흰쥐에서

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(1)Original Articles. Korean Circulation J 2002;; 32( (3) ): 215-223. 흰쥐에서 방사선 조사로 유발된 혈관의 이완기능 장애에 미치는 스테로이드 효과 1. 2. 지방공사 강남병원 내과, 울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실 3 4 서울대학교 의과대학 내과학교실, 방사선과학교실. 이우승1·김석연1·박성욱2·오병희3·이명묵3·최윤식3·박재형4. Effect of Steroid on Impaired Vascular Function Induced by Irradiation Woo-Seung Lee, MD1, Seok-Yeon Kim, MD1, Seong-Wook Park, MD2, Byung-Hee Oh, MD3, Myung-Mook Lee, MD3, Yun-Shik Choi, MD3 and Jae-Hyung Park, MD4 1. Department of Internal Medicine, Kangnam General Hospital, Seoul, 2Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Ulsan, 3Department of Internal Medicine, 4 Radiology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea. ABSTRACT Background and Objectives：Intracoronary irradiation has been proven to reduce restenosis following percutaneous transluminal coronary angioplasty, however late thrombosis is another recurring problem. We evaluated the sequential changes of vascular dysfunction and morphological changes according to the radiation dosage in rats. The effects of dexamethasone on these changes were also evaluated. Materials and Methods：Female Sprague-Dawley rats were randomized into 4 groups (n＝20, each group), and were irradiated with 0, 5, 10, 20 Gray (Gy). The rats were sacrificed at 1 hour, 1, 3 and 7 days after irradiation. The physiographic responses and morphologic changes of the arterial rings were evaluated. After the time- and dose-response relationship was determined, an additional 40 rats were pretreated with dexamethasone for 3 days and irradiated with 10 or 20 Gy to evaluate the effects of the dexamethasone. Results：5 Gy irradiation did not induce endothelial dysfunction. 10 Gy irradiation induced an impairment of endothelium dependent relaxation (EDR) only 7days after irradiation. 20 Gy caused an impairment of EDR from the very time of irradiation, although endothelium independent relaxation (EIDR) was not affected irrespective of dose or time. On immuno-histochemistry of vWF, all irradiated arteries showed mild de-endothelialization in acute phase and subsequent re-endothelialization. However, after 20 Gy irradiation, re-endothelialization did not occur. With dexamethasone treatment, all of these vascular dysfunctions were prevented, and re-endothelialization was promoted. Conclusion： Irradiation induced the impairment of EDR as well as de-endothelialization, in a time- and dose-response relationship in rats. Pretreatment with dexamethasone may partly prevent radiation-induced vascular dysfunction and de-endothelialization. (Korean Circulation J 2002;32( (3) ):215-223) ) KEY WORDS：Radiation；Endothelium, vascular；Dexamethasone；Steroids.. 논문접수일：2001년 10월 26일 수정논문접수일：2002년 1월 24일 심사완료일：2002년 2월 6일 교신저자：이우승, 135-740 서울 강남구 삼성동 171-1 지방공사 강남병원 내과 전화：(02) 3430-0618, 972-9011・전송：(02) 948-9816・E-mail：[email protected]. 215.

