석을 시행하였다. 양측 검정으로 P-value 0.05 이하를 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
결 과
1) 대상환자의 임상병리적 특성(Table 1)
총 38명의 환자 중 25명의 환자는 술 전 검사상 복막전이 나 원격전이가 없는 국소 진행성 위암환자였으며 술 전 진 단적 개복 없이 임상적 병기에 의해서 술 전 항암요법이 결정되었다(neoadjuvant group). 나머지 13명의 환자는 치료 전 진단적 개복이나 술 전 병기 검사에서 복막전이나 원격 전이가 진단되어 보조 화학요법을 시행 후 수술이 의뢰된 환자였다(conservative group). 전체 환자의 평균나이는 55 (27∼70)세였으며 남녀 구성비는 25대 13으로 남성환자가 많았다. 화학요법 치료 전 임상적 병기에서 종양의 침윤도 는 cT2 (4명), cT3 (19명), cT4 (15명)이었으며, 림프절 전이 는 각각 cN1 (1명), cN2 (24명), cN3 (13명)이었다. 이 중 cT2 를 가진 4명의 환자는 cN2 이상의 소견을 보여 술 전 화학 요법을 시행하였으며, cN1을 가진 1명의 환자는 cT3의 소 견을 보여 화학요법을 시행 받았다. 종양의 육안적 형태는 Borrmann type 3가 가장 많았으며(25명) Borrmann type 4 환 자의 비율이 10명(26.3%)으로 상대적으로 높았다. 조직학적 으로 저분화암이 19명으로 가장 많았고 그 다음이 중분화 암(12명)이 많았다
술 전 화학요법은 평균 4.2 (1∼10)회 시행되었고 4회를 시행한 환자가 23명(60%)으로 가장 많았다. 국소 진행성 위 암을 가진 25명의 환자 중 한 명을 제외한 24명이 4회 이상 의 술 전 항암요법을 시행 받았으며, 술 전 병기가 cT3N1으 로 비교적 낮았던 1명의 환자는 종양내과 의사의 판단으로 2회 시행 후 수술을 시행하였다. 이에 반해 원격전이로 보
조 항암요법을 시행 받은 13명의 환자는 1회에서 많게는 10 회까지 그 횟수가 다양하였으며, 이는 보존적 항암치료의 경우 수술을 처음에 염두에 두지 않고 항암치료 도중 환자 의 반응 정도에 따라 나중에 수술이 결정되었기 때문이었 다. 술 전 화학요법에 대한 반응을 전체 환자에서 술 전 화 학요법의 횟수에 관계없이 수술 전 방사선학적 소견만으로 평가해보았을 때 완전 관해로 평가된 환자는 없었고, 28명 (73.7%)에서 부분관해로 판정되었으며 10명(26.3%)에서는 불변으로 판정되었다. 진행을 보인 환자는 없었다. 이 중 원 격전이가 없는 국소 진행성 위암환자의 경우 18명(72%)의 환자에서 부분 관해를 보였다. 전체환자의 평균 추적기간 은 34개월(20∼60)이었으며, 생존환자에 대한 추적기간은 평균 41개월(28∼60)이었다.
Table 2. Results of surgery and postoperative courses
No of patients (n = 38) Extent of resection (%)
Curative resection 27 (71.1)
Non-curative resection 11 (28.9) Operation (%)
Distal gastrectomy 13 (34.2)
Total gastrectomy 25 (65.8)
Combined resection 9 (23.7)
Tumor depth (%)
T0 5 (13.2)
T1 3 (7.9)
T2 19 (50.0)
T3 7 (18.4)
T4 4 (10.5)
Nodal stage (%)
N0 16 (42.1)
N1 11 (28.9)
N2 7 (18.4)
N3 4 (10.5)
Pathological TNM stage (%)
0 5 (13.2)
Ia 2 (5.3)
Ib 4 (10.5)
II 11 (28.9)
IIIa 2 (5.3)
IIIb 1 (2.6)
IV* 13 (34.2)
Morbidity (%) 4 (10.5)
Mortality (%) 1 (2.6)
Hospital days (range) 11 (7∼60)
*Patients with non-curative resection were classified into stage IV.
