Vol. 12, No. 4, December, 2005
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＜접수일：2005년 8월 12일, 심사통과일：2005년 10월 26일＞
※통신저자：이 득 주
서울시 중구 묵정동 1-19
삼성제일병원 건강증진센터 1층 노화건강센터
Tel: 02) 2000-7099, Fax: 02) 2000-7099, E-mail: [email protected]
폐경 여성에서 류마티스 관절염 환자와 정상 대조군 사이의 여성 호르몬 대체요법 여부, 생식관련 인자의 차이 비교
성균관대학교 의과대학 삼성제일병원 류마티스센터*, 가정의학과**, 내분비내과***
이기호* **․이득주* **․김상만* **․제상현**․한인권***
= Abstract =
Hormone Replacement Therapy (HRT), Other Reproductive and Life Style Variables and Rheumatoid Arthritis in Postmenopausal Women
Ki Ho Lee, M.D.* **, Duck Joo Lee, M.D.* **, Sang Man Kim, M.D.* **, Sang Hyun Je, M.D.**, In Kwon Han, M.D.***
Center for Rheumatic Disease*, Departments of Family Medicine** and Endocrinology***, Samsung Cheil Hospital, Sungkyunkwan University
School of Medicine, Seoul, Korea
Objective: To compare the differences of hormone replacement therapy (HRT) and repro- ductive, life style characteristics in postmenopausal women with and without rheumatoid arthritis (RA).
Methods: A total of 360 women, 120 rheumatoid arthritis patients and 240 age matched healthy women were randomly selected from the health care center. Subjects were labeled as rheumatoid arthritis and normal menopausal women. Each group was compared for their HRT status, life style and reproductive characteristics.
Results: There were significantly less HRT received subjects in RA group (50.0% vs 76.1%, respectively, OR=0.30, p＜0.05). More frequently alcohol consumed in RA group (26.7% vs 11.7%, respectively, p＜0.05). There was no significant difference in the history of hysterectomy and smoking as well as body mass index (BMI) between the two groups. Women with serum follicular stimulating hormone (FSH) over 40 IU/L were more frequently observed in RA group (70.0% vs 57.5%, respectively, OR=1.75, p＜0.05).
Conclusion: Increased FSH and history of alcohol drinking were more frequently observed
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서 론
류마티스 관절염은 폐경 후 여성에서도 비교적 흔 하게 발견되는 근 골격계 질환으로서 여성에서 남성 에 비해 유병률이 2배 이상 높은 것으로 보고되고 있다1-3). 우리나라에서는 류마티스 관절염의 유병률 이 1.4%인 것으로 알려져 있으며4), 미국에서의 전체 유병률은 1.07%이고, 35세 이상 여성에서 연간 발병 률이 9.8%이며 35세 이후에 점차 증가하는 것으로 알려져 있다5). 여성에서의 류마티스 관절염의 발병 시기는 폐경 전후에 최고에 달하며 많은 연구에서 폐경 후 여성호르몬의 결핍이 직접 혹은 간접적으로 관여할 것으로 밝히고 있다6-8). 아직 우리나라에서는 류마티스 관절염과 여성 호르몬 대체요법 및 여성의 생식 관련 인자와의 연관성에 대해서 정확하게 알려 져 있지 않다. 따라서 본 연구는 류마티스 관절염이 있는 폐경여성과 류마티스 관절염이 없는 폐경여성 에서 호르몬 대체요법 시행 여부 및 여성의 생식관 련 인자들이 어떤 차이를 나타내는지 알아보기 위하 여 시행되었다.