(2) 서. 론. 상이 탁월한 항염증 효과를 가지고 있으며, 과산화물 형 성 방지를 강력하게 방지하는 스테로이드제제인 덱사메. 관동맥 질환인 협심증이나 심근경색증은 최근 그 발 생 빈도가 급속히 증가하고 있으며, 이의 치료에 경피. 타존(dexamethasone)의 투여에 의해 방지될 수 있는 지를 보고자 하였다.. 적관동맥성형술(이하 PTCA라 함)이 많이 시행되고 있. 재료 및 방법. 다. 그러나 PTCA의 중요한 문제점 중 하나는 초기 급 성 관동맥폐색과 재협착으로 시술 후 6개월 내에 30～ 50%에서 재협착이 발생하는 것이다.1)2) PTCA 후 발. 동물 및 처치. 생하는 재협착의 방지를 위하여 약물 투여, 종축죽상반 절제술, 회전죽상반절제술, 엑시머레이저시술, 그리고 스. 1단계. 텐트 삽입술 등 여러 가지 방법이 시도되었으나 재협착. Female Sprague-Dawley rats(wt：200～250 g). 을 방지하는데 실패하였으며 최근에는 국소 약물 요법,. 에 대하여 각각 20마리씩 5 Gy, 10 Gy, 20 Gy의 방사. 항증식성 유전자 요법 및 혈관내 방사선 요법 등의 국소. 선을 Cecium(137Cs)으로 전신에 조사한 후(방사선 치. 3)4). 치료법의 개발에 많은 연구가 이루어지고 있다.. 료 시 성선에 미치는 영향을 최소화하기 위하여 방사선. 특히 신생내막 증식이 PTCA 후 발생하는 재협착의 5)6). 차폐장치를 이용하여 하복부를 차폐한 후 시행), 5마리. 관동. 씩 1시간, 1일, 3일, 7일간 사육하고, 대조군은 방사선. 맥내 방사선 치료(brachytherapy)가 새로운 치료기법. 조사를 하지 않은 흰쥐 5마리로 하였다. 방사선 조사 후. 중요한 원인 중의 하나라는 것이 밝혀진 이후, 7). 으로 관심을 끌고 있다.. 이 방사선 치료는 먼저 동물 4)8). 1시간, 1일, 3일, 7일째에 Ketamine과 rompun의 1：. 최근에는 인간에서도. 2 혼합액으로 전신 마취하여 해부하고 흉부 대동맥을. 그 효능이 확인9-11)되어 점차 임상 치료에 이용되고 있. 박리하여 그 중앙에서 4 mm의 절편을 구했다. 실험은. 는 추세이다.. organ chamber를 이용하여 시행하였다.. 모델에서 가능성이 제기되었고,. 그런데 방사선 치료가 PTCA 후에 발생하는 재협착을 방지할 수는 있으나 후기 혈전증을 통해 혈관의 폐색을. 2단계. 유발한다는 것이 또 다른 문제점으로 제기되고 있다. 방. 1단계 실험 후 혈관내피 세포의 기능이 감소하는 조사. 사선 조사 후 발생하는 후기 혈전증의 발생 기전으로 염. 량 및 기간(10 Gy7D, 20 Gy1H, 20 Gy1D, 20 Gy3D,. 증반응12)13)과 과산화물의 형성14)이 중요한 역할을 하는. 20 Gy7D)을 결정하고 흰쥐에 대하여 방사선 조사를. 것으로 생각되고 있다. 즉 염증반응과 과산화물의 형성. 하지 않은 5마리를 대조군으로, 10 Gy와 20 Gy의 방. 이 재내피화를 지연시키고 동시에 혈관기능의 장애를 일. 사선 조사 후 1시간, 1일, 3일 7일째 희생시킨 40마리. 15-18). 따. 를 비치료군으로, 덱사메타존 0.05 mg/kg/day을 3일. 라서 이런 방사선에 의해서 유발되는 문제점을 극복하. 간 경구 투여하고, 10 Gy와 20 Gy 방사선 조사 후 1. 기 위한 시도로 전환효소억제제와 스테로이드 등의 약. 시간, 1일, 3일, 7일째 희생시킨 40마리를 치료군으로. 으켜 후기 혈전증을 일으키는 것으로 제시된다.. 19-21). 물 요법을 이용한 동물 실험이 시행되고 있다.. 하지만 방사선 조사에 의해 유발되는 혈관의 손상 기 전과 이의 방지를 위한 치료법이 아직 확실히 밝혀지고. 하였다(Fig. 1). 이들에 대해서도 1단계와 같이 해부하 여 흉부 대동맥을 적출하여 박리한 후 organ chamber 를 이용하여 physiographic study를 시행하였다.. 있지 않으며, 특히 방사선 조사량과 조사 후 시간에 따른 혈관 손상의 변화에 대한 연구는 별로 없는 실정이다. 이. Organ chamber 실험기법 및 혈관의 이완반응 검사. 러한 시점에서 본 연구는 방사선 조사에 의해 유발되는. (Fig. 2). 혈관 합병증의 기전에 대해 더 자세히 알고자 먼저 실험. 흰쥐의 흉골을 절개하고 흉부 대동맥을 en bloc으로. 동물을 이용하여 방사선 조사량과 조사 후 시간에 따른. 잘라내어 Modified Kreb 용액에 담그고 지방과 주위 조. 혈관의 생리학적 변화 및 조직병리학적 변화를 분석을. 직을 제거하였다. 혈관 절편은 조직 표본을 만들 때 내. 하고자 하였다. 또한 방사선 조사에 의해 유발된 혈관 손. 피층이 손상되지 않도록 특히 주의하였다. 혈관 절편은. 216. Korean Circulation J 2002; 32(3):215-223.

