Usefulness of Carotid Intima Media Thickness as Cardiovascular Risk Factor in Patient with SLE

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Vol. 12, No. 4, December, 2005

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＜접수일：2005년 8월 10일, 심사통과일：2005년 10월 27일＞

※통신저자：이 충 기

대구광역시 남구 대명동 317-1번지

영남대학교 의과대학 부속병원 류마티스내과

Tel：053) 620-3841, Fax：053) 654-8386, E-mail：[email protected]

루푸스 환자에서 심혈관계 위험인자로서 경동맥 내막 중막 두께의 유용성

영남대학교 의과대학 부속병원 류마티스내과

권 창 모․홍 영 훈․이 충 기

= Abstract =

Usefulness of Carotid Intima Media Thickness as Cardiovascular Risk Factor in Patient with SLE

Chang Mo Kwon, M.D., Yeong Hoon Hong, M.D., Choong Ki Lee, M.D.

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea

Objective: The purpose of this study was to investigate the complication using carotid intima media thickness (CIMT) as an indicator for atherosclerosis and to verify the risk factors in systemic lupus erythematosus (SLE) patients compared with those of control group.

Methods: The study recruited 48 asymptomatic SLE and 32 healthy control group. These are examined by B-mode ultrasound (Acuson^TM SequoiaC256 8 MHz linear transducer) to measure the CIMT at the far wall of the common carotid artery. A wide range of contribution factors to CIMT including age, body mass index, lipid profile, total cumulative steroid dose, SLEDAI, and proteinuria were considered.

Results: Although the results of CIMT in both groups were within normal limit (In healthy adult 0.25∼1.5 mm, values ＞1.0 mm often regarded as abnormal), the mean CIMT in patient group was 0.721±0.162 mm, which was thicker than that of control group with 0.5219±0.096 mm (p＜0.001). In multiple regression analysis, only age showed significant contribution to CIMT (p＜

0.01). Disease duration, SLEDAI and serum lipids were of no statistical significance with CIMT.

Conclusion: We were to elucidate the advance of atherosclerosis with measuring CIMT and assess factors associated with SLE. Even if the results of CIMT in both groups were within

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서 론

전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, 루푸 스)는 조기에 죽상경화증이 발생하며 심근경색의 빈 도가 증가한다고 알려져 있다²⁾. 심혈관계 합병증에 관한 연구보고에서 루푸스 환자들은 일반인과 비교 하여 5배의 심근경색 발생률을 가지고 있으며 젊은 여성에서의 연령별 발생 빈도는 50배에 이른다³⁾. 또 루푸스를 가진 35세에서 44세 사이 여성의 경우 루 푸스를 가지지 않은 집단에 비해 52배의 심근경색 발생률을 나타낸다고 한다⁴⁾. 한편 전통적인 심혈관 계 위험 인자를 고려한다 하더라도 비치명적인 심근 경색은 10배, 심혈관계 질병으로 인한 사망은 17배, 뇌졸중은 8배 정도 빈도가 높다⁵⁾.

그러므로 루푸스 환자에서 증상이 나타나기 전 죽 상경화 변화 유무를 조사하는 것은 심혈관계 위험성 을 평가하는 것 뿐 아니라 앞으로 심혈관계질환 발 생을 예견하는데 아주 중요하리라 생각한다.

동맥의 기능적 및 구조적 특성을 평가하는 데는 여러 가지 방법이 있으나 알려져 있으며, 이 중 상 완동맥(brachial artery)의 flow mediated dilatation (FMD), 맥파속도(pulse wave velocity, PWV), 그리고 carotid intima-media thickness (CIMT) 등이 매우 유용 한 것으로 알려져 있다. 이 세 가지 모두 죽상경화 증의 좋은 표지자로 알려져 있고 서로 상관관계가 있으며 중재적 치료의 효과를 알아보는 연구에 있어 서 임상적으로 유용한 자료로 사용될 수 있다⁶⁾. CIMT는 비교적 측정이 간편하고 재현성이 높아 합 병증의 예측인자로 현재 널리 사용되고 있다.