2) 수술 결과 및 병리소견(Table 2)
27명(71.1%)의 환자에게 근치적 절제술이 시행되었고 11 명(28.9%)의 환자에게 비근치적 절제술이 시행되었다. 근치 적 절제는 수술자의 판단에 의하여 수술 후 육안적으로 잔 존 암이 없이 D2 이상의 림프절 절제가 시행 되고 조직 병 리 검사상 절제 연(resection margin)에 암세포가 남지 않은 경우로 정의하였다. 원격 전이가 없었던 25명의 국소 진행 성 위암환자 중 21명(84%)이 근치적 절제술을 시행 받았으 며 원격전이가 있던 13명의 환자 중 6명(46.2%)이 근치적 절제술을 시행 받아서 이 두 그룹 사이에 근치적 절제술은 통계학적 차이를 보였다(Chi-square test, P=0.024). 13명에서 원위부위절제술이 시행되었고 25명의 환자에게 위전절제 술이 시행되었다. 이 중 9명(23.7%)은 주변장기를 포함한 동반절제가 시행되었고 간과 대장이 각각 3예, 비장이 2예, 췌장이 1예였다. AJCC TNM 분류에 따른 최종 병리학적 병
기에서 5명이 병리학적 완전관해를 보였으며(Stage 0) 이 중 에는 술 전 검사에서 원격전이를 보여 보존적 화학요법을 받았던 환자가 1명 포함되어 있었다. 각 병기별 빈도는 각 각 Stage Ia (2), Ib (4), II (11), IIIa (2), IIIb (1), IV (13)이었다.
비근치적 절제술을 시행 받은 환자 11명은 모두 Stage IV로 분류하였다.
수술 후 합병증은 4명(11.4%)에서 발생하였으며 이중 1 명(2.6%)이 입원 중 사망하였다. 합병증은 창상 합병증 1예, 췌장루 2예, 복강 내 농양 1예가 발생하였으며 이중 췌장루 가 발생한 환자 1명이 재수술에도 불구하고 수술 후 60일째 에 패혈증으로 사망하였다. 전체 환자의 평균재원기간은 11(범위; 7∼60)일이었으며 합병증 및 사망환자를 제외한 평균재원기간은 9(범위; 7∼15)일이었다.
3) 동반절제의 의미
주변 장기를 동반절제하는 수술의 빈도는 전체수술 중 9예(23.7%)로 상당히 높았으며 9예의 동반절제 중 5예는 비 근치적 절제에서 시행되었고 4예는 근치적 절제에서 시행 되어 비근치적 절제에도 동반절제가 많이 시행되었음을 알 수 있었다. 그러나 근치적 절제가 된 동반절제 군의 평균 생존기간은 38개월로 그렇지 못한 군의 12개월에 비하여 의미 있는 차이를 보였다(Log rank test, P＜0.001).
동반 절제는 간과 대장이 각각 3예로 가장 많이 시행되었 고 비장이 2예, 췌장이 1예였다. 수술 후 발생한 전체 합병 증 중 창상합병증 1예를 제외한 3예 모두 동반절제를 시행 한 환자에서 발생하여서 동반절제 시행 환자의 합병증 발 생빈도는 33%로 매우 높았다. 수술 후 사망 1예 역시 동반 절제 환자에서 발생하였다.
수술 전 평가한 임상적 병기와 최종 TNM 병기 간의 비교 치료 전 임상적병기와 수술 후 병리학적 TNM 병기를 비교 해보았을 때 전체 환자 중 30명(79%)이 치료 전 cT stage에 비해 수술 후 pT stage에서 병기 감소를 보였다. 특히 술 전 검사에서 주변 조직으로 직접 침윤소견(cT4)을 보인 15명 의 환자 중 12명(80%)의 환자가 최종 병리학적 검사에서 pT3 이하의 소견을 보였다. cM1소견을 보인 13명의 환자 중 6명(46%)이 최종 병리소견에서 복막전이나 원격전이 소 견이 보이지 않았다. 하지만 cN stage의 경우 술 전 평가방 법과 병리적 N stage의 분류 기준이 다름으로 인하여 직접 비교는 할 수 없었다.