(3) Fig. 1. Study design. In Rad (NoTx) group 10 and 20 Gy of irradiation were given, then rats were sacrificed at 1 hour, 1 day, 3 days and 7 days after irradiation. In de－ xame-thasone group dexamethasone was given for 3 days, and rats were irradiated to be sacrificed in the same way. Rad：irradiation, NoTx：no treatment, DE－ XA：dexamethasone.. 4 mm의 길이로 잘라 혈관구(vessel hook)에 고정하 고 한쪽은 수술용 봉합 견사를 이용하여 변환기에 연결 하여 37℃의 온수가 흐르는 organ chamber에 담갔다. 이 chamber에 Modified Kreb 용액을 25 mL 채우고 실험 중 지속적으로 95%의 산소와 5%의 이산화탄소 로 구성된 혼합 가스를 관류시켰다(Fig. 2). 먼저 혈관의 안정기 장력을 구하기 위해 혈관에 4 g 의 장력이 남을 때까지 혈관을 순차적으로 잡아당기며. Fig. 2. The structure of organ chamber. Rat aorta is pl－ aced in the organ chamber filled with Kreb’ s solution connected to the physiography by a vessel hook. Mi－ xed gas is supplied continuously into the chamber, and water is circulated around the chamber to maintain constant temperature.. KCl을 투여하여 수축시킨 후 세척하는 과정을 반복하여. 하였다. 이 혈관 절편을 파라핀에 24시간 고정 후 가로. 더 이상의 장력의 변화가 없는 최적의 반응을 보이는 점. 절단하고 이들에 대해 각각 Masson's trichrome, H &. 을 결정하였는데 세척 후 약 45분간의 안정 후에도 별. E, vWF 염색을 시행하여 조직병리학적 변화를 관찰하. 변화 없이 일정하게 유지되는 장력을 최적의 안정기 장. 였다. Masson’ s trichrome 염색을 통해서는 섬유화 여. 력으로 정하였다. 다음 페닐에프린 10-5 M을 투여하여. 부를, H & E 염색을 통해서는 각 구조물의 부종이나 염. 혈관을 수축시킨 후 최대 수축시 혈관의 내피의존성 이완. 증, 손상 정도 등 전체적인 형태학을, 혈관의 내피에만 염. -7. 반응을 측정하기 위해 아세틸콜린을 10. -4. M부터 10. M 까지 농도를 증가시키며 투여하고, 10-4 M 투여 후. 색되는 vWF 염색을 통해서는 탈내피화(de－endoth－ elialization) 및 재내피화를 관찰하였다.. plateau가 되면 혈관의 내피비의존성 이완반응(endo－ thelium independent relaxation)을 측정하기 위해 니. 정량화와 분석. 트로프루시드를 10-6 M부터 10-5 M까지 투여하였다.. 면역화학적 염색인 vWF 염색은 400 배율 시야에서. 혈관의 내피의존성 및 내피비의존성 이완반응에서 혈관. 염색된 내피세포를 BMI plus Ver. 1.18 morphometry. 의 이완 정도는 페닐에프린의 최고 수축과 비교한 백분. (BumMi Universe Co.)를 이용하여 탈내피화와 재내. 률로 표시하였다.. 피화의 정도를 대조군과 비교하여 정량 분석하였다.. 조직 채취 및 처리. 통 계. 위의 내피의존성 이완반응 및 내피비의존성 이완반응. 모든 수치는 mean±SEM으로 표시하였으며, 각 군. 검사와 별도로 조직병리학적 검사를 시행하였다. 우선 획. 간의 비교는 analysis of variance(ANOVA)와 Stu－. 득한 혈관의 주위 조직을 제거하고 5 mm의 절편을 구. dent t-test로 유의성을 검증하였고, 각 p<0.05를 통계 217.