본 연구에서는 심혈관계 합병증이 없는 루푸스 환 자의 CIMT를 측정하여 심혈관계 위험인자가 없는 정상인의 CIMT와 비교하고, 루푸스 환자의 여러 임 상변수와 CIMT의 관련성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

본원 류마티스 내과에서 치료 중인 루푸스 환자 48명과 환자군과 성별, 나이가 유사한 건강인 32명 을 대상으로 하였다. 루푸스 환자는 모두 미국류마 티스학회(American College of Rheumatology)의 진단 기준을 만족하였으며, 이 중 고혈압, 악성질환, 당뇨 병, 심부전, 말초혈관질환 등 위험인자가 있는 환자 는 제외하였다. 정상 대조군에서도 병력 청취 후 심 혈관계 질환의 위험성이 있는 사람은 제외하였다.

모든 환자와 대조군에서 body mass index (BMI), 백 혈구, 혈색소, 혈소판, ESR, CRP, BUN, creatinine, AST, ALT, total protein, albumin, 총 콜레스테롤, 중 성지방, 고밀도 지질단백, 저밀도 지질단백을 측정하 였다. 환자군에서는 ANA, C3, C4, CH50, 항double stranded DNA 항체를 측정하였으며 스테로이드와 질 병활성도의 연관성을 알아보기 위해 의무기록지를 후 향적으로 조사하여 질병 유병기간, 스테로이드의 총 사용량, 질병활성도를 구하였다. 질병활성도를 알기 위해 Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) score, ESR, CRP을 검사하였으며 SLEDAI score는 CIMT를 시행하기 직전에 측정하였 다.

CIMT측정은 Acuson^TM Sequoia C256의 8 MHz linear transducer를 사용하였으며, 좌우 각각 B mode scan을 이용하여 양측 경동맥을 장축으로 영상을 얻 어 경동맥 분기점을 확인한 후 10 mm 상방부터 시 작하여 10 mm 간격으로 3부분을 측정하여 그 평균 값을 기록하였다. 관찰자 내 변동성(intraobserver vari- ability)은 0.037 mm (5.1%)였다.

통계는 SPSS 11.5의 Pearson's correlation test, independent Samples t test, multiple regression analysis를 이용하였으며, p값이 0.05 이하일때 통계적으로 유의 하다고 판정하였다.

normal range, it is significant that the arterial thickening is more advanced in SLE than that of healthy control. Further studies based on CIMT are needed to screen and prevent cardiovascular complications from disease progression.

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결 과

환자군은 총 48명으로 여자가 43명(89.6%) 남자가 5명(10.4%)이었으며 대조군은 총 32명으로 여자가 27명(84.4%), 남자가 5명(15.6%)이었다. 연령은 루푸 스 환자군은 19세에서 77세로 평균 38.63±14.38세, 대조군은 21세에서 59세로 평균 37.06±9.83세였다.

루푸스 환자군에서 질병 유병기간은 5.69±3.656년이 었고, 사용한 스테로이드 총량은 11.14±7.91 g이었 다. SLEDAI score는 11.10±8.34이었다(표 1). 양 군 에서 측정한 지질검사의 비교에서 중성지방은 루푸 스군에서 103.71±64.09 mg/dL로 대조군 71.19±

30.31 mg/dL에 비해 유의하게 높은 것을 제외하면 총콜레스테롤, 고밀도 지질단백, 저밀도 지질단백은 차이가 없었다. ESR은 루푸스군에서 26.81±25.17 mm/H, 대조군 11.72±14.45 mm/H로 루푸스군에서 유의하게 높았다. CIMT는 루푸스군에서 0.721±