4) 재발 및 생존분석
추적 기간 중 재발 분석에는 비근치적 절제술을 제외한 근치적절제술을 시행 받은 환자만을 포함하였다. 27명의 근치적절제술을 시행 받은 환자 중 13명(48.1%)이 추적기 간 중에 재발하였고 원격림프절 재발(5예), 복막재발(5예), 혈행성재발(7예), 국소재발(2예)로 상대적으로 국소재발의 빈도가 낮았다. 특히 복막재발은 보인 환자 중에는 병리학
Table 3. Univariate and multivariate analysis of variables affecting on patients’ survival
Overall survival Multivariate analysis*
Variables
No of patients Mean, Months Log-rank P HR (95% CI) P-value Age
＜60 22 30 0.885
≥60 15 31
Sex
Male 25 33 0.252
Female 12 25
Operation
DG 13 33 0.635
TG 24 25
Extent of resection
Curative 26 38 ＜0.001 1.169 (0.288∼4.751) 0.827
Non-curative 11 12
Response to chemotherapy
PR 27 35 0.042 2.052 (0.877∼6.880) 0.097
SD 10 17
Pretreatment clinical stage
Stage IIIa 2 34 0.672
Stage IIIb 5 31
Stage IV 30 29
Final TNM stage
Stage 0 5 50
Stage I 6 38
Stage II 11 30 ＜0.001 2.014 (1.103∼3.677) 0.023
Stage III 2 17
Stage IV 13 12
One postoperative mortality was excluded in the survival analysis, *Cox-proportional hazard model.
적 완전관해를 보였던 환자 1명이 포함돼 있었고 이 환자는 수술 12개월째에 사망하였다.
추적기간 동안 25명의 환자가 사망하였고 수술 후 합병 증으로 2개월째 사망한 환자는 생존분석에서 제외하였다.
전체환자의 5년 생존율은 34%였으며 중앙생존기간(Median survival time)은 22개월이었다. 원격전이가 없는 국소진행 성 위암으로 술 전 화학요법을 시행 받은 환자들(neo- adjuvant group)의 5년 생존율 41%, 평균생존기간 34개월로 원격전이로 보조 항암요법을 시행 후 수술을 받은 환자의 5년 생존율 23%, 평균생존기간 25개월과 차이를 보였으나 통계학적인 의의를 보이지는 않았다(Log rank, P=0.260).
5) 수술 후 예후결정인자(Table 3)
수술 전 화학요법을 받은 환자의 예후를 예측할 수 있는 인자들을 알아보기 위하여 여러 임상병리적 인자들에 대하 여 생존분석과 더불어 Log-rank test를 이용하여 단변량분석 을 시행하였다. 연령(60세 기준), 성별, 수술방법, 근치적 절 제여부, 화학요법에 대한 반응 정도, 치료 전 임상적 병기,
술 후 TNM병기 중 근치적 절제여부(P＜0.001), 화학요법에 대한 방사선적 반응 정도(P=0.042), 술 후 TNM병기(P
＜0.001)가 단변량 분석에서 유의한 예후 결정인자로 나타 났으며 이들에 대한 Cox-proportional hazard model을 이용한 다변량분석에서 술 후 병리학적 TNM병기 분류만이 유일 한 독립적인 예후 예측인자로 나타났다(HR=2.014, P=0.023).