(4) 48.1%를 보였다(Table 1). 5 Gy의 조사 후 의미 있는. 적으로 의미 있는 것으로 판정하였다.. 내피의존성 이완반응의 억제는 관찰되지 않았다. 10 Gy. 결. 과. 에서는 조사 후 7일째에서 의미 있는 내피의존성 이완반 응의 억제를 관찰할 수 있었으나(p<0.05), 3일째와 1. 혈관 내피의존성 이완반응. 일째, 1시간째에는 이를 관찰할 수 없었다. 20 Gy에서. 방사선 조사를 하지 않은 혈관의 아세틸콜린에 대한. 는 방사선 조사 순간부터 의미 있는 내피의존성 이완반. 내피의존성 이완반응은 페닐에프린에 의한 수축에 비해. 응의 억제를 관찰할 수 있었다(Table 1). 방사선 조사. Table 1. Sequential changes of endothelial relaxation after irradiation NoRad. 5 Gy. 10 Gy. 20 Gy. 48.1±5.6. 28 ±10.5. 26.3±16.4. 8.9± 5.6*. 1D. 58.3±30. 42.6±18.7. 13.5±13.9*. 3D. 53.2±17. 60.8±15. 7D. 43.7±10.4. 1H EDR (%). 3D. EIDR (%). 100. 100. 4.8± 4.2*. 9 ± 9.4*. 6.5±11.4*. 100. 100. 7D 100 100 100 NoRad：no irradiation, EDR：endothelium dependent relaxation, EIDR：endothelium independent relaxation, H： hour, D：day, *：p<0.05 vs NoRad Table 2. Effect of dexamethasone on endothelial relaxation after irradiation 10 Gy NoTx. EDR (%). NoTx. DEXA. 1H. 26.3±16.4. 52 ±12.9. 8.9± 5.6. 46.7±26.1*. 1D. 42.6±18.7. 30.6±26.9. 13.5±13.9. 42.6±18.7*. 3D. 60.8±15. 63.1± 9.8. 4.8± 4.2. 77.8±10.8*. 30 ± 8*. 6.5±11.4. 71.4±13.5*. 100. 100. 7D EIDR (%). 20 Gy DEXA. 3D. 9 ± 9.4 100. 100. 7D 100 100 100 100 NoTX：no treatment, DEXA：dexamethasone, EDR：endothelium dependent relaxation, EIDR：endothelium independent relaxation, H：hour, D：day, *：p<0.05 vs NoTx. Fig. 3. Effect of dexamethasone on vascular relaxation after 10 Gy irradiation. After irradiation endothelium dependent relaxation was impaired, which improved with dexamethasone pre-treatment. NoRad：no irradiation, NoTx： no treatment, 10R7D：10 Gy 7th day, DEXA：dexamethasone, PE：phenylephrine, ACH：acetylcholine, SNP：sodium nitroprusside.. 218. Korean Circulation J 2002; 32(3):215-223.

(5) 에 의해 유발된 내피의존성 이완반응의 억제는 덱사메타. 시간에 관계없이 내피비의존성 이완반응은 별 영향이 없. 존을 투여한 군에서 모두 방지되었다(p<0.05)(Table. 는 것을 관찰할 수 있었다.. 2)(Fig. 3).. 형태학적 변화 혈관 내피비의존성 이완반응. 혈관을 H & E와 Masson’ s Trichrome 염색 후 광. 모든 혈관은 니트로프루시드에 의해 완전한 이완반응. 학현미경으로 형태학적 변화를 관찰하였다(Fig. 4). 대. 을 보였다(Table 1). 따라서 방사선 조사량이나 조사 후. 조군과 5 Gy, 10 Gy 조사군에서는 정상적인 형태를. A. A. B. B. C. C. Fig. 4. H & E staining of rat aorta. A：control group. B： 20 Gy irradiation group. Interstitial swelling and loosening of elastic lamina is seen. C：after dexamethasone. Improvement in morphologic changes is noted. Arrows indicate endothelium.. Fig. 5. vWF staining of rat aorta. A：intact endothelial lining in control group. B：disrupted endothelial lining in irradiation group. C：re-enothelialization after dexamethasone pre-treatment. Arrows indicate endothelium.. 219.

