The Effect of Granisetron Transdermal System Patch for the Prevention of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Adult Patients with Acute Leukemia

(1)

Abstract : Background : Granisetron transdermal system patch offers convenient non-invasive option and could enable continuous antiemetic effects during multi-day chemotherapy for acute leukemia patients. This study compare the effect and costs of granisetron transdermal system patch with ramosetron treatment for control chemotherapy-induced nausea and vomiting.

Methods : From January 2011 to September 2013, one-hundred fifty acute leukemia patients were prescribed with antiemetic prophylaxis granisetron transdermal system patch and ramosetron. These patients were classified into granisetron group(n=82) and ramosetron group(n=68) and the effect and costs of each group were evaluated.

Results : Total response was achieved by 51.2% of granisetron group and 45.6% of ramosetron group, but the difference not statistically significant(p=0.492). The first emetic episode occurred

회원학술보고

성인 급성 백혈병 환자의 항암화학요법 유발 오심 구토

(chemotherapy-induced nausea and vomiting) 예방에 있어서 granisetron transdermal system patch제의 효과 분석

두고은, 한재은, 은명온, 이영희, 박준성^a

아주대학교병원 약제팀, 아주대학교 의과대학 종양혈액내과

^a

The Effect of Granisetron Transdermal System Patch for the Prevention of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in

Adult Patients with Acute Leukemia

Ko Eun Doo, Jae Eun Han, Myoung On Eun, Young Hee Lee and Joon Seong Park

^a

Department of pharmacy, Ajou University Hospital,

Department of hematology-oncology, Ajou University School of Medicine

^a

San-5, Wonchon-dong, Yeoungtong-gu, Suwon, 443-721, Korea

투고일자 2013.11.22; 심사완료일자 2013.12.19; 게재확정일자 2014.1.14

�교신저자 박준성 Tel:031-219-5140 E-mail:[email protected]

(2)

연구배경 및 목적

항암화학요법에 의해 유발된 오심 구토(chemother- apy-induced nausea and vomiting, 이하 CINV)는 항암요법 시 흔히 발생되는 부작용으로, 환자의 영양 상태를 유지하고 삶의 질 향상을 위해서는 CINV의 예 방 및 조절 계획의 수립이 필수적이다.

¹⁾

다일간의 항암요법(multi-day chemotherapy)은 CINV 발생의 중요한 위험인자이며, 하루 동안만 투여 받는 경우에 비하여 CINV 예방을 위한 추가적인 고려 가 필요하다.

²⁾

단일 항암제의 emetogenicity는 몇몇 의 분류 체계를 통해 비교적 잘 연구되었으나, 다일간 의 항암요법이나 두 가지 이상의 항암제를 조합하여 투 여 받는 경우의 구역, 구토 유발 위험도는 명확하게 이 해되지 않고 있으며, 다일간 항암제 투여 시 급성 CINV와 지연형 CINV가 중첩하여 발생될 경우 항구토 제의 최적 용량에 대한 근거도 부족한 상황이다.

³⁾

또한 일반적으로 다일간의 항암제 투여가 필요한 급성 백혈 병 환자이거나, 다일간 또는 고용량의 항암제를 투여 받는 골수이식 환자들에게 있어서 CINV의 예방과 조 절에 대한 연구는 미비한 실정으로 최적의 항구토제의 종류나 투여 용법 등이 확립되지 않고 있다.

급성 백혈병의 항암요법 시에는 일반적으로 장기간 의 재원이 요구되며, 항암제뿐만 아니라 많은 종류의 보조 약물과 합병증 관리 및 치료를 위한 약물의 투여 로 인해 환자에게 약물 투여에 대한 부담이 가중되는 것은 중요한 문제이다. 또한 기존의 1세대 5-HT

3

수용

체 길항제(5-HT

3

receptor antagonist)는 항암제의 emetogenicity에 따라 며칠간의 반복적인 투여가 필 요하고 이러한 투여 방식은 혈중 약물농도를 일정하게 유지하기 어렵게 만들며, 의료진 및 환자에게 있어서 투여량 증가에 따른 부담과 투약의 복잡성에 의해 치료 순응에 어려움을 겪게 한다.

