개정된 ACC/AHA 2014 항고지혈증 요법이 한국인에서도 유효한가?
한림대학교 의과대학 내과학교실
최 성 훈
서 론
죽상경화증의 발생과 진행에 있어 저밀도 지단백콜레스 테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 주요 원인 으로 혈중 콜레스테롤의 조절은 임상적으로 매우 중요하며, 이의 조절을 위하여 많은 치료지침이 제시되었다. 근거중심 의학으로서 대규모 무작위 대조군 임상연구 결과를 반영하 여 치료지침이 개정·발표되었다. 미국심장학회(American Col- lege of Cardiology, ACC)와 미국심장협회(America Heart Association, AHA) 치료지침과 영국 국립 보건 임상연구원 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 및 유 럽 심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 치료지침 이 대표적으로 들 수 있겠다. 한국은 2015년 6월 이상지질혈 증 치료지침을 발표하였다.
미국은 2004년 수정 보완된 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) 지침이 발 표된 이후 장기간 개정이 없었으나 2013년 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adult로 발표되었다. 이 전과 폭넓은 변화를 제시한 2013 ACC/AHA 치료지침에 대 한 수용과 관련하여 여러 논란이 있었다. 변화를 고려하더라 도 많은 논란이 제기되었으며, 특히 아시아권 환자를 대상으 로 적용 여부에 대한 많은 논란이 있었다. 따라서 새로운 미 국 지침이 한국인에서도 도입 가능한 적합한 권고안인지에 대한 평가를 제시하고자 한다.
한국인의 심혈관질환과 이상지질혈증
현재 우리 나라의 허혈성 심장질환(coronary artery disease, CAD)에 의한 사망률은 서구에 비하여 낮으나 증가하고 있 는 추세를 보인다. 한국인에서 심혈관계 질환은 주요 사망원
인으로 2012년 CAD 사망률은 10만 명당 남자 31명, 여자 27 명이었다. 특히 유병률과 발생률은 국민건강영양조사 자료 에 의하면 CAD 유병률은 1998년 1% 미만이었으나 2010년 2.5%로 빠르게 증가하고 있다. 관련 위험요인 분석상, 한국 인 건강검진 시행 환자 430,920명을 대상으로 한 Korean Heart Study (KHS)에서 심혈관질환 발생 위험요인이 제시되 었다. 남자는 고혈압, 흡연, 이상지질혈증 그리고 여자는 고 혈압, 이상지질혈증, 당뇨병, 흡연이 중요 원인들이었다. 특 히 이상지질혈증의 비교위험도는 CAD와 관련성이 큰 결과 를 보였는데, 우리나라의 30세 이상의 고콜레스테롤혈증 유 병률(2010-2012 기준)은 남자 12.6%, 여자 14.9%였으며 2005 년 이후 7년간 남자 5.4%, 여자 6.5%로 급격한 증가 상태인 점을 고려하고 또한 유병자 중 조절률이 30% 수준인 점은 향후 심혈관질환 발생과 관련하여 중대한 이슈이다.
개정된 ACC/AHA 2014 항고지혈증 요법의 배경
미국 정부 산하 National Cholesterol Education Program (NCEP)에서는 1988년 Adult Treatment Panel (ATP) I을 처음 으로 발표한 이후, 1993년에 ATP II, 2001년에 ATP III를 발 표하였다. 이후 Heat Protection Study (HPS), Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER), Anglo-Scandi- navian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (AS- COT-LLA), Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid-Lowering Trial (ALLHAT-LLT), Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) 등의 대규모 연구결과를 종합하여, 2004년 수정된 NCEP-ATP III를 발표 하였으며, 2008년 개정을 위한 노력이 시작된 후, 9년만의 개 정판으로 NCEP ATP 4차 보고서를 대신하여 발표되었다.
