신약개발에 필수적인 관련 학문 분야

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신약개발에 필수적인 관련 학문 분야

Toxicology

Evaluation : Characterizing ‘toxicity’ of the compound in animals

Extrapolation: Predicting ‘potential toxicity’ of the compound in humans from its actual toxicity in animals.

Toxicity testing involves two distinct processes

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독성에 영향을 미치는 인자

물질의 형태 (form) 및 고유한 화학적 활성

투여량 , 특히 용량-시간 관계(dose-time relationship) 노출경로 (exposure route)

종 (species) 나이 (age) 성별 (sex)

흡수능 (ability of absorbed) 대사작용 (metabolism)

체내분포 (distribution within the body) 배설 (excretion)

다른 화학물질의 존재여부

독성시험

의약품의 개발단계에서 동물을 이용한 독성시험을 하는 이유는 독성 시험 결과를 통하여 사람에서의 독성반응을 예측하고, 임상시험에서 의 안전한 투여용량(초회투여 용량 등) 설정하며, 환자에서 독성을 나 타내는 표적장기와 독성 증상을 모니터링하기 위해 수행하고 있다. 2003년 1월 1일부터 의약품으로 허가를 받기 위해 제출되는 독성시 험자료는 비임상시험관리기준(Good Laboratory Procedure, GLP) 지정기관에서 수행한 것으로 한정하고 있다.

비임상시험관리기준은 비임상시험의 신뢰성을 보증하기 위하여 시험 기관의 지정∙관리기준∙운영 및 사후관리 등에 대한 준수사항을 규정 하여 시험의 전 과정을 조직적, 체계적으로 관리하는 규정이다.

국내에서는 GLP시험기관을 지정하고 있으며, 기관에 따라 지정 받은 독성시험 종류 및 항목이 기관마다 다르며, 식약청 홈페이지에서 확 인할 수 있다.

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시 험 시 험 내 용

일 반 독 성

급성 독성 시험물질을 실험동물에 단회 투여

아급성 독성 시험물질을 실험동물에1개월 내지 3개월에 걸쳐 반복 투여 만성 독성 시험물질을 실험동물에6개월 내지 2년간 반복 투여

특 수 독 성

유전 독성 시험물질의 유전자 구조 및 기능에 미치는 영향에 대한 시험(Ames test, micronucleus test, 염색체 이상 시험)

발암성 시험 시험물질의 발암성에 관한 시험

국소 독성 국소적으로 피부 및 점막에 대한 자극성 시험 항원성 시험 시험물질의 알러지 유발 여부

생식 독성

수태 능력 정자와 난자 형성기간 및 임신 초기에 시험물질이 수태 능력에 대한 영향 최기성 태자의 기관형성기 동안 시험물질이 태자의 기형유발에 관한 시험 주산 수유기 태자의 기관 형성이 끝나는 시기로부터 분만기와 수유기를 통해 시험물질

을 투여하였을 때 차세대의 기관 발달 및 행동 발달에 미치는 영향

흡입 독성 휘발성, 기체 또는 에어로졸 상태의 시험물질을 흡입함으로써 체내에 미 치는 영향

독 성 시 험

NOAEL & LOAEL

무유해작용량(NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) - 독성이나 유해효과가 관찰되지 않은 최고 용량

최소유해작용량(LOAEL, Low Observed Adverse Effect Level) - 독성이나 유해효과가 관찰된 최저 용량

이들은 사람의 임상연구 또는 동물실험에서 유래된 실질적인 자료 의 값들이다.

NOEL(No Observed Effect Level, 무영향량)과 LOEL(Low Observed Effect Level, 최소영향량) - 독성 또는 해로운 작용을 의미하는 용도로 필수적으로 사용되는 것이 아니라, 화학물질의 이로운 효과를 기술하는데 사용된다.

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독성에 관한 자료 심사 시 고려사항

일반적인 고려사항

GLP를 준수하여 「의약품 등의 독성시험기준」(식약청 고시)에 적합하게 시험이 수행되었는가?

의약품 등의 독성시험기준에 따른 시험이 아닌 경우, 시험 방법 및 평가 기준 등이 과학적·합리적으로 타당한가?

주요 대사산물, 약물의 유연물질 및 분해생성물의 독성에 대해서 평가하였는가?

광학이성체가 활성물질에 존재하는 경우, 라세믹체 또는 한 종류 의 이성질체로 개발하는데 대한 배경 및 뒷받침 자료가 독성연구 (단회투여, 반복투여 등)를 통해 설명되는가?

의약품 개발 중 제형 또는 조성의 변경에 있어서 적용된 시험이 명 확한가?

의약품 개발 중 주성분의 변경에 있어서 독성동태학시험을 통해 설 명되고 있는가?

독성에 관한 자료 심사 시 고려사항

단회투여 독성시험시 고려사항

어떤 용량단계에서 사망례가 있었는지, 용량 설정 이유의 타당성 이 설명되는가?

임상 투여경로로 시험하였는가? 이와 다르다면 그 타당성이 설명 되는가?

신약의 경우 두 경로 이상의 투여 경로로 시험하였는가? 대략의 치사량(광범위하게 최소)이 조사되었는가?

성별에 따른 차이가 시험 자료에 언급되었는가?

대략의 치사량이 임상용량에 근접하지는 않았는가?