²⁾

Granisetron transdermal system patch(이하 granisetron patch)는 5-HT

3

수용체 길항제로서 개 발된 최초의 경피 흡수 제제로 투여 방법이 비침습적이 고 편리하며, 1회 부착만으로 투여 과정이 완료되어 혈 중 약물 농도를 일정한 범위 내에서 유지하도록 하는 제형적인 장점이 있다.

Granisetron은 이전부터 주사와 경구제형으로 사용 되면서 다수의 임상시험에서 CINV 조절에의 우수한 효과가 증명되었고, 다른 전통적인 5-HT

3

수용체 길 항제들과 의미 있는 차이점은 없는 것으로 알려져 있 다. 이후 granisetron patch(Sancuso patch

^�

)가 개 발되어 2008년에 FDA 승인되었고, 2010년부터 국내 에서도 보험 인정되고 있다.

본원에서는 과거 성인 급성 백혈병 환자의 항암요법 시 항구토제로서 ramosetron을 항암제 투여 당일에 정맥주사하고 이후 2일, 3일째에 경구 투여해 왔으며, 현재는 혈액종양질환 약료 전담 약사의 처방 중재 활동 을 통하여 granisetron patch로 변경하여 항암치료 전날 투여하고 있다.

이에 이전에 투여되던 ramosetron 주사 및 경구제 와 변경 후의 granisetron patch를 투여한 환자를 대 median Day1(1-9) granisetron group and median Day3(1-7) ramosetron group including patients with failure to emetic control.

Conclusions : ranisetron transdermal system patch offers reliable antiemetic effect and preferable dosing for patients receiving multi-day chemotherapy with acute leukemia, and close dosing control pharmacist is to achieve higher response.

[Key words] Granisetron transdermal patch, Chemotherapy-induced nausea and vomiting, Acute

leukemia

(3)

상으로 하여 두 약물의 구역, 구토 조절 효과 및 비용 차이를 비교 하여 급성 백혈병 환자에서 최적의 항구토 제 사용에 대해 상고해 보고자 한다.

연구대상 및 방법

1. 대상환자

2011년 1월부터 2013년 9월까지 아주대학교병원에 입원하여 항암화학요법 치료를 받은 성인 급성 백혈병 환자를 대상으로 하였다. 항암요법 시작 전부터 조절되 지 않는 오심, 구토를 호소하는 환자, 골수이식을 위해 항암요법을 시행한 환자, 치료 도중 사망하거나 퇴원한 환자는 대상에서 제외하였다.

2. 연구방법

Granisetron patch와 ramosetron 주사 및 경구 제 제를 투여한 두 군으로 나누어 오심, 구토 조절 정도를 의무기록(EMR)을 이용하여 후향적으로 분석하였다.

두 군의 나이, 성별, 키, 체중, 상병명, chemotherapy regimen의 종류, 투여 회차, chemotherapy의 eme- togenicity 및 오심/구토의 risk score를 조사하였다.

1) Response

각 chemotherapy regimen에 따라 항암제 투여 완 료 후 5일째까지의 오심, 구토 발생 양상을 조사하여 항구토제 투여의 반응(response)을 평가하였다.

항구토제 투여 후 반응(response)은 아래와 같이 정 의하였다.

^2),4)

CR(complete response) = 구역, 구토 발생이 없고, 구제약물(rescue medication)의 사용이 필요하지 않 았던 경우

PR(partial response) = 1회 이하의 구역이 발생하였 고 구토 발생이 없었으며, 구제약물의 사용이 필요하지 않았던 경우

Failure = 2회 이상의 구역이 발생하였거나 1회 이상 의 구토가 발생한 경우 또는 구제약물의 사용이 필요하 였던 경우

Total response = CR + PR

Response rate(반응율, %) = {Total response / (Total response + Failure)} × 100

2) Cost

항구토제 비용은 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guideline(ver.1 2014)

⁵⁾

을 참고로 하여 통상적으로 원내에서 항구토제 목적으로 사용되 는 약물, 원내에서 직접적으로 항구토제 목적으로 사용 되지는 않지만 구역, 구토 예방에 도움이 되는 약물의 비용을 조사하였다.