미국 치료지침안 개정과정과 내용
2013 ACC/AHA 개정판은 과거 치료지침에 대하여 근거 중심의학(evidence based medicine)의 엄격한 검증과정을 거 쳐 무작위 대조군 임상연구 결과를 바탕으로 하였다. 또한 핵심질문(critical questions, CQs)을 제시하고 이에 대한 임상 적인 근거를 비판적으로 검토하였다. 더불어 죽상경화증에 의한 환자의 미래심혈관 위험도 평가 도구로 10년 죽상경화 성 심혈관질환 발생 위험도(10-year atherosclerotic cardio- vascular disease(ASCVD) risk prediction)를 채용·제시하였다.
특히 ASCVD는 기존의 관상동맥질환, 심혈관 사망뿐 만 아 니라, 치명적 및 비치명적 뇌졸증이 추가되어 확장되었다.
중요 핵심 내용은 1차 및 2차 심혈관질환 예방이 필요한 4개 군은 명시하였으며, 이에 대한 치료로 스타틴 약물요법을 강조하였다.
치료지침 개정을 위하여 제시된 핵심질문과 개정 사항 3가지 핵심질문(CQs)은,
(1) 관상동맥질환, 뇌경색, 말초동맥질환 및 죽상경화증에 의한 모든 혈관질환을 포함하는 ASCVD의 2차 예방에 서 LDL-C와 비고밀도지단맥 콜레스테롤(non-HDL-C) 목표수치에 대한 증거는 무엇인가?
(2) ASCVD에 대한 LDL-C 및 non-HDL-C의 일차 예방을 위한 치료 목표에 대한 증거는 무엇인가?
(3) 일반 환자군과 특수 환자군에서, 일차 및 이차 예방을 위하여 개별 콜레스테롤 조절 약제가 지질의 수준, 유 효성과 안전성에 미치는 영향은 무엇인가?로 제시되 었다.
따라서 이러한 핵심질문에 대한 저자들은 무작위 대조군 연구 결과와 이에 기반한 메타분석를 고찰하였다.
특히 LDL-C의 목표수치가 제시되지 않았다. 이에 대하여, 대부분의 스타틴 연구가 고정 용량을 사용한 연구였으며, 연 구설계 당시에 LDL-C 또는 non-HDL-C에 대한 목표수치를 설정하고 스타틴을 증량한 연구가 아닌 점 그리고 구체적인 LDL-C 목표를 정한 연구는 무작위 연구가 아닌 점을 제시하 였다. 따라서 과거 치료지침에 제시된 LDL-C 목표수치의 대 한 과학적인 근거가 없으며 이에 따라 LDL-C의 목표수치를 제시하지 않았다. 즉 ATPIII에서의 급성 관동맥증후군과 같 은 초고위험군, 2016년 ESC 치료지침에서의 초고위험군인
심뇌혈관질환, 2형 당뇨병과 표적장기손상이 동반된 1형 당 뇨병, 중등도 이상의 만성콩팥병 환자에서 LDL-C를 70 mg/dL 미만까지 강하시키는 등의치료 전략을 포기하였다고 볼 수 있다.
또한 4대 환자군에서 금기가 없는 한 고강도 스타틴 약물 용법을 권고하였다. 더불어 AMI-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Trigly- cerides and Impact on Global Health Outcomes) 연구처럼, LDL-C 목표치에 도달한 환자에서 non-HDL-C 치료를 위한 비스타틴 약물요법이 추가적인 ASCVD의 감소 효과를 증명 하지 못한 것을 근거로, 추가적인 임상결과가 제시되지 않는 한 ASCVD 위험도를 감소시키기 위한 추가적인 비스타틴 약 물 요법은 권고하지 않았다.