(6) Table 3. De-endothelialization after irradiation NoRad. 5 Gy (%). 10 Gy (%). 20 Gy (%). 100. 90.9± 2.7*. 98.6±3.9. 87.2±4.9*. 1D. 84.9±12.1*. 88.8±6.2*. 89.5±2.2*. 3D. 80.2±10.3*. 87.1±4.9*. 80.9±6.8*. 1H vWF. 7D 94.9±13.9 92.6±7.2* 78.1±5.3* NoRad：no irradiation, vWF：von Willebrand Factor, H：hour, D：day, %：percentage of vWF staining positive, *： p<0.05 vs NoRad Table 4. Effect of dexamethasone on de-endothelialization NoRad 1H vWF. 100. 10 Gy. 20 Gy. NoTx (%). DEXA (%). NoTx (%). DEXA (%). 98.6±3.9. 99.4±7.5. 87.2±4.9. 94.6±6.9. 1D. 88.8±6.2. 96.6±2.7. 89.5±2.2. 97.3±5.4. 3D. 87.1±4.9*. 87 ±8.2*. 80.9±6.8*. 89.4±6.2*†. 7D 92.6±7.2* 102 ±6.3 78.1±5.3* 92.7±4.2*‡ NoRad：no irradiation, NoTx：no treatment, DEXA：dexamethasone, vWF：von Willebrand Factor, H：hour, D： day, %：percentage of vWF staining positive, *：p<0.05 vs NoRad, †：p<0.05 vs NoTx 20 Gy3D, ‡：p<0.05 vs NoTx 20 Gy7D. 관찰할 수 있었다. 이에 반해 20 Gy 투여군에서는 간질. 조군 수준으로 회복되지는 않았으나 3일째 89.4±6.2. 의 종창과 내막과 중막 사이에 있는 탄력판의 이완현상. 와 7일째 92.7±4.2로 의미 있게 증가하였다(p<0.05,. 을 뚜렷이 관찰할 수 있었는데 이런 변화는 덱사메타존. Table 4).. 투여에 의해 대조군 수준으로 회복되었다. 하지만 외막. 고. 에서는 의미 있는 섬유화나 호중구의 침윤은 관찰할 수. 찰. 없었다. 신내막증식이 PTCA 후 발생하는 재협착의 중요한 원. vWF의 면역화학적 염색. 인 중의 하나라는 것이 밝혀진 이후5)6) 이를 방지하거. 탈내피화를 평가하기 위해 면역화학을 이용하여 vWF. 나 경감시키기 위한 많은 연구가 진행되었는데 특히 이. 의 염색 여부를 대조군과 방사선 조사군의 혈관에서 각. 들 중 관동맥내 방사선치료(brachytherapy)가 재협착. 각 조사하였다(Fig. 5). 모든 군에서 광학현미경검사를. 을 줄이는 효과가 인정되어 관심을 끌고 있다.7)8) 그런. 시행하였고 vWF의 염색 여부는 morphometry로 평가. 데 방사선치료가 PTCA 후에 발생하는 재협착을 방지. 하였다. 대조군에 비해 5 Gy와 10 Gy를 조사한 군의 초. 할 수 있으나 후기 혈전증이 또 다른 문제점으로 제기. 기에 각각 84.9±10.3 및 87.1±7.2로 vWF의 염색이. 되고 있다. 후기 혈전증의 가능한 원인으로는, 지연된 재. 의미 있는 감소를 보였는데(p<0.05), 후기인 7일째는. 내피화, 섬유소 및 혈소판의 침착, 혈관 경련 및 혈관기. 각각 94.9±13.9 및 92.6±7.2로 3일째 비해 약간의. 능의 장애, 스텐트 주위의 조직 침식증, 미치유 혈관박리. 증가를 보였다(p>0.05). 하지만 대조군의 수치로는 회. 등이 거론되고 있다.22) 따라서 후기 혈전증의 기전을 보. 복되지 못했다(Table 3). 이에 반해 더 고용량인 20 Gy. 다 명확히 밝히고 더 나아가 후기 혈전증을 방지하기 위. 군에서는 3일째 80.9±6.8, 7일째 78.1±5.3으로 대조. 한 연구가 활발한데16)17)23)24) 아직 명확한 결론에는 도. 군에 비해 초기 및 후기 모두에서 vWF 염색의 감소를. 달하지 못하고 있다.. 보였다(p<0.05, Table 3).. 본 연구의 결과에서 보듯이 20 Gy의 고용량 방사선. 덱사메타존 투여군 중 10 Gy의 방사선 조사군에서는. 은 조사 직후, 10 Gy의 중간 조사량은 급성기에는 별. 7일째 102±6.3으로 vWF가 대조군의 수준으로 회복. 변화가 관찰되지 않았으나 후기(7일)에 내피의존성 이. 되는 것이 관찰되었고(p<0.05), 20 Gy 조사군에서는 대. 완반응을 억제하였다. 저용량 방사선 조사는 혈관 기능. 220. Korean Circulation J 2002; 32(3):215-223.