‘Cost’ 는 각각의 granisetron patch, ramosetron 주사 및 경구제의 비용과 원내에서 통상적으로 처방되 는 항구토제 (metoclopramide 주사, dexametha- sone 주사)의 비용 그리고 구제 약물로 추가 투여된 5-HT

3

수용체 길항제와 aprepitant의 비용을 합산하 였으며, 일평균 비용을 비교하였다.

‘Expanded cost’ 는 계산 된‘cost’ 에 NCCN guide- line(ver.1 2014)

⁵⁾

에서 권장하는 보조적인 항구토제 (lorazepam, 경구 metoclopramide, H

2

-blocker, proton pump inhibitor)의 비용을 추가 합산하여 일 평균 비용을 비교하였다.

3) Risk score

Risk score는 성별, 나이, 예방적 항생제 사용 유무 및 이전의 CINV 경험 유무를 평가하여 점수화 하였으 며, 여성, 40세 이하, 관찰 기간 동안의 예방적 항생제 의 사용 및 이전에 CINV를 경험한 경우에 각 항목 당 1점으로 하였고, 남성, 40세 초과, 항생제를 사용하지 않았고, 이전에 CINV 경험이 없는 경우에 각 항목 당 0점으로 하여 합산하였다.

^4),6),7)

4) 병용약물

환자에게 투여 된 병용약물 중 항구토 효과가 있는 약 물을 조사하여 두 군 간의 차이를 비교하였다. NCCN guideline(ver1.2014)

⁵⁾

에 명시된 항구토 효과가 있는 약물 중 prokinetics, 스테로이드, alprazolam, olanzapine, haloperidol, 항히스타민제, 소화제의 사 용 여부를 조사하였다.

3. 통계분석

(4)

두 군 간의 환자 특성(patients' characteristics)과 연구 결과는 SPSS program(ver.22)의 T-검정, mann-whitney 검정, chi-square 검정, fisher's exact 검정과 linear by linear association 방법을 이용하였고, 모든 통계분석은 p 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.

연구결과

최종 연구 대상은 급성 골수성 백혈병 환자 108명, 급성 림프구성 백혈병 환자 42명으로 granisetron

patch 투여군(이하 G군) 82명, ramosetron 주사 및 경구제 투여군(이하 R군) 68명으로 나누어 분석을 진 행하였다. 환자들에게 투여된 chemotherapy regi- men은 NCCN guideline(ver.1 2014)

⁵⁾

에 의한 eme- togenic potential에서 중등도 위험군에 해당되었다.

Granisetron patch는 1주기 당 1회로 항암치료 전일 또는 당일에 투여되었고, ramosetron은 항암치료 당 일에 정맥주사하고 이후 2, 3일 째 경구로 투여되었다.

두 군간 환자 특성(patients' characteristics)을 비교 하여 risk score 4점인 환자 2명(G군)은 치우침을 제 거하기 위해 제외하였고, 두 군간 환자 특성은 통계적 으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).

Table 1. Patients' characteristics (n=150) R 군 (n=68) G 군

(n=82)

나이

median(range)

=<40

>40

52 (16-77) 20 62

49 (20-76) 10 58

성별 Male

Female

44 38

44 24 키

체중 상병명

Chemo- therapy regimen*

mean±SD mean±SD

AML ALL Ind(ida/cyta) Ind(dauno/cyta)

Con(ida/cyta) Con(dauno/cyta) HCVAD(#1,3,5,7) HCVAD(#2,4,6,8)

MEC543 Flag-Ida

166 ±10.06 66 ±11.43

62 20 17 4 16 13 9 8 12 3

164 ±8.77 66 ±15.02

46 22 14

5 9 12 9 9 7 3

R 군 (n=68) G 군

(n=82)

투여 회차

1 2 3 4 5 7

29 24 15 10 4 0

25 23 13 5 1 1

Risk score

0 1 2 3

5 (6%) 24 (29%) 34 (41%) 19 (23%)

10 (15%) 20 (29%) 30 (44%) 8 (12%) 항생제

사용

유 무

56 (69%) 26 (31%)

45 (66%) 23 (34%) 이전의

CINV 경험

유 무

35 (44%) 47 (56%)

25 (37%) 43 (63%)