대상 및 방법 1. 연구대상
1999년 1월부터 2004년 9월까지 단일 대학병원에 서 치료받고 있는 류마티스 관절염 환자이면서 폐경 상태에 있는 여성 120명 및 폐경이 되었으나 동일한 연령 대 류마티스 관절염이 없는 건강한 대조군 240 명을 대상으로 연구하였다. 대상자들은 모두 검진센 터를 통해 신체검사를 받았으며 설문조사로 생식관 련 내용, 기타 신체 질환 등을 확인하였다. 대조군은 한 대학병원 종합건강검진센터를 방문한 수진자 중 건강한 여성으로 검진 후 대사성질환, 간질환, 갑상
선질환, 만성 퇴행성 질환, 그리고 류마티스 관절염 이 없는 6,000명 중 240명을 무작위 추출하였다.
2. 신체검사 및 호르몬 검사
신체검사는 모두 8시간 이상 공복상태로 오전 10 시 이전에 검사를 하였으며 신장, 체중, 혈압을 측정 하였다. 설문지를 통해 생식 관련인자, 과거력과 현 재 증상을 평가하였다. 공복 후 정맥 혈액을 채취하 여 일반 혈액 검사를 실시하였으며, 혈중 난포자극 호르몬(FSH) 농도를 측정하기 위하여 오전 8∼10시 사이에 정맥에서 채혈 후 1시간 이내에 3,000 rpm으 로 30분간 원심 분리하여 혈청을 분리하고 검사 전 까지 -20oC 이하에서 보관하였다. CEA-IRE-SORIN (CIS)사의 kit를 사용하여 이중 항체법에 의한 방사 면역 측정법을 사용하였다.
류마티스 관절염 환자와 건강한 대조군의 의무기 록을 상세하게 검토하여, 미국류마티스학회(ACR) 진단 기준에 따른 퇴행성 관절염이 존재하는 경우 및 골절이 있는 경우는 모두 연구에서 제외하였다9). 류마티스 관절염 환자는 모두 ACR 기준10)으로 진단 되어 1년 이상 외래에서 약물 치료를 받고 있었다.
3. 설문 조사
류마티스 관절염 환자와 대조군 모두에게 연구에 대한 설명과 더불어 자진 참여의사를 확인하였고 사 전에 준비된 설문지를 작성하였다. 설문지에는 초경 나이, 폐경기간, 자궁절제술 여부, 총자녀수, 총 임신 횟수 등 생식관련 인자와 일일 활동량, 흡연여부, 음 주 여부 등 일상생활에 관한 내용이 포함되었다.
4. 통계 및 분석방법
류마티스 관절염이 있는 군과 없는 군 사이의 기본 적인 특성을 비교하기 위해서 독립표본 T 검정을 사 용하였다. 여성호르몬 대체요법 여부, 혈중 FSH 농도 in patients with RA, whereas history of HRT was lower in RA group comparing to that of the control. A prospective study should be designed to confirim the protective effect of HRT and reproductive characteristics on postmenopausal RA patients.
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ing, Alcohol
가 40 IU 이상 여부, 음주력, 흡연력 및 출산력 등을 명목변수 처리한 후 차이를 비교하기 위하여 명목 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. p value가 0.05 이 하일 경우에 통계학적으로 유의하다고 판단하였으 며, 모든 통계 분석은 SPSS 10.0을 이용하였다.
결 과
류마티스 센터에 방문한 여성 1,200명 중 폐경 상
태이면서, 류마티스 관절염에 대한 ACR 진단 기준 에 합당한 대상자는 모두 120명이었고, 종합건강검 진센터를 방문한 여성 8,000명 중 선택 기준에 따라 선별된 대조군은 240명이었다. 류마티스 관절염 환 자와 대조군의 평균 초경 나이는 각각 15.7±1.6세 및 15.9±1.8세였으며 평균 자연 폐경 나이는 류마티 스 관절염 환자군에서 48.8±14.2세, 대조군에서는 48.6±14.5세였다. 류마티스 관절염이 있는 군과 대 조군을 비교해 볼 때 대상자의 나이, 몸무게, 체질량 지수, 체지방량, 폐경 이후의 기간 및 출산력은 두 군 간에 차이를 보이지 않았다(표 1).