(7) 의 장애를 유발하지 않았다. 이러한 소견은 다른 연구자 16)17). 화에 관여하는 많은 유전자의 발현을 억제하는 것으로. 내피비의존. 알려져 있다.29)30) 따라서 산화질소의 생성은 방사선 조. 성 이완반응에 관여하는 물질인 니트로프루시드는 대조. 사 후에 발생하는 후기 혈전 생성의 예방에 중요하다. 결. 군과 방사선 조사군에서 모두 비슷한 정도의 이완을 유. 국 산화질소의 생성 및 방출에 문제가 생기면 후기 혈. 발하여 방사선 조사에 영향을 받지 않음을 알 수 있었다.. 전의 생성이 촉진될 것이다.. 들에 의한 동물실험의 결과와 일치한다.. 따라서 방사선 조사에 의해서 내피의존성 이완반응에 관 여하는 물질들만 영향을 받는다는 것을 알 수 있다.. 혈관 손상, 만성 염증 반응, 자가면역 질환, 세포막 불 안정성, 콜라겐 형성의 항진, 산화제(oxidant) 형성 등은. 다른 많은 연구에서는 방사선 조사 후 혈관의 내막과. 방사선 조사 후 장기(organ) 기능부전에 관여하는 기전. 외막의 비후를 관찰하였으나 본 연구에서는 비후보다는. 으로 제시되고 있다. 이들 중 방사선 혈관 손상의 기전. 탈내피화와 재내피화를 관찰할 수 있었다. 본 연구 결과. 으로는 염증반응12)13)과 과산화물 형성14)이 관여하는 것. 를 보면 방사선 조사 후 유발된 내피의존성 이완반응의. 으로 사료된다. 과연 이들이 어떤 기전에 의해 후기 혈. 장애는 혈관내피 세포의 외형적 변화와 수반되는 것 같. 전증을 유발하는지는 정확히 밝혀 있지 않으나 몇 연구. 지는 않다. 왜냐하면 방사선의 조사량에 무관하게 모든. 에 의하면, 염증반응과 과산화물의 형성은 내피세포 이. 군에서 탈내피화가 발생하지만 중간 용량인 10 Gy 7 D. 완인자인 산화질소에 의해 매개되는 내피의존성 이완반. 와 고용량인 20 Gy에서만 내피의존성 이완반응의 장애. 응의 장애를 선택적으로 일으켜 후기 혈전증을 유발한다. 가 발생되기 때문이다. 그리고 방사선 조사 7일 후 고용. 고 보고하고 있다.15-17)22) 내피의존성 이완반응의 장애. 량 조사군에서는 지속적인 이완 장애를 보인데 반해, 중. 가 방사선 조사에 의해 유발된 후기 혈전증 촉발의 필. 간 조사량에서는 재내피화가 거의 대조군의 수준까지 회. 수 요건인 것이다. 본 연구의 결과도 비슷한데, 이들을. 복되었음에도 내피의 이완기능 장애는 회복되지 않았다.. 종합해 보면 염증반응과 과산화물 형성은 혈관에 외형. 이런 형태학적-기능적 부조화는 내피의 외형변화가 내. 적, 형태학적 변화를 일으키기보다는 내피세포와 연관된. 피의존성 이완반응의 장애를 다 설명할 수 없다는 것을. 산화질소의 생성을 억제하여 혈관 기능의 장애를 유발하. 시사한다. 그리고 다른 연구에서는 전자현미경을 이용하. 고 시간이 흐름에 따라 혈소판의 응집, 평활근 세포의 증. 여 방사선 조사 후 내피를 관찰한 결과 형태학적으로는. 식, 기타 동맥경화와 관련된 유전자의 발현 등을 촉진하. 온전한 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 연구에서 관찰된 바. 는 듯하다. 결국 염증반응과 과산화물의 형성이 재내피화. 처럼 방사선 조사 후 혈관 내피의 형태학적 변화가 아니. 를 지연시키고 동시에 산화질소를 통한 혈관작용에 장. 라 기능적 변화인 내피의존성 이완반응의 장애가 혈전형. 애를 일으켜 후기 혈전증을 일으키는 것으로 사료되는. 성에 관여할 것으로 사료된다. 실제적으로 내피의존성 이. 것이다.. 완반응의 장애 정도가 방사선 조사에 유발된 혈관염의 정. 방사선 조사에 의해 유발된 후기 혈전증의 생성 기전. 도와 상관관계를 갖으며 결과적으로 방사선 조사에 유발. 을 고려할 때 내피의존성 이완반응의 장애를 통하여 그. 16). 된 동맥경화와 비례한다는 보고가 있다.. 작용을 나타내는 염증 반응과 과산화물을 억제한다면 후. 내피의존성 이완반응에 관여하는 물질 중 가장 중요한. 기 혈전증을 방지하거나 감소시킬 수 있지 않을까 하는. 것은 내피의존성 이완인자(EDRF)인 산화질소(NO)이. 추론을 도출할 수 있게 된다. 이런 요건을 만족하는 약. 다. 아세틸콜린을 비롯한 내피의존성 이완반응 관여 물질. 물이 바로 스테이드 계통의 강력한 항염증약물인 덱사. 