* Ind(ida/cyta) : induction, Idarubicin 12 mg/m

²

Day 1~3 + Cytarabine 200 mg/m

²

Day 1~7 Ind(dauno/cyta) : induction, Daunorubicin 45 mg/m

²

Day 1~3 + Cytarabine 200 mg/m

²

Day 1~7 Con(ida/cyta) : consolidation, Idarubicin 12 mg/m

²

Day 1~3 + Cytarabine 1 g/m

²

q12hrs Day 1~4 Con(dauno/cyta) : consolidation, Daunorubicin 45 mg/m

²

Day 1~3 + Cytarabine 1 g/m

²

q12hrs Day 1~4

HCVAD(#1,3,5,7) : Hyper-CVAD, Cyclophosphamide 300 mg/m

²

q12hrs D1~3, Vincristine 2 mg D4, Doxorubicin 50 mg/m

²

D4, dexamethasone 40 mg D1~4, D11~14, intrathecal Methotrexate

HCVAD(#2,4,6,8) : Hyper-CVAD, Methotrexate 1 g/m

²

/day D1, Cytarabine 3 g/m

²

q12hrs D2~3, Methylprednisolone 50mg q12hrs D1~3, intrathecal Methotrexate, Leucovorine rescue

MEC543 : Mitoxantrone 10 mg/m

²

D1~3 + Etoposide 100 mg/m

²

D1~4 + Cytarabine 1 g/m

²

q12hrs D1~5

Flag-Ida : Fludarabine 30 mg/m

²

D1~5 + Cytarabine 2 g/m

²

D1~5 + Idarubicin 10 mg/m

²

D1~3 + G-CSF 5μg/kg

- 표 안의 모든 데이터는 p>0.05

(5)

CINV에 영향을 줄 수 있는 두 군 간의 병용 약물의 개수는 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.713).

본 연구에서 사용한 risk scoring의 당위성 평가를 위해 두 군에서의 risk score의 증가에 따른 failure의 경향성 판단을 위한 통계 분석(linear by linear asso- ciation 방법)을 실시한 결과 G군의 경우 risk score가 증가할수록 failure 비율이 증가하는 경향성을 보였고, R군에서는 risk score가 3점인 경우를 제외하고 risk score 증가에 따라 failure 비율이 증가하는 경향성을 보였다(p=0.000, p=0.004).

1) Response

두 군 간의 반응(response)은 G군에서는 CR 34명, PR 8명으로 Total response(response rate) 42명 (51.2%)과 Failure 40명(48.8%)으로 나타났다. R군에 서는 CR 29명, PR 2명으로 Total response (response rate) 31명(45.6%)과 Failure 37명(54.4%) 이었다. G군에서 반응율이 더 높았으나 통계적으로 유

의한 차이는 없었다(p=0.492)(Fig. 1).

Failure 환자에서 구역, 구토 증상의 최초 발생일을 조사한 결과 G군에서는 중앙값 1일째(1-9일), R군에서 는 중앙값 3일째(1-7일)였다(Fig. 2).

2) Cost

두 군 간의 항구토제 일평균 비용은 'Cost’ 는 G군에

서 6,770(± 1,753.6, 원), R군에서는 4,835(±

1,500.9, 원)으로 나타났고, ‘Expanded cost’ 는 G군 에서는 7,622(± 1,888.2, 원), R군은 5,655(±

1,782.3, 원)으로 R군에서 항구토제 비용 발생이 더 적

었다(Table 2).

3) Subgroup analyses

환자 특성에 따라 몇 가지 소그룹 별로 분류하여 반응

Fig. 1 Comparison of response in two groups

Fig. 2 Time to 1st event(day) of nausea or vom- iting in patients with failure to emetic control

Table 2. Average daily cost in two groups R 군 G 군

Cost (원/일) 6,770±1,753.6 4,835±1,500.9 Expanded cost (원/일) 7,622±1,888.2 5,655±1,782.3

(6)

율의 차이를 비교해 보았다(Fig. 3).

40세 초과 환자 중에서는 G군의 반응율이 62.9%, R 군의 반응율이 48.3%로 나타났으나 통계적으로 유의 한 차이는 없었다(p=0.107).

특히 연령대별 분류에서 50대의 경우에는 G군에서 62.5%, R군에서 36.8%, 60대에서는 G군에서 80%, R 군에서 25%의 반응율이 관찰되었으나 통계적으로 유 의한 차이는 없었다(p=0.141, p=0.095).