심혈관 위험도 예측 모델의 변경
일차 예방의 관점에서 심혈관질환 위험 예측은 과거 Fra- mingham Heart Study에 기반한 10년 CAD 위험도는 관상동 맥질환에만 국한된 Framingham Risk Score (FRS)가 사용되었 다. 그리고 새로운 심뇌혈관질환 예측 모델로 CAD를 포함하 여 뇌졸증(stroke), 일과성 뇌허혈증(transient ischemic attack, TIA) 및 심부전을 포함하는 총 심혈관질환 발생 예측 모델로 2008 Framingham General Cardiovascular Risk Score (2008 FRS)가 사용되었으며 이외에도 몇 가지 위험예측 모델이 제 시되었다. 그러나 수정된 역학모델 역시 비 미국 인구 집단 뿐 만 아니라 미국내 인종간 위험도 평가자체가 없거나 과대 /과소 평가의 가능성이 제시되었다. 따라서 새로운 미국 진 료지침은 플레밍 심장연구(Framingham Original and Offspring Study cohorts)뿐 만 아니라, ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study), CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), CHS (Cardiovascular Health Study) 등의 대규모 코호트 연구들을 토대로 Pooled Cohort ASCVD Equations을 제시하였으며 ASCVD 임상사고로 비치 명적 심근경색, 관상동맥질환 사망, 치명적/비치명적 뇌졸증 으로 임상사고의 폭이 확장되어 제시되었다. 인종으로서의 아프리카 기원 미국인이 추가되었으며 히스패닉 및 비히스 패닉 백인으로 세분화되어 위험도를 제시하였으며 아시아인 은 백인에 준하여 평가할 것을 권고하였다.
Figure 1. Percent of U.S. Adults Who Would Be Eligible for Statin Therapy for Primary Prevention, According to Set of Guidelines and Age Group [N Engl J Med 2014;370:1422-31.]
남자 47세 (고위험군)
남자 47세 (저위험군)
여자 78세
2008
updated FRS 38.96% 9.4% 15.9%
ACC/AHA
2013 27.8% 8.3% 25.6%
Table 1. 각 위험도 평가에 따른 실제 위험도 계산 예.
2013년 권고안에 대한 반응
2013 ACC/AHA 치료지침 발표 후 다양한 분석이 뒤따라 발표되었다. 먼저 이 지침이 적용될 때, 치료 방법의 변화로 인하여 미국 전체 인구 중 스타틴 사용 대상 인구가 4,320만 명(37.5%)에서 5,600만 명(48.6%)로 증가할 것이라는 예측되 었으며, 특히 60-75세 인구에서 기존 ATPIII 진료지침상 47.8%의 성인이 치료 대상이나 77.3%의 성인이 치료 대상이 라는 발표가 있었다[Fig. 1].
미국임상내분비학회(AACE)는 2013 ACC/AHA 치료지침 을 받아들이지 않는다고 발표하였다. 즉 2013 권고안이 2011 년 이전에 시행된 무작위 대조군 임상연구에만 제한되고, 이 후의 연구결과가 반영되지 않았으며 제한적인 임상 데이터 베이스만 사용된 점을 지적하였다. 새로운 심혈관질환 발생 예측 모델에 대하여도 미국 내에서도 많은 논란이 있었다.
평가방법의 정확도가 떨어지며 환자의 위험도를 과도하게 평가한다는 지적과 더불어 기반이 되는 코호트가 현 시점을 반영하지 못하는 오랜 자료라는 점과 미국 총인구를 대상으 로 하지 않은 점을 제시하였다. 다섯 가지 위험도 평가 도구 (1998 Framingham, 2002 ATP III, 2008 Framingham, Reynolds Risk Score, and 2013 AHA/ACC score)를 이용하여 Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)에 적용한 분석 결과는 다음과 같다. MESA 연구는 4227명(50-74세)의 심혈 관질환 및 당뇨병이 없는 다양한 인종이 포함(백인 42%, 아 프리카 기원 미국인 26%, 히스패닉 20%, 중국인 12%)된 연 구로 평균 약 10.2년 추적되었다. Reynolds Risk Score (3% 과 소 평가)를 제외한 4가지 위험도 예측도구는 10년 CVD 위험
도를 25-115% 과도하게 평가한 것으로 조사되었으며, 2013 ACC/AHA score는 남자에서 86%, 여자에서 67%를 과대 평 가한 것으로 확인된다.