들은 혈관내피 세포를 자극하여 혈관작용 이완인자인 산. 메타존이다.19)21) 덱사메타존은 방사선 조사 이전에 투. 화질소의 형성을 촉진시킨다.25) 산화질소는 혈관 평활근. 여시 방사선 조사에 의해 유발되는 염증반응과 과산화. 세포에 침투하여 guanylate cyclase(GC)를 자극하여. 물 생성을 억제하여 후기 혈전증 발생을 예방하는 것으. GTP를 cyclic GMP(cGMP)로 전환시키는데, cGMP가. 로 보고되고 있다. 본 연구에서도 이런 두 가지 작용을. 증가하면 세포내 칼슘 농도가 감소하여 평활근 세포가. 가지고 있는 덱사메타존이 방사선 조사에 의해 유발된. 이완하게 된다.26) 또한 산화질소는 혈소판의 응집과 부. 내피의존성 이완반응의 장애를 예방하고 탈내피화를 억. 15)27). 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하. 제하고 재내피화를 촉진하는 효과를 보였다. 결국 항염. 며,28) 백혈구와 단핵구의 내피 부착을 조절하고, 동맥경. 증 작용과 과산화물의 형성을 강력하게 억제하는 약물. 착을 억제하고,. 221.

(8) 인 덱사메타존이 내피의존성 이완반응을 회복시키고 재. 미 있게 증가하였다.. 내피화를 촉진하여 방사선 치료에 의해 혈관 기능의 손. 결 론：. 상을 예방하는 것으로 추정된다. 따라서 방사선 치료에. 흰쥐에서 방사선 조사는 탈내피화와 지연된 재내피화. 유발된 후기 혈전증의 문제는 덱사메타존과 같은 계통. 및 내피의존성 이완반응의 장애를 유발하였다. 이런 현상. 의 스테로이드의 사전 투여를 통해 방지할 수 있음을 기. 은 저용량 방사선 조사보다는 고용량 방사선 조사에서. 대할 수 있겠다.. 더 뚜렷이 나타났다. 또한 방사선 조사에 의해 유발된 이 러한 혈관 합병증은 덱사메타존에 의해 방지되는 것을. 요. 약. 배경 및 목적：. 알 수 있었다.. 중심 단어：혈관 내피기능장애；덱사메타존；스테로이드.. 방사선 치료는 PTCA 후 발생하는 재협착을 줄일 수. REFERENCES. 있으나 후기 혈전증이라는 다른 문제를 가지고 있다. 이. 1) Bruneval P, Guermoprez JL, Perrier P, Carpentier A, Ca-. 에 흰쥐의 흉부 대동맥에 방사선을 조사하여 조사 후 시. milleri JP. Coronary artery restenosis following transluminal coronary angioplasty. Arch Pathol Lab Med 1986; 110:1186-7. Essed CE, van den Brand M, Becker AE. Transluminal coronary angioplasty and early restenosis: fibrocellular occlusion after wall laceration. Br Heart J 1983;49:393-6. Franklin SM, Faxon DP. Pharmacologic prevention of restenosis after coronary angioplasty: review of the randomized clinical trials. Coron Artery Dis 1993;4:232-42. Wiedermann JG, Marboe C, Amols H, Schwartz A, Weinberger J. Intracoronary irradiation markedly reduces restenosis after balloon angioplasty in a porcine model. J Am Coll Cardiol 1994;23:1491-8. Austin GE, Ratliff NB, Hollman J, Tabei S, Phillips DF. Intimal proliferation of smooth muscle cells as an explanation for recurrent coronary artery stenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1985;6:369-75. Giraldo AA, Esposo OM, Meis JM. Intimal hyperplasia as a cause