0.162 mm로 대조군 CIMT 0.522±0.106 mm에 비해 통계적으로 유의하게 두꺼웠다(표 2). 루푸스군에서 각각의 변수와 IMT의 상관관계를 알아보았는데 단 변량 분석에서는 환자의 나이(r=0.717, p＜0.01), BMI

(r=0.313, p＜0.05), CH50 (r=0.325, p＜0.05)과는 상관 관계가 있었으나 다중 회귀분석에서는 단지 나이만 이 IMT와 연관성을 나타내었으며, 루푸스 질병활동 도 변수인 SLEDAI와 ESR, C3, C4, 항 ds-DNA 항체 등 각 변수와 CIMT와는 유의한 상관을 보이지 않았 다(표 3). 40대 이전의 폐경 전 여성을 대상으로 루 푸스 환자와 대조군을 나누었을 때 환자군은 0.6656 mm, 대조군 0.5045 mm로 모두 정상범위 이내지만 유의한 평균의 차이를 보였다(p＜0.01).

고 찰

루푸스 환자에서 심혈관계질환 증가의 위험인자는 흡연, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 비만 및 고호모시스테 Table 1. Characteristics of patients with SLE and control

subjects

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SLE Control p value (n=48) (n=32)

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(year)

Total prednisolone 11.14±7.91 dose (g)

SLEDAI score 11.2±8.65 C3 (mg/dL) 94.43±28.89 C4 (mg/dL) 19.69±11.14 CH50 (IU/dL) 35.56±16.25 ds-DNA Ab 92.95±130.48

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Values are mean±SD. BMI: body mass index, SLE:

systemic lupus erythematosus, SLEDAI: systemic lupus erythematosus disease activity

Table 2. Comparison of clinical parameters between pa- tients with SLE and controls

SLE Control p value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ESR (mm/H) 26.81±25.17 11.72±14.45 ＜0.01 Total choles- 167.51±35.36 168.34±25.78 NS terol (mg/dL)

Triglyceride 103.71±64.09 71.19±30.31 ＜0.01 (mg/dL)

HDL-cholesterol 60.17±17.68 60.73±12.48 NS (mg/dL)

LDL-cholesterol 96.91±32.65 94.26±24.78 NS (mg/dL)

CRP (mg/dL) 0.6233±2.1022 0.1636±0.4459 NS IMT (mm) 0.721±0.162 0.522±0.106 ＜0.01 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Values are mean±SD

Table 3. Correlations between IMT and various clinical parameters

Univariate analysis Multivariate ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Constant Relation analysis p value p value coefficient

Age 0.717 ＜0.01 ＜0.01

BMI 0.313 ＜0.05 NS

CH50 0.325 ＜0.05 NS

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인증 등이 알려져 있으며, 그 외에도 스테로이드 사 용, 신기능 부전 및 항인지질 항체 등 루푸스와 관 련된 인자가 심혈관계 질환을 유발 또는 악화시킨다 고 한다⁵⁾.