실례로 ASCVD가 없는 고위험군 47세 남자(176 cm, 82 kg, 총콜레스테롤 240 mg/dL, HDL-C 40 mg/dL, 수축기 혈압(150
→120 mmHg), 흡연자이며 당뇨병이 동반되었으며 주 1 회 운동)와 저위험군 남자 47세(176 cm, 82 kg, 총콜레스테롤 200 mg/dL, HDL-C 40 mg/dL, 수축기 혈압(130 mmHg, 비흡 연, 비당뇨, 주1회 운동), 78세 여자(총콜레스테롤 201 mg/dL, HDL-C 58mg/dL, 수축기 혈압 140 mmHg, 비흡연자, 비당뇨 및 주 1회 운동)의 위험도를 예시하였다[Talbe 1]. 이에 따르 면 남자의 경우 모두 미국 진료지침상 고강도 스타틴 요법, 78세 여자는 중-고강도 스타틴 요법이 권고된다.
2013 ACC/AHA 치료 지침의 의의
ATP III까지는 미국 정부 주도하의 지침이었다는 것을 고 려하면, 2013 ACC/AHA 진료지침은, 대규모 임상결과만을 토대로 하여 확실한 증거가 중심이었다. 과학적 검증을 통하 여 2차 예방이 필요한 ASCVD뿐만 아니라 일차 예방으로서 LDL-C 수치만이 아니라 ASCVD 위험군을 포함하여 죽상경 화증과 관련한 질병을 예방하는데 초점이 맞추어져 있다고 생각된다. LDL-C의 목표는 제시하지 않았으나 기저 LDL-C 가 70 mg/dL 이상인 환자군부터는 스타틴 사용으로 인한 ASCVD 위험 감소 효과가 나타난다는 면에서, 특히 적어도 LDL-C 수치를 최소 30% 이상 감소시킬 수 있는 중·고강도 스타틴 사용을 강력하게 권장하고 있다. 이는 미국 인구 집 단에서 스타틴 사용시 이득이 있는 집단을 명시함으로써, 의 료진 입장에서 현실적이고 편리한 적용을 위한 단순화라는 점에서 기존의 지침과 차별된다. 그러나 참고한 무작위 대조 군 임상연구와 위험도 평가 코호트가 주로 백인과 일부의 흑 인이 주로 포함된 점에서 기인하는 인종 및 다양한 인구 집 단에 대해 적용하게 되는 경우, 스타틴의 효능 및 이상반응,
ASCVD 위험도 평가 및 예방 효과의 차이가 존재할 수 밖에 없다.
2013 ACC/AHA 치료지침의 한국인에서의 적용
지질이상 역학에서, 한국인은 백인에 비해 일반적으로 고 콜레스테롤혈증과 고-저밀도지단백 콜레스테롤혈증의 유병 률은 낮고, 고중성지방혈증과 저-고밀도지단백 콜레스테롤 혈증의 유병률은 높은 특징이 있다. 또한 동일 용량의 스타틴 투여 시 백인에 비해 아시아인에서 스타틴 혈중농도가 상대 적으로 높으며, 약물대사나 약물수용체와 관련이 있는 유전 자 변이와 관련이 있다고 알려져 있다. 즉 국내 연구나 아시 아인을 대상으로 수행된 연구결과들을 보면, 백인에 비해 아 시아인은 더 낮은 스타틴 용량으로도 비슷한 정도의 지질개 선효과를 얻을 수 있었다. 실제 미국 식품의약국안전청(FDA) 은 아시아인에서 rosuvastatin의 혈중농도가 높을 가능성이 있 으므로, 아시아인에서는 rosuvastatin의 치료를 백인의 치료시 작 용량의 절반인 5 mg/day으로 시작하도록 권고한다.