폐경 여성 중 류마티스 관절염이 있는 군과 대조군 에서 의미 있게 차이를 보이는 인자들은 여가 활동 정도와 혈중 FSH 수치의 농도, 폐경 후 호르몬 대체 요법 여부, 그리고 알코올 섭취 여부였다(p＜0.05).
표 2에서는 류마티스 관절염 이환 여부에 따른 생 식 관련 인자의 차이를 보여주고 있다. 일반적으로 난소 기능 상실(ovarina failure)을 가리키는 FSH의 기준치는 40 IU/L 이상인 것으로 알려져 있으므로11), FSH 40 IU/L를 기준으로 보았을 때, 혈중 FSH의 경 우 류마티스 관절염군에서 혈중 FSH 농도가 40 IU/
L 이상인 비율(84명, 70%)이, 대조군에서 혈중 FSH 농도가 40 IU 이상인 경우(137명, 57.5%)에 비해 더 높은 비율을 나타내었다(OR=1.75, 95% CI=1.10∼
2.80, p＜0.05).
연구 대상자 전체(360명) 중 194명(54%)은 여성 호 Table 1. Characteristics of study subjects
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RA (n=120) Control (n=240) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Age (years) 54.8 (±4.7) 54.31 (±5.1) Weight (kg) 57.7 (±4.3) 57.6 (±5.4) Height (cm) 155.2 (±4.7) 155.5 (±6.3) Body mass
24.1 (±2.8) 24.0 (±2.4) index (kg/m2)
Body fat (%) 28.4 (±6.2) 28.1 (±4.7) Menarchy(years) 15.7 (±1.6) 15.9 (±1.8) Age at meno-
48.8 (±14.2) 48.6 (±14.5) pause (years)
YSM (years) 7.6 (±5.9) 7.9 (±6.4) Hysterectomy: n (%) 19 (15.8%) 39 (16.3%) Parity (n) 4.5 (±2.2) 5.0 (±2.6) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ YSM: Year Since Menopause. Values are expressed as mean±SD
Table 2. Reproductive variables between RA and the control groups
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RA Control OR* 95% CI p-value
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TAH Yes 26 41
1.34 0.78∼2.33 NS
No 94 199
FSH ≥40 IU/L 84 137
1.75 1.10∼2.80 ＜0.05
＜40 IU/L 36 103
HRT Yes 52 194
0.30 0.19∼0.48 ＜0.05
No 52 61
Partity (No.) 0 45 64 1
1 4 9 0.63 0.18∼2.18 NS
2 4 21 0.27 0.09∼0.84 NS
≥3 67 146 0.65 0.40∼1.05 NS
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*Muti-variable adjusted odds-ratio, Logistic regression test
르몬 대체요법을 시행 받았으며 호르몬 대체요법을 받고 있는 여성 중 50%는 전체 치료받은 기간이 5 년 미만이었고 30%는 10년 미만이었으며 20%는 10 년 이상 치료받았다. 대상자 모두 지난 1년간 정기 적인 생리가 없었으며 자궁 절제술을 시행 받은 대 상자는 67명으로 전체(360명)의 18.6%였다. 가능한 혼란 변수와 기타 생식 관련 인자를 보정하였을 때, 류마티스 관절염이 있는 군에서 여성 호르몬 대체요 법을 받은 경우(50.0%)가 대조군에서 여성호르몬을 투여 받은 경우(76.1%)에 비해 통계적으로 유의하게 비율이 더 낮았다(OR=0.30 95% CI=0.19∼0.48, p＜
0.05), 자궁절제술 여부, 총 임신 횟수에 대한 비율 은 두 군 간에 차이를 보이지 않았다.