죽상 경화증은 최근 염증반응이 주요원인으로 생 각되고 있는데 그 근거로는 혈관세포유착분자(vas- cular cell adhesion molecule, VCAM-1) 등의 유착분자 의 발현, 염증성 사이토카인의 증가, 세포외 기질의 형성증가 등이 있다. 이런 염증반응에 다양한 악화 인자가 추가되면 죽상경화증이 진행할 수 있는데 이 런 악화인자로는 산화 저밀도 지질단백(oxidized LDL, 산화 LDL), 이상지질혈증, 고혈압, 당뇨, 비만, 감염 등이 있다. 죽상경화증에서 중요한 역할을 하는 산 화 LDL은 대식세포에 탐식된 후 단핵구와 T 세포를 자극하여 사이토카인을 분비하고 산화 LDL에 대한 항체를 생성하여 체액성과 세포성 면역에 의한 염증 성 병변을 발생시키는데⁷⁾, 루푸스 환자에서도 산화 LDL과 연관된 자가항체가 관찰되는 것이 확인되었 다⁸⁾. 루푸스에서 면역복합체는 내피세포의 C1q 수용 체에 결합하여 E-selectin, 세포간 유착분자-1, 혈관세 포 유착분자-1의 기능을 항진시키고 결과적으로 콜 레스테롤 축적을 증가시킨다. 한편 루푸스 환자에서 정상인에 비해 증가되어 있는 산화 LDL 항체는 항 cardiolipin 항체와 상호반응하는 에피토프를 가지고 있으며 두 항체가 서로 상관관계가 있다고 보고되고 있는 등 루푸스 환자에서의 항 인지질 항체는 면역 매개성 죽상경화증을 촉진하는 것으로 알려져 있다⁹⁾. 루푸스 환자에서는 직, 간접적으로 죽상경화증 발 생에 영향을 주는 여러 조건을 가지고 있다. 이는 추가적인 스테로이드 사용으로 인한 직접적인 죽상 경화증의 악화, 고지혈증, 고혈당, 고혈압, 비만을 통 한 2차적인 죽상경화증의 증가, 신기능 부전, 면역복 합체, CD40-CD40L, 자가항체에 의한 내피세포 손상 등이 죽상경화증을 유발 또는 악화시킨다고 알려져 있다⁹⁾. 이렇듯 죽상경화증의 위험이 증가되어 있는 루푸스 환자에서 심혈관계 합병증을 조기에 발견하 고 이를 치료하기 위해서는 환자 개인에서 심혈관계 합병증과 직접 관련이 있는 혈관의 죽상경화 변화를 측정하는 것이 매우 중요하다고 하겠다.

심혈관계 위험성을 평가하는데 여러가지 방법이 있으며 상완동맥의 FMD, PWV, CIMT 등이 매우 유

용하다고 알려져 있다. FMD는 고해상도의 초음파를 이용하여 혈관 내피세포의 기능을 간접적으로 측정 하며, CIMT는 B-mode 초음파를 이용하여 내막의 죽 상경화증 변화와 중막비후같은 형태학적 변화를 측 정한다. PWV는 동맥의 팽창성을 반영하며 압력 또 는 부피에 의한 파동을 분석함으로써 측정된다. 이 세 가지 측정방법은 모두 죽상경화증의 임상적은 좋 은 예측 표지자로 알려져 있고, 서로 상관관계가 있 으며 중재적 치료의 효과 연구에 있어서 임상적으로 유용한 자료로 사용될 수 있다. 하지만 FMD는 내피 세포의 기능을 평가하는 데 기준이 되는 방법이지만 측정에 30분 이상이 소요될 뿐만 아니라 숙련된 기 술이 필요하며 검사자간이나 검사기관 사이에 차이 가 있을 수 있어 쉽게 사용되기에는 제한점이 있다.

이와는 대조적으로 CIMT와 PWV는 상대적으로 복 잡하지는 않아 대규모 연구에서 죽상경화증의 위험 요소를 측정하는 데 적합하다⁶⁾.

CIMT는 B-mode 초음파 영상을 이용하여 내강-내 막 접촉면과 중막-외막 접촉면인 두개의 선 사이의 두께를 측정한다¹⁰⁾. 일반적으로 건강한 성인에서 CIMT 정상범위는 0.25∼1.5 mm로 되어 있는데 1.0 mm 이상이면 비정상으로 간주되고 있으나 정상 기준 은 인구집단에 따라 상당한 차이가 있다¹¹⁾. CIMT의 증가가 심혈관 질환이 없는 환자에서 심근경색증과 뇌졸중의 위험을 증가시킨다는 다수의 연구결과가 보고되어 있으며, 경동맥 CIMT를 전통적인 위험인자 와는 별도로 독립적인 예측인자로 이용할 수 있다고 한다. Atherosclerosis risk in Communities (ARIC) 연구 에서 CIMT가 1 mm 이상인 환자는 1 mm 이하인 환자에 비해서 위험도가 여성에서 5.07, 남성에서 1.85였다고 보고하였다. 또한 CIMT가 1 mm 이상과 0.6 mm 이하를 비교했을 때 뇌졸중의 위험도는 여 성에서 8.5, 남성에서 3.6으로 나타났다. 임상적으로 심혈관 질환이 없는 65세 이상의 4,476명을 대상으 로 한 Cardiovascular Health Study (CHS) 연구에서도 CIMT가 증가함에 따라 심근경색과 뇌졸중의 발생은 증가한다고 보고되어 있다, 다른 연구에서도 적절한 약제를 투여했을 때 CIMT가 감소하는 것으로 알려 져 있다.¹² 따라서 죽상경화증의 위험이 높은 환자에 서 초음파를 이용하여 CIMT를 측정하는 것은 위험 요소를 발견하고 계측화할 뿐만 아니라 항 고혈압