일본 동맥경화학회(Japan Atherosclerosis Society)에서 1997 년 치료지침을 출간 후 2002년, 2007년, 2012년 개정안이 발 표하였다. 일본인 CAD 발생률은 서양의 1/3에 불과한 반면, 뇌졸중 발생률은 서양의 2배에 이르는 등, 심혈관질환의 역 학이 서양과 다르고, 서양에서 시행된 임상연구들은 일본에 서 실제 처방 되어지는 지질저하제 용량보다 고용량을 사용 했으므로, 서양의 연구결과들이 일본인에게 그대로 적용될 지는 명확하지 않다고 하였다. 따라서 2013 ACC/AHA 치료 지침을 일괄적으로 한국인에 적응하는 것은 바람직하지 않 다고 판단된다.
1. 고위험군(2차 예방)에서 고강도 스타틴 사용
고위험군은 죽상경화성심혈관 질환으로 CAD(급성 관동 맥증후군, 안정형 협심증 및 동맥재개통술 시술 병력), 뇌졸 증과 일과성 허혈발작, 말초동맥 환자를 포함한다. 고위험군 은 기저 수치에 관계 없이 스타틴을 사용하는 것이 권고된 다. 한국인의 경우 무증상의 관상동맥 및 경동맥의 50% 이상 의 협착이 확인되는 경우가 비교적 많으며, 미국 지침에는 없으나 이러한 무증상의 죽상경화증 환자는 NCEP-ATP III 또는 한국인 이상지질혈증 권고안을 사용을 고려할 수 있다.
스타틴을 사용하는 경우 한국인 대상 지질강하 효과에 대
한 분석 결과는, 백인에 비하여 한단계 낮은 용량으로도 지 질강하 효과가 유사하다. 또한 동일 용량을 사용하더라도 환 자에 따른 지질강하 정도의 차이가 크기 때문에 치료 목표가 없이 일괄적인 중등도 이상 용량의 스타틴 투여는 개인별 효 과의 차이가 발생할 수 있다. 비록 2013 ACC/AHA 진료지침 상 기저 LDL-C가 70 mg/dL 이상인 환자에서 이득이 크다고 하였으나 아시아인을 대상으로 한 대규모 대조군 연구 없이 대부분 백인을 대상으로 한 연구만 포함되었다는 것을 고려 하면, 유사한 임상적 이익을 기대할 수 있겠으나 한국인에서 근거가 부족한 실정이다. 따라서 LDL-C 저하 효과의 차이를 고려하면 일괄적인 고강도 스타틴의 사용보다는 대상 환자 의 임상 조건에 적절한 용량을 결정하는 것이 적절할 수 있 겠다. 현재 고강도 스타틴으로 atorvastatin 40-80 mg과 rosu- vastatin 20 mg을 사용할 수 있으며, LDL-C의 감소효과는 기 저치 대비 50% 이상이며 금기가 없다면 사용할 수 있다. 고 강도 스타틴 사용 기간은 복용기간이 길수록 예방 효과가 커 진다는 결과는 있으나 유지 기간에 대한 연구는 없다. 특히 75세 이상의 고령 환자의 경우는 스타틴의 임상적 이득에 대 한 근거가 부족한 것이 현실이며 임상적 위험도가 동일하더 라도 저연령군에 비하여 낮은 강도의 스타틴 사용이 필요하 다. 따라서 일괄적인 고강도 스타틴 전략은 한국인에서 적용 하기 곤란하며, 한국인에 대한 LDL-C 향후 한국인을 대상으 로 한 고강도 스타틴 투약의 효과 및 부작용에 관한 연구가 확립되지 전까지는 LDL-C 목표 수치를 기반으로 접근하는 것이 적절하다고 판단된다.
2. LDL-C 수치가 190mg/dl 이상인 경우.
ASCVD 평생위험도가 높은 군으로 가족성 고콜레스레롤 혈증이 포함된다. 현재까지의 한국인 역학 조사 결과는 유전 요인에 의한 빈도는 매우 낮게 보고된다. 먼저 유전적 이상 지질혈증 또는 중성지방이 500 mg/dL 이상인 복합형 이상지 질혈증 여부 등에 대한 이차성 이상지질혈증 검증이 필수적 이며 일차적으로 스타틴 요법이 권고된다.