고 찰
악성종양의 치료에 있어서 술 전 화학요법 또는 방사선 화학요법은 이미 식도암 및 직장암에서 재발률을 줄이고 생존율을 향상시키며 수술 후 경과에 영향을 주지 않고 안 전하게 시행될 수 있는 치료로 보고되고 있고 현재 많은 기관에서 환자의 치료에 실제 이용하고 있다.(14,15) 앞서 서론에서 기술된 바와 같이 술 전 화학요법은 많은 이론적 인 장점을 가지고 있으나 이러한 이론적 장점들이 실제 진 행성 위암의 치료성적 향상에 얼마나 기여할지는 아직 결 론을 내릴 수 없는 상태이다.
위암에 대한 술 전 화학요법은 1989년 Wilke 등(8)에 의해 34명의 절제 불가능한 위암환자를 대상으로 술 전 화학요 법 시행 후 15%의 완전관해를 보고한 이후에 본격적으로 시작되었다. 현재까지 진행된 진행성 위암에 대한 술 전 화 학요법에 관한 대표적인 2상 연구들에서 선행화학요법은 수술 후 화학요법에 비하여 독성이 심하지 않아 환자의 치 료에 대한 순응도가 우수하며 수술 후의 이환율이나 사망 률을 증가시키지 않고 비교적 안전하게 시행될 수 있는 것 으로 보고하고 있다. 이러한 연구들은 그 연구 대상환자들 이 서로 다르고 사용된 약제와 투여 방법 또한 각각 상이하 여 통일된 결론을 내는 데 어려움이 있지만 연구자에 따라 치료 후 근치적 절제율을 30%에서 많게는 80%까지 보고하 고 있고 15개월에서 4년까지의 중앙 생존기간을 보고하고 있다.(10,11,16) 한편 Lowy 등(17)은 83명의 국소 진행성 위 암환자를 대상으로 한 술 전 항암요법에 대한 다변량분석 연구에서 화학요법에 대한 반응여부가 술 후 예후를 예측 하는 유일한 중요 인자임을 발표하였다(5년 생존율, 83%
vs. 31%, P＜0.001). 우리나라의 경우 술 전 화학요법 후 완 전관해를 보고한 일부 증례보고 외에는 위암에 대한 술 전 화학요법에 대한 연구가 많지 않은데 정 등(18)은 18명의 국소진행 또는 원격전이 위암환자를 대상으로 한 술 전 화 학요법의 연구에서 66%의 근치적 절제율과 29.8개월의 평 균생존기간을 보고하였고 화학요법에 대한 반응여부와 근 치적 절제여부에 따라 생존율의 유의한 차이를 보고하였 다. 그러나 이 연구는 대부분 원격전이를 동반한 위암환자 를 대상으로 하여서 국소 진행 위암에 대한 술 전 화학요법 의 의미를 평가하기에는 어려움이 있다.
위암의 술 전 화학요법에 대한 3상 연구는 많지 않다. 네 덜란드 위암연구회(Dutch Gastric Cancer Group)는 59명의 국소 진행성 위암환자를 대상으로 한 FAMTX (5-FU, Doxo- rubicin, and Methotrexate)병합 요법의 전향적 무작위 비교연 구에서 근치적 절제율이 두 군 사이에 차이가 없고 중앙 생존기간도 화학요법군(29명)에서 18개월, 수술단독군(20 명)에서 30개월로 차이가 없는 것으로 나타나(P=0.17) 술 전 화학요법은 진행성 위암환자에서 생존율향상에 효과가 없 다고 결론지었다. 하지만 이 연구는 그 대상환자가 많지 않 고 이마저 연구과정 중에 탈락된 환자가 많아서 그 결과의 신빙성에 문제가 있다고 지적되고 있다.(19) 최근 영국 의 학연구 협회(UK Medical Research Council)의 국소 진행성 위암에 대한 술 전 항암요법의 대규모 전향적 3상 비교연구 (MAGIC trial)의 최종 결과가 발표되었다.(20) 이 다 기관 연 구에서는 2기 이상의 위암환자 503명을 술 전 ECF (Epiru- bicin, Cisplatin, and Fluorouracil)를 이용한 술 전 화학요법군 과(250명) 수술 단독군(250명)으로 나누어 비교하였고 술 후 이환율과 사망률이 두 군 간에 차이가 없고 화학요법군 에서 근치적 절제율이 높으며(79.3% vs. 70.3%, P=0.003), 수 술 후 병리학적 결과 T1-2와 N0-1 환자의 비율이 화학요법
군에서 통계학적으로 의미 있게 높았다. 또한 5년 생존율에 서도 술 전 화학요법군이 우수한 결과를 보여주었다(36.3%
vs. 23.0%, P=0.009).