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약, 항혈전제 또는 항지질약제 등 치료효과를 평가 하는 데 도움을 줄 수 있다¹¹⁾.

본 연구에서는 심혈관계 합병증이 없는 치료 중인 루푸스 환자는 위험인자를 가지지 않은 정상인에 비 해 통계적으로 유의하게 CIMT가 증가되어 있었으나 양 군 모두에서 정상두께인 1.0 mm 이하의 결과를 보였다. 본 연구의 대상이 심혈관계 합병증이 없는 루푸스 환자만을 대상으로 하였기 때문에 심혈관계 합병증이 있는 환자군보다 상대적으로 낮은 CIMT 를 보였다고 해석할 수 있으나 정상인에 비해서는 CIMT가 증가되어 있음을 확인할 수 있었다. 이는 루푸스 환자의 경우 심혈관계 질환 병력이 있는 환 자가 심혈관계 병력이 없는 환자보다 CIMT가 증가 되어 있으나 심혈관계 질환이 없는 루푸스 환자에서 는 유병기간과 상관없이 CIMT가 정상 대조군보다 증가하지는 않는다는 보고¹³⁾와는 다른 결과를 보였 다.

El-Magdmi 등은 전통적인 심혈관계 위험인자를 고 려하여 보정한 결과 루푸스 단독만으로도 내피세포 기능부전의 독립적인 위험인자가 될 수 있다고 하였 으며 CIMT의 증가 및 FMD가 감소되었고 CIMT는 SLEDAI score와는 상관이 없는 것으로 기술하였다⁴⁾. 본 연구에서는 스테로이드로 치료 중인 루푸스 환자 에서 중성지방만이 대조군보다 증가되는 것으로 나 타났으나 Borba 등은 스테로이드로 치료받는 루푸스 환자에서는 높은 VLDL, triglyceride, 낮은 HDL cho- lesterol을 보이고¹⁴⁾ 또 다른 연구에서 스테로이드로 치료받는 루푸스 환자에서는 단지 LDL cholesterol만 이 통계학적으로 유의한 증가가 있었다고 하였다¹⁵⁾. 그러나 Leong 등은 하루 prednisolone 30 mg 이상으 로 치료하는 신질환을 가진 루푸스 환자에서 총콜레 스테롤, 중성지방, 저밀도지질단백이 증가되어 있었 으나 고밀도 지질단백은 감소했다고 하였다¹⁶⁾. 그리 고 이 등은 치료 중인 루푸스 환자에서 중성지방, 저밀도 지질단백, 초저밀도 지질단백이 증가하였음 을 보고하였다¹⁾.