of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Arch Pathol Lab Med 1985;109: 173-5. Abbas MA, Afshari NA, Stadius ML, Kernoff RS, Fischell TA. External beam irradiation inhibits neointimal hyperplasia following balloon angioplasty. Int J Cardiol 1994;44:191-202. Hehrlein C, Gollan C, Donges K, Metz J, Riessen R, Fehsenfeld P, von Hodenberg E, Kubler W. Low-dose radioactive endovascular stents prevent smooth muscle cell proliferation and neointimal hyperplasia in rabbits. Circulation 1995;92:1570-5. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Mintz GS, Russo RJ, Schatz RA, Guarnieri M, Steuterman S, Morris NB, Leon MB, Tripuranemi P. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 1997;336:1697-703. King SB 3rd, Williams DO, Chougule P, Klein L, Waksman R, Hilstead R, Macdonard J, Anderberg K, Crocker IR. Endovascular β-radiation to reduce restenosis after coronary balloon angioplasty: results of the beta energy restenosis trial (BERT). Circulation 1998;97:2025-30. Condado JA, Waksman R, Calderas C, Saucedo J, Lansky A. Two-year follow-up after intracoronary gamma radia-. 간과 방사선 조사량에 따른 혈관의 기능 장애와 혈관 내 피의 형태학적 변화를 관찰하여 방사선 조사에 의한 후. 2). 기 혈전증의 가능한 기전을 연구하고, 다음 강력한 항염 증 약물인 덱사메타존을 투여하여 이 약물이 방사선에 의. 3). 한 혈관 손상을 방지할 수 있는지 알고자 하였다.. 방 법：. 4). 흰쥐에 대해 방사선 조사군과 방사선 비조사군으로 나 누어 각각의 군에서 흉부 대동맥의 절편을 얻어 organ chamber를 이용하여 실험 후 혈관의 이완반응과 조직현. 5). 미경적 검사를 시행하였고, 덱사메타존으로 전처치 후 방 사선 조사를 한 군에서 같은 실험과 검사를 실행하였다.. 결 과：. 6). 5 Gy의 조사 후 의미 있는 혈관 내피의존성 이완반 응의 억제는 관찰되지 않았으나, 10 Gy는 7일째, 20 Gy 는 방사선 조사 순간부터 의미 있는 혈관 내피의존성 이. 7). 완반응의 억제를 관찰할 수 있었으며, 이것은 덱사메타 존을 투여한 군에서 모두 방지되었다. 모든 혈관은 니트. 8). 로프루시드에 의해 완전한 이완반응을 보여 방사선 조 사 여부에 관계없이 혈관 내피비의존성 이완반응은 별 영 향이 없는 것을 관찰할 수 있었다. vWF의 염색상 대조 군에 비해 5 Gy와 10 Gy를 조사한 군의 조기에 vWF. 9). 의 염색이 의미 있는 감소를 보였으며, 후기에는 약간 의 증가를 보였으나, 대조군의 수치로는 회복되지 못했 다. 20 Gy 군에서는 전 기간을 통해 모두에서 vWF 염. 10). 색의 감소를 보였다. 덱사메타존 투여군 중 10 Gy의 방 사선 조사군에서는 7일째 vWF가 거의 대조군의 수준으 로 회복되는 것이 관찰되었고, 20 Gy 조사군에서는 대 조군 수준으로 회복되지는 않았으나 3일째와 7일째 의 222. 11). Korean Circulation J 2002; 32(3):215-223.

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