본 연구는 현재까지 국내에서 발표된 진행성 위암에 대 한 술 전 화학요법에 관한 연구 중 가장 많은 환자를 대상 으로 대부분 원격전이가 동반되지 않은 국소 진행성 위암 환자를 대상으로 하여 이러한 환자들에 있어서 술 전 화학 요법의 의미와 수술에 대한 영향, 그리고 재발과 예후를 분 석하고자 하였다. 본 연구에서 원격전이가 없는 국소 진행 성 위암환자의 화학요법에 대한 반응률은 72%로 기존의 다 른 연구들의 결과와 비슷하였고(29∼82%) 평균 생존기간 은 34개월로 이 역시 다른 연구와 유사하였다.(11) 또한 최 종 병리학적 조직검사상 화학요법 후 38명(79%)의 환자가 cT stage의 병기감소를 보이고 6명(46%)의 환자가 cM stage 의 병기감소를 보여 술 전 화학요법에 의한 down staging의 효과를 확인할 수 있었다. 그러나 술 전 병기 판정에 있어서 주로 사용된 전산화 단층촬영이나 내시경 초음파에 의한 술 전 임상적 병기는 그 정확성에 있어서 진단적 한계가 있어서 이러한 술 전 항암요법의 down staging 효과를 정확 하게 평가하기 위해서는 향후 전향적 연구를 계획 시 복강 경적 진단이나 개복 병기결정과 같은 적극적인 술 전 병기 검사 과정을 통해 보다 정확한 술 전 병기평가를 시행할 필요가 있겠다.
저자들은 술 전 항암요법 후 수술이 이환율이나 사망률 을 높이지 않으며 수술 후 회복에도 큰 영향을 주지 않음을 확인하였다. 그러나 주변 장기의 동반절제의 경우 이환율 (33%)이나 사망률(11%)이 유의하게 높았으며, 비근치적 동 반절제는 생존율의 이득이 없음을 확인하였다. 따라서 항 암요법 후 수술 시 동반절제여부를 결정할 경우에는 반드 시 근치적 절제가 가능한 경우에만 시행되어야 할 것으로 보인다.
항암화학 요법 후 수술을 받은 환자의 예후가 일반환자 의 병기에 의한 예후와 다르다는 것은 분명하다. 본 연구에 서 병리학적 완전 관해를 보인 5명의 환자 중 1명은 12개월 에 재발 사망하였고 Stage I 환자 6명 중 2명이 각각 술 후 10개월 22개월에 재발 사망하였다. 그러나 저자들의 분석 에 의하면 환자의 예후를 가능할 수 있는 유일한 독립적인 예후 인자는 다변량분석 결과 최종 병리학적 TNM stage였 다. 결국 아직 대규모 환자에 대한 연구가 드물어 일반 환자 와 다른 항암 화학요법 후 수술을 받은 환자의 병기에 따른 구체적인 생존율과 생존기간을 알 수는 없지만 환자의 예 후는 치료 전 임상적 병기가 아닌 최종적인 병리학적 TNM 병기에 의해 구분되며 따라서 술 전 항암요법의 치료적 목 표는 최종 병리학적 병기를 낮추어 환자의 생존율을 향상 시키는 데에 있다고 하겠다.