한편 본 연구에서는 다변량 분석을 이용하여 루푸 스 환자에서 측정한 CIMT와 여러 임상변수와의 상 관관계를 조사한 결과로는 CIMT는 단지 나이와 양 의 상관관계를 보였을 뿐 BMI, 질병 이환기간, 총 스테로이드 투여량, C3, C4, CH50, 항ds-DNA 항체,

ESR, SLEDAI score, 단백뇨 등 다른 변수와는 유의 한 상관관계가 없었다. Falaschi 등은 신장염 범위의 단백뇨와 CIMT 증가는 서로 관련이 있으며 이는 높 은 질병활성도 및 많은 양의 스테로이드 사용과 관 련이 있는 것으로 제시하였으나 CIMT가 직접적으로 나이, 유병기간, SLEDAI score, 총스테로이드 투여량 과는 관련이 없는 것으로 보고하였다¹⁷⁾. 한편 Sve- nungsson 등은 일반적으로 스테로이드 치료는 죽상 경화증을 유발하나 루푸스 환자 중 질병활동도가 조 절된 군에서는 많은 총 스테로이드 투여 용량에도 불구하고 CIMT와 상관관계가 없으며 루푸스 환자 중 심혈관계 질환 병력이 있었던 환자군에서의 많은 스테로이드 용량은 질병활동도를 반영한 것이라고 기술하였다¹³⁾.

죽상경화증은 염증반응이 발생의 주된 원인이지만 질병활동도를 반영하는 변수인 ESR과 SLEDAI score 는 CIMT와 유의한 상관관계를 보이지 않았으므로 향후 전향적 연구로 축적된 ESR cumulative curve와 의 분석이 필요하리라 생각한다.

결론적으로 CIMT가 심혈관계 위험요소를 가지지 않은 루푸스 환자에서 정상인에 비해 높은 수치를 보였으나 나이 이외에 어떠한 루푸스의 활동성과 관 련된 인자와 통계적으로 비례하지는 않았다. 대조군 보다 증가된 CIMT가 향후 임상에서 심혈관계 합병 증을 증가시키는데 어떤 역할을 할지에 대해서는 추 후 전향적인 연구가 필요할 것으로 생각하며, 그 결 과에 따라 예방적 약물사용 여부를 추천할지에 대한 제안도 가능하리라 생각된다.

요 약

전신성 홍반성 루푸스는 심근경색, 뇌졸중 등 심 혈관계 합병증이 주요한 사망 원인으로 되어있다.

루푸스 환자에서 심혈관계 합병증을 증가시키는 원 인으로 전통적인 죽상경화증 위험인자 외에 총 스테 로이드 사용량, 신장 침범 유무, 자가항체 등이 알려 져 있다. 본 연구에서는 CIMT를 이용하여 정상인과 비교하여 루푸스 환자에서 CIMT 증가 여부를 확인 하고 이를 루푸스 환자의 심혈관계 합병증 위험인자 로 사용할 수 있는지 보고자 하였다.

대상은 나이와 성별을 고려한 48명의 루푸스 환자

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와 32명의 건강 대조군으로 양 군 모두 B mode 초 음파를 이용하여 경동맥 원위부 혈관벽의 내막-중막 두께를 측정하였으며 경동맥 내막-중막 두께에 영향 을 줄 수 있는 나이, 체질량지수, 총콜레스테롤, 저 밀도 지질단백, 고밀도 지질단백, 중성지방, 총 스테 로이드 투여량, SLEDAI score 등을 조사하였다.

루푸스 환자군에서 CIMT는 정상대조군에 비해 유 의하게 증가되어 있었으며, 환자군에서 CIMT는 나 이와는 상관관계가 있었으나, BMI, SLEDAI score, ESR, 스테로이드 사용량, 유병기간, 보체, 항ds-DNA 항체 등의 다른 임상변수와는 연관성이 없었다. 루 푸스 환자에서 죽상경화증의 발생이 스테로이드 사 용량과 기간, 신질환 유무, 질병 활동도가 복합적으 로 관여하겠지만 심혈관계 합병증이 없는 루푸스 환 자에서 정상인에 비해 증가된 CIMT를 가진다는 결 과가 실제로 향후 심혈관계 합병증의 발생에 어떤 의 미를 가지는지에 대한 연구가 필요하리라 생각한다.

REFERENCES

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