Risk score에 따른 반응율의 차이를 비교하였을 때 risk score가 1점, 2점인 경우에는 G군의 반응율이 각 각 71%, 59%로 R군의 50%, 40%에 비해 높은 비율로 관찰되었으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다

(p=0.198, p=0.133).

환자에게 투여된 chemotherapy regimen에 따른 반응율은 MEC543 regimen을 투여 받은 환자의 경우 G군은 50%, R군은 14%의 반응율이 관찰되었으나 통 계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.173).

고찰 및 결론

암환자에게 있어서 CINV는 피할 수 없는 부작용 중 하나이다.

¹⁾

급성 백혈병과 같이 항암화학요법 치료기 간이 긴 경우에는 오심, 구토의 발생 여부 및 중증도 (severity)가 삶의 질 측면에서 특히 중요한 문제이다.

또한 CINV가 효과적으로 조절되지 않아 탈수, 전해질 이상 및 영양 결핍 등의 문제가 발생하면 삶의 질에는 더욱 좋지 않은 영향을 미친다.

⁸⁾

이 연구는 기존에 본원에서 급성 백혈병 환자의 항 암요법 시 항구토 예방요법 중 하나로 사용되었던 ramosetron 주사 및 경구제와 혈액종양질환 약료 전 담약사의 처방 중재 활동을 통하여 변경 사용하게 된 granisetron patch의 효과 및 비용을 비교하기 위해 계획되었다.

이전의 중등도에서 고도 구역 유발성의 다일 항암화 학요법(moderately to highly emetogenic multi- day chemotherapy)으로부터 유발되는 CINV의 조절 을 위해 granisetron transdermal system patch와 granisetron 경구제의 효과를 비교한 무작위배정, 이 중맹검, 3상 연구에서 granisetron transdermal system patch 군에서는 60%, 경구제 군에서는 65%

의 complete control이 관찰되었고, granisetron transdermal system patch의 비열등성이 입증되었 다.(difference -5%; [95% 신뢰수준 -13%, 3%], 비열 등성 마진 △=15%)

²⁾

이 연구에서는 항암제 투여 기간이 3일에서 5일까지 였으나, 본 연구에서는 급성 골수성 백혈병은 7일까지 였고, 급성 림프구성 백혈병은 더 길었다. 따라서 본 연 구에서는 5-HT

3

수용체 길항제의 영향이 미치지 않는 기간이 발생하였으며, 관찰 기간이 연장됨에 따라 항암 제 이외의 요인으로부터 기인하는 구역, 구토가 관찰될 가능성이 더 높았을 것으로 예상할 수 있었다. 또한 백 혈병 환자의 경우 항암제 투여 후나 심지어는 항암제 Fig. 3 Comparison of response rate(response)

with subgroup analyses

(7)

투여 기간 중에도 혈구수치가 바닥상태(nadir)까지 감 소될 수 있고, 호중구 감소성 발열과 함께 감염문제 발 생 시 경험적 항생제, 항진균제가 빈번하게 투여되며, 경우에 따라서는 예방적 항생제 투여도 이루어지기 때 문에 이러한 다약제 치료가 구역, 구토 유발의 상가적 인 인자가 될 수 있었다. 그리고 백혈병 환자의 호중구 감소증 심화에 따라 무균 병동 입실에서 기인하는 우울 증 등의 심리적인 요인과 신체활동 감소로 인한 위장운 동 저하에 의하여 구역, 구토 발생이 더 높게 관찰될 수 있었을 것으로 여겨진다.

Failure 환자에서 구역, 구토 증상의 최초 발생일은 G군에서는 중앙값(median) 1일째(1-9일), R군에서는 중앙값 3일째(1-7일)로, G군에서는 항암제 투여 전반 기에, R군에서는 항암제 치료 후반기에 첫 증상이 발 생한 환자의 비율이 높았다(Fig. 3).

급성 백혈병 치료시에는 항암제 투여기간이 길기 때 문에 구역, 구토 예방을 위해서 장기간의 항구토제 투 여가 필요할 수 있다. Ramosetron은 투여 후 약 2시 간째에 최고 혈중 농도에 도달하고, 반감기는 경구와 주사제에서 유사하게 5시간 정도의 약동학적 파라미터 를 보인다.