표 3에서는 류마티스 관절염 여부에 따른 생활 습 관 인자의 차이를 나타내고 있다. 생활 습관 인자 중 신체 활동량에 대하여, 류마티스 관절염을 가지 고 있는 대상자들과 대조군을 비교하였을 때 활동 시간과 관계없이 류마티스 관절염이 있는 군의 활동 량이 대조군에 비해 낮은 것으로 나타났으며, 1시간 이상의 활동량을 갖는 비율은 두 군 간에 유의한 차 이를 보이지 않았으나(OR=0.70, 95% CI=0.36∼1.57, p＞0.05), 2시간 이상(OR=0.40, 95% CI=0.13∼0.45, p
＜0.05), 3시간 이상(OR=0.30, 95% CI=0.04∼0.24, p
＜0.05) 및 4시간 이상(OR=0.25 95% CI=0.01∼0.08, p
＜0.01) 활동을 하는 비율은 통계적으로 유의하게 대조군보다 류마티스 관절염군에서 더 낮았다. 알코
올을 일주일에 1회 이상 섭취하는 여성은 전체 대상 자 중(360명) 60명(16.7%)이었고, 류마티스 관절염 환자에서는 26.7%, 대조군의 11.7%에서 일주일에 1 회 이상 알코올 섭취를 한다고 대답하여, 류마티스 관절염이 있는 여성에서 대조군에 비해 알코올을 섭 취하는 대상자의 비율이 유의하게 높았다(OR=2.75 95% CI=1.57∼4.84, p＜0.05).
대상자의 전체에서 9명(2.5%)은 흡연자였으며 흡 연 여부 및 체질량 지수가 25 kg/m2 이상인 대상자 의 비율은 류마티스 관절염 여부에 따른 두 군 간에 서 통계적인 차이를 보이지 않았다.
고 찰
폐경과 관련하여 혈중 난포호르몬(에스트로겐) 수 치가 상승하는 것은 류마티스 관절염의 위험도 증가 와 연관이 있으며 호르몬 대체요법을 시행하면 류마 티스 관절염 환자의 골대사 지표가 개선되고, 류마 티스 관절염의 위험도가 감소한다는 연구결과가 있
다12-14). 또한 호르몬 대체요법이 류마티스 관절염의
위험을 감소시킬 뿐만 아니라 특히 근골격계 통증을 호소하는 여성에서의 류마티스 관절염 위험을 의미 있게 감소시킨다는 보고가 있었다15). 역학 조사에 의하면 류마티스 관절염은 여성에서 남성에 비해 4 배 정도 흔하게 발견되며 폐경 전기에서 발병률이 가장 높다고 하였다16,17).
Table 3. Life style variables and rheumatoid arthritis in women
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RA Control OR* 95% CI p-value
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Exercise No activity 48 27 1
1 hr/day 28 21 0.70 0.36∼1.57 NS
2 hrs/day 34 79 0.40 0.13∼0.45 ＜0.05
3 hrs/day 7 42 0.30 0.04∼0.24 ＜0.05
≥4 hrs/day 3 71 0.25 0.01∼0.08 ＜0.01
Smoking Yes 2 7
0.56 0.12∼2.76 NS
No 118 233
Alcohol Yes 32 28
2.75 1.57∼4.84 ＜0.05
consumption No 88 212
BMI ≥25 kg/m2 83 180
0.75 0.46∼1.22 NS
＜25 kg/m2 37 60
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ BMI: Body Mass Index. *Muti-variable adjusted odds-ratio, Logistic regression test