결 론
국소 진행성 또는 전이를 동반한 위암환자 38명을 대상 으로 시행한 술 전 화학요법은 수술 후 경과에 큰 영향을 주지 않았으나 주변장기를 동반 절제한 경우에는 합병증 발생이 유의하게 높았다. 치료 후 30명(79%)에서 T stage의 병기감소를 보였고, 이중 5명은 병리학적 완전관해를 보였 다. 전체환자의 5년 생존율은 34%였으며 중앙생존기간은 22개월이었고 유일한 예후 결정인자는 병리학적 TNM병기 였다. 결론적으로 국소진행성 위암 환자에 있어서 술 전 화 학요법은 그 이론적 장점들에 비해 아직 연구가 많지 않으 며 이의 실질적인 효과를 규명하기 위해서는 대규모 비교 임상연구가 필요한 상태이다. 향후, 진행성 위암의 치료성 적 향상을 위하여 이런 다양한 치료적 접근방법(multimodal treatment)이 적극적으로 시도되어야 할 것으로 생각한다.
REFERENCES
1) 2002 Annual report of the Korea central cancer registry.
Available at: http;//www.ncc.re.kr.
2) Lee HJ, Yang HK, Ahn YO. Gastric cancer in Korea. Gastric Cancer 2002;5:177-82.
3) Kim JP, Lee JH, Kim SJ, Yu HJ, Yang HK. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10 783 patients with gastric cancer. Gastric Cancer 1998;1:125-33.
4) The Information Committee of the Korean Gastric Cancer Association. 2004 Nationwide Gastric Cancer Report in Korea.
J Korean Gastric Cancer Assoc 2007;7:47-54.
5) Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele G Jr, Winchester D, Osteen R. Cancer of the stomach. A patient care study by the American College of surgeons. Ann Surg 1993;218:
583-92.
6) Sasako M. Principles of surgical treatment for curable gastric cancer. J Clin Oncol 2003;21:274s-5s.
7) Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gas- tric cancer: a review and updated meta-analysis. Eur J Surg 2002;168:597-608.
8) Wilke H, Preusser P, Fink U, Gunzer U, Meyer HJ, Meyer J, et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and
nonresectable gastric cancer: a phase II study with etoposide, doxorubicin, and cisplatin. J Clin Oncol 1989;7:1318-26.
9) Hong YS, Park CH. Preoperative chemotherapy in gastric cancer. J Korean Gastric Cancer Assoc 2005;5:139-48.
10) Gonzalez RJ, Mansfield PF. Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer. Surg Clin North Am 2005;85:1033-51, viii.
11) Lordick F, Siewert JR. Recent advances in multimodal treat- ment for gastric cancer: a review. Gastric Cancer 2005;8:
78-85.
12) Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the re- sponse to treatment in solid tumors. European organization for research and treatment of cancer, national cancer institute of the united states, national cancer institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16.
13) Japanese classification of gastric carcinoma--2nd English edi- tion--response assessment of chemotherapy and radiotherapy for gastric carcinoma: clinical criteria. Gastric Cancer 2001;
4:1-8.
14) McKian KP, Miller RC, Cassivi SD, Jatoi A. Curing patients with locally advanced esophageal cancer: an update on multi- modality therapy. Dis Esophagus 2006;19:448-53.
15) Han N, Galandiuk S. Induction chemoradiation for rectal cancer.
Arch Surg 2006;141:1246-52; discussion 53.
16) Lim L, Michael M, Mann GB, Leong T. Adjuvant therapy in gastric cancer. J Clin Oncol 2005;23:6220-32.
17) Lowy AM, Mansfield PF, Leach SD, Pazdur R, Dumas P, Ajani JA. Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer. Ann Surg 1999;229:303-8.
18) Chung YS, Park DJ, Lee HJ, Kim WH, Han JK. The role of preoperative chemotherapy in patients with inoperable meta- static or locally advanced gastric cancer. J Korean Gastric Cancer Assoc 2004;4:7-14.
19) Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, Songun I, Tesselaar ME, Kranenbarg EK, et al. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the dutch rando- mised FAMTX trial. Eur J Surg Oncol 2004;30:643-9.
20) Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