3. 10년 ASCVD 위험도 7.5% 이상 환자에 대한 치료 미국의 해당 인구집단에는 심뇌혈관질환이나 당뇨가 없 는 40-75세의 LDL-C가 70-189 mg/dL인 집단에서 위험도를 계산하여 7.5%를 상회하는 경우 치료를 시작할 것을 권고하 였다. Pooled Cohort ASCVD Equations는 배경 연구의 코호트 는 과거의 임상 데이터로 현재 조건을 반영하지 못하는 점
과, 일부 흑인이 포함되었으나 아시아인이 포함되지 않는 점 이 고려되어야 한다. 앞에서 살펴본 대로 아시안인을 포함한 한국인에서는 위험도를 과대 추정될 가능성이 매우 높다. 개 별 환자에서 위험도를 평가하는 도구로 참고할 수 있겠으나, 이를 근거로 스타틴의 사용 여부를 결정하는 것은 아직은 한 국인에서 근거가 부족하다고 할 수 있다.
4. 추가적인 근거를 위한 연구
2013년 ACC/AHA 혈중 콜레스테롤 치료지침은 발표된 연 구결과 중에서도 가장 강력한 근거를 기반으로 하였다. 향후 해결하지 못 하였거나 미흡한 부분에 대한 추가적인 연구가 더 필요할 것으로 생각된다. 75세 이상의 고령자에서 스타틴 의 뇌심혈관 질환의 1차 예방 효과, 고위험군 환자에서 스타 틴 용법 차이(목표 LDL-C 수치에 따른 스타틴 용량 조절 방 법 대 고정 스타틴 용량의 사용)에 따른 임상결과 대조군 연 구, 권고 용량의 스타틴 복용이 어려운 환자에서 비스타틴 제제의 추가에 따른 임상결과 그리고 스타틴 치료와 연관되 어 발생하는 당뇨에 대한 전반적 연구, 새로운 지질 조절제 에 대한 연구 등을 포함한다. 일부 연구(IMPROVE-IT)는 결 과가 제시되었으며 현재 진행 중인 연구가 있어 향후 새로운 치료지침 개정에 반영될 것으로 생각된다. 무엇보다도 현재 한국인의 일반 특징을 고려한 임상결과를 얻기 위한 임상대 조군 연구가 절실하다고 하겠다.
결 론
2013 ACC/AHA 진료지침은 2011년 이전 발표된 명확한 대조군 임상연구만을 근거로 하였으며, ASCVD의 발생과 진 행에 있어 일차 및 이차 예방 효과가 뚜렷한 환자군을 제시 하였으며 단순화되고 강력한 치료지침을 제시하였다. 비스 타틴제제의 추가적인 심혈관예방 효과가 증명되지 않은 조 건에서 사용을 권고하지 않았으며, 기저치에 상관없이 스타 틴을 기반으로 하여 중고강도 효과를 가지는 약제의 사용을 강조하였다. 그러나 2차 예방을 제외한 일차 예방이 필요한 환자 군에서, 스타틴 임상이득이 예측되더라도 초기부터의 고강도 스타틴 사용하는 전략은 인종적 차이를 고려하여 한 단계 낮은 용량의 스타틴 사용이 적절하며 이상반응의 발생 을 최소한으로 하기 위한 목표수치를 유지하는 전략이 보다 더 적절할 수 있다고 보인다. 특히 새로운 심혈관 위험도 공 식은 아시안 인종이 포함되지 않아 일괄적인 적용은 위험도
를 과대 평가할 것으로 판단되며 향후 적합한 한국인 심혈관 위험도를 평가할 수 있는 도구가 확립되지 전까지는 참고 사 항으로 제한하여야 할 것으로 판단된다.
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