류마티스 관절염의 위험도에 대하여 폐경 후 감소 되는 여성호르몬이 관련되어 있을 것으로 여겨지며, 난포호르몬이 류마티스 관절염 발병에 직접 관여한 다는 증거는 없다18). 그러나 임상적으로 류마티스 관절염의 활동성은 여성의 생리주기와 관련이 있다 고 보고되었고, 류마티스 환자가 건강한 대조군에 비해 생리주기 동안 류마티스 환자에서 황체호르몬 (프로게스테론)이 의미 있게 감소되어 있으며 특히 황체기에서는 스테로이드와 테스토스테론이 의미 있 게 감소되었다고 하였다19,20). 여성 호르몬 대체요법 이 류마티스 관절염 발병에 미치는 생물학적 작용에 대해 여러 방면에서 연구가 되어 왔다. 에스트로겐 과 프로게스테론은 대식세포에서 생산되는 TNF-α와 IL-1을 억제한다고 알려져 있다21,22), 또한 섬유아세 포와 골수세포에서 IL-6 생성을 억제하고, 조골세포 에서 오스테오프로테제린(osteoprotegerin)의 생산을 증가시킨다23-25). 본 연구에서는 에스트로겐이나 프로 게스테론을 측정하지 않아, 두 호르몬의 혈중 수치 와 류마티스 관절염의 위험도를 비교할 수는 없었 다. 혈중 FSH 농도 역시 HRT 투여 여부에 따른 영 향을 받았을 것이므로, 류마티스 관절염 유무에 따 른 FSH의 농도를 직접적으로 비교하기는 어려우나, HRT 투여 여부 및 다른 변수들을 보정한 후 명목 로지스틱 회귀분석을 시행하였을 때에도 류마티스 관절염이 있는 폐경여성에서 혈중 FSH 농도가 40 IU/L 이상인 경우가 더 많은 것으로 나타났다, 유방 암 환자에서 methotrexate를 투여 받은 후 1/3의 환 자에서 무월경이 발생하였다는 연구결과26)가 있었 고, 전신성 홍반성 낭창 환자에서 cyclophosphamide 충격 요법 후에 조기 난소 기능 부전이 나타났다는 보고가 있었다27). 본 연구 결과에서 류마티스 관절 염군과 대조군 사이의 폐경 연령은 유의한 차이가 없었고, 류마티스 관절염 환자 중 cyclophosphamide 로 치료한 대상자가 없었던 점을 고려할 때, 류마티 스 관절염의 발병 여부와 FSH의 관련성에 대한 연 구의 필요성이 인식되었다.
최근 연구 결과에 의하면 피임제 사용은 염증성 다발성 관절염의 발병을 방지하였고, 동물실험에서 난포호르몬의 투여는 출산 후 류마티스 관절염의 증 상의 악화를 방지하였다28,29). 류마티스 환자에서 혈 중 에스토르겐 수치는 질병의 심한 정도와 밀접한
관계가 있다는 연구결과도 있었으며, 이에 따르면, 혈중 난포호르몬 수치는 관절 증상과 객관적인 류마 티스 활동을 나타내는 Richie 지표와의 상관성이 높 고 질병의 활동을 나타내는 적혈구 침강계수와도 상 관성이 있다고 하였다30). 폐경 후 여성에서 골밀도 의 감소와 류마티스 환자에서의 골밀도 감소 모두가 폐경 후의 신체적 변화 및 호르몬 결핍과 관련이 있 는 것으로 추정되고 있다31). 반면, 장기적으로 5년 이상 호르몬 대체요법을 받은 여성에서 호르몬 대체 요법을 받지 않은 여성에 비해 류마티스 관절염 발 병 위험이 높다는 보고도 있었다17). 본 연구에서는 호르몬 대체요법을 시행한 기간에 대한 정보가 정확 하지 못하여 여성호르몬 대체요법 치료 기간과 류마 티스 관절염과의 관련성을 비교하지 못하였다. 본 연구는 후향적 조사인 한계점이 있지만, 류마티스 관절염을 가지고 있는 폐경 여성에서 관절염이 없는 폐경여성에 비해 여성 호르몬 대체요법을 시행 받은 비율이 낮은 경향을 나타내어, 전향적 조사에 의해 호르몬 대체요법이 류마티스 관절염의 발생 억제에 미치는 영향에 대한 연구가 필요하다.