⁹⁾

기존에 원내에서 사용하던 ramosetron 3 일 간 투여 요법 시 약물효과를 유지할 수 있는 기간이 항암제 투여 기간보다 짧기 때문에, 항암제 투여 후반 기에는 구역, 구토 예방 효과가 미약했을 것으로 예측 된다.

Granisetron patch의 크기(용량)에 따른 약물동력학 적 특성을 살펴본 이전의 연구에서는 최대 혈중농도에 도달하는 시간은 중앙값 48시간, 반감기는 36시간 이 었으며, 항정상태는 부착 후 24~30시간 후에 도달하 였고, 최소 6일 동안 혈중농도가 안정하게 유지되는 것 으로 보고되었다. Granisetron patch(52 cm

²

)를 부착 후 24시간 째 측정한 granisetron 혈중 농도는 2 ng/ml에 다소 못 미치는 수치였고, 부착기간 동안의 평균 혈중농도는 2.2 ng/ml 이었다.

¹⁰⁾

이에 따라 grani- setron patch(Sancuso patch

^�

)는 화학요법 시작 24-48시간 전에 부착하도록 허가사항에 반영되어 있 다. 그러나 G군에서는 패치 부착 시간으로부터 항암제 투여 시점까지의 경과 시간이 중앙값 17시간(0.17- 29.5) 이었으며(92시간이었던 1명의 환자를 제외), 다 수의 환자에서는 granisetron 혈중 농도가 유효 치료

농도 범위보다 낮은 상태에서 항암제 투여가 시작되었 을 것으로 예측되었다. 따라서 각 군에서 failure 환자 의 증상 최초 발생일이 G군은 전반기에, R군은 후반기 에 다수가 분포 되어 있는 현상은 두 약물의 투여 용법 과 약물동력학적인 특성에 의한 차이로 설명할 수 있을 것이다.

G군을 failure 환자들과 response를 획득한 환자들 로 나누어 패치 부착 시점으로부터 항암제 투여 시까지 의 경과 시간을 분석한 결과 그 차이는 통계적으로 유 의하지 않았으나 (failure : 중앙값 17시간(0.5-92), response : 중앙값 18시간(0.17-29)), 추후 연구 시 granisetron patch 부착 시간의 준수를 잘 통제한다 면 response의 향상을 기대해 볼 수 있을 것으로 여겨 진다.

이 연구는 후향적으로 진행되어 구역, 구토의 중증도 (severity)를 평가하지 못한 한계점이 있으며, 구역, 구 토의 중증도, 환자의 선호도와 식욕 부진의 발생 정도 는 환자의 삶의 질에 중요한 문제이므로 추후 연구 시 추가적인 반응 평가 기준의 도입이 필요할 것으로 여겨 진다.

본원의 경우, granisetron patch의 response가 양 호하였고 투약 상의 장점 등으로 인해 패치 제형을 선 호하는 환자에 한하여 입원 전에 미리 granisetron patch를 부착하고 입원하도록 한다면 granisetron의 response 및 장점을 극대화하는데 도움이 될 수 있을 것으로 여겨진다. 단, 입원 전 patch의 부착시간을 엄 격하게 준수하도록 교육해야 한다.

Granisetron patch는 비침습적인 항구토 약물로서 투여 방법의 측면에서도 장기간 동안 항암제를 투여 받 는 환자에게 장점이 있는 약제로 생각된다. 특히 항암 제 투여 및 합병증 관리로 인해 재원 기간이 장기화되 는 급성 백혈병 환자에게 있어서 환자 선호도 및 투약 의 편리성은 더욱 중요한 부분이 될 것이다.

CINV는 치료적인 부분 뿐만 아니라 환자의 삶의 질

에도 매우 중요한 문제임에도 불구하고 적극적인 관리

가 미흡한 상황으로, 구역, 구토의 관리를 비롯한 보조

치료(supportive care)는 혈액종양질환 약료 전담 약

사의 세심한 역할이 요구되는 분야이다. 본 연구 결과

를 바탕으로 하여 전담 약사의 환자 특성과 개개의 상

황에 따른 항구토제의 종류 추천과 적용 시기 조정을

(8)

통해 올바른 약물 사용에 있어서 긍정적인 효과를 가져 올 수 있을 것으로 여겨진다.

참고문헌

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3