폐경 후 여성에서 여성 호르몬 대체 요법은 류마 티스 관절염의 발병률, 질병의 활동과 호르몬과의 연관성을 연구할 수 있는 좋은 연구 대상이다. 이와 관련하여, 에스트로겐만을 가지고 단독으로 대체요 법을 시행한 연구에서는 류마티스 관절염 위험을 의 미 있게 낮추지는 못하였으나 프로게스테론을 대체 요법한 경우 일부 효과가 있다고 보고한 연구 결과 가 있었다32,33). 본 연구 결과에서는 호르몬의 종류가 명확히 확인되지 않아 이와 같은 연관성에 대해서는 확인하지 못하였다.
류마티스 관절염이 있는 군에서 관절염이 없는 군 에 비해 하루 중 실외에서 움직이면서 생활하는 시 간이 훨씬 낮은 것으로 나타났다. 이와 같은 결과는 류마티스 관절염이 있는 환자의 운동력이 제한되기 때문에 나타나는 결과로 생각되며, 운동이 질병 발 생 억제에 미치는 영향을 구분할 수는 없었다.
류마티스 관절염은 남성에 있어서는 흡연과 상관 관계가 있어서 한 연구에서는 흡연과거 흡연 남성에 서는 질병의 위험이 2.6배, 현재 흡연 남성에서는 3.6배로 알려져 있으나 여성에서 흡연이 류마티스 관절염에 미치는 영향은 없는 것으로 보고되고 있
다34-36). 본 연구는 후향적 연구이므로 흡연이 류마티 스 관절염의 발병에 미치는 영향을 분석할 수는 없 었으나, 본 연구에서도 흡연 여부는 류마티스 관절 염이 있는 군과 없는 군 사이의 차이가 없었다.
알코올 섭취가 류마티스 관절염에 미치는 영향에 대해서는 정확하게 알려지지 않았지만 역학 연구 결 과 일주일에 14잔의 알코올을 섭취하는 여성의 경우 에는 오히려 류마티스 관절염의 위험을 예방한다는 연구 결과가 있다37). 그러나 류마티스 관절염 초기 에는 알코올에 의해서 관절통이 경감되는 효과가 있 지만, 궁극적으로는 부신피질 자극호르몬에 영향을 주고 부신피질 호르몬을 감소시킴으로써 류마티스 관절염을 악화시킨다는 보고가 있었다38). 앞서 밝힌 바와 같이 본 연구는 후향적 연구이므로 알코올 섭 취에 의한 류마티스 관절염 유병률은 확인할 수 없 었으나, 이 연구에서는 류마티스 관절염을 가지고 있는 여성에서 알코올 섭취를 하는 여성의 비율이 더 많았다. 그러나 어떤 종류의 알코올이 혹은 어느 정도의 알코올 섭취가 류마티스 관절염과 연관성이 있는지는 확인할 수 없었다. 또한 증상을 가지고 있 는 류마티스 관절염 환자에서 관절염이 없는 군에 비해 알코올 섭취가 증가될 것이라는 추측이 가능하 므로 이와 같은 결과만 놓고 보았을 때, 알코올 섭 취와 류마티스 관절염과의 연관성을 결론짓기는 어 려울 것이라 생각한다.
결 론
여성 호르몬 대체요법은 일반적으로 류마티스 관 절염의 위험을 예방하는 효과가 있으며, 특히 황체 호르몬을 병행 치료하였을 때, 더욱 의미 있는 예방 효과가 있다고 알려져 있다. 본 연구는 후향적 연구 이므로 여성 호르몬 관련 역학적 인자와 류마티스 관절염 발병 사이의 연관성을 확인할 수 없었으나, 류마티스 관절염을 가지고 있는 여성에서 관절염이 없는 군에 비해 여성 호르몬 대체요법을 시행 받은 비율이 낮았고, 알코올의 섭취 경향이 많았으며, 혈 중 난포호르몬 자극 호르몬의 농도가 높은 것으로 나타났다. 향후 폐경여성에서 여성호르몬 관련 인자 가 류마티스 관절염의 유병률 및 질병의 활동도에 어 떠한 영향을 주는지에 대한 전향적 연구가 필요하다.
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