독성 조사결과(findings)와 시험물질간의 상관관계가 연구되었는 가?

일반 조사결과(독성 증상)와 임상시험 등에서 관찰된 이상반응의 비교에서 어떠한 상관관계가 있는지 적절히 연구되었는가?

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독성에 관한 자료 심사 시 고려사항

반복투여 독성시험시 고려사항

용량결정 적절성이 설명되었는가?

임상 투여경로로 시험하였는가? 이와 다르다면 그 타당성이 설명되었는가?

독성동태(TK) 연구가 수행되었는가?

용량 단계의 타당성이 설명되었는가?

고용량군에서 어떤 독성이 나타났는가?

성별에 따른 차이가 시험자료에 언급되었는가?

독성시험결과의 특이적 독성증상에 대한 시험약과의 인과관계 및 발현기전 (onset mechanism)이 연구되었는가?

일반시험결과(독성 증상)와 임상시험 등에서 관찰된 임상반응의 비교에서 어떠한 상관관계가 있는지 적절히 연구되었는가?

필요시 회복시험이 수행되었는가?

자료가 적절한 통계학적 처리가 되었는가?

무독성용량 추정의 설명이 타당한가?

무독성용량과 임상용량간의 상관성이 연구되었는가?

Compound 필요량 산정

일반적인 공식이 없음

동종의 의약품에 대한 결과의 유무가 중요 약물의 종류에 따라 계산 방법이 다름

합성의 약품

Biotech 의약품

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급성독성시험의 필요량

1. 합성의약품



경구제제 : 투여 한도 5,000 mg/Kg 수용액 : 20 ml/Kg

현탁 , 물 이외의 용매: 10 ml/Kg



주사제 : 투여 한도 10 ml/kg



경피제제 : 2,000 mg/Kg



임상용량의 100 ~ 1,000 배

계산의 예

랫드의 경우 : 수십 그램이 필요 개의 경우 : 수백 그램이 필요

5,000 mg/Kg을 투여 사 망

Yes No

용량을 낮추어 시험을 계속 진행

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아급성독성시험의 필요량

LD₅₀의

20% 정도

일정공비를 두어 아래 농도를 2~3개 설정하여 예 비시험을 진행하여 용량을 결정 (최고용량: 확실 중독량, 최저용량: 무해 용량)

동물그룹

Main study group TK group

Recovery group

시험기간의 선정

임상사용 예상기간에 따른다

랫드의 경우 : 수백 그램이 필요 개의 경우 : 수 킬로그램이 필요

유전독성의 필요량

3종류의 시험에 30 ~ 40 그램이 필요

임상사용 예상기간 독성시험 투여기간

1회 또는 1주 이내 연속투여 1개월

1주 ~ 4주 3개월

4주 ~ 6개월 6개월

6개월 초과 12개월

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GLP 규제

각종 대형 약화 사고로 인해 안전성 시험의 신뢰성 문제가 대두되었고, 이의 규제 방법 으로 GLP(Good Laboratory Practice) 제도가 도입됨.

의약품은 유효성(Efficacy), 안전성(safety) 및 안정성(Stability)을 확보하기 위하여 GLP(Good Laboratory Practice) 제도가 도입됨)

1950: 소비자 보호 운동 1958: 빈번한 피해 보상운동

불량 의약품의 약화 방지 제조업자의 품질관리 강화

제조단위의 균질성 확보

구조 설비

조직 관리

고도의 품질 보증체계 수립

오염 및 품질 저하 방지

인위적 과오의 최소화

1976:

GLP 규제

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FDA GLP

1976 : Proposed GLP(Good Laboratory Practice)

1978 : GLP final rule

1979 : Effective data of regulations 1984 : Proposed GLP revision

1987 : GLP final rule

1987 : Effective date of revisions

Benefits of GLP

Quality control during the study

Improve quality of data and reports Expedite agency review

Confidence in validity of test results

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비임상험관리기준

(Good Laboratory Practice, GLP)

제1조(목적) 이 규정은 약사법 제26조 제6항, 같은 법 시행규칙 제 23조 제1항 제2호 및 제27조 제1항, 화장품법 제4조, 같은법 시행규 칙 제6조, 의약품 등의 안전성∙유효성 심사에 관한 규정 제6조 제1항 제4호 및 제5호, 기능성화장품 등의 심사에 관한 규정 제5조의 규정 에 의하여 의약품, 의약외품, 화장품 등의 제조(수입)허가 신청 등을 위한 목적으로 실시되는 시험 과정 및 결과에 대한 신뢰성을 확보하 기 위하여 비임상시험을 수행하는 비임상시험 관리기준∙적격시험기 관의 지정∙관리기준∙운영 및 사후관리 등에 대한 준수사항을 규정함 을 목적으로 한다.

식품의약품안전청 고시 제2000- 63호(2000.12.11, 제정) 식품의약품안전청 고시 제2005- 79호(2005.12.21, 개정) 식품의약품안전청 고시 제2009- 19호(2009. 5. 1, 개정) 식품의약품안전청 고시 제2009-102호(2009. 8.24, 개정) 식품의약품안전청 고시 제2009-183호(2009.12.22, 개정)

비임상시험관리기준

제2조(정의) 이 규정에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.

“비임상시험기관(이하 “시험기관”이라 한다)”이라 함은 약사법 제26조 제6항, 같은 법 시행규칙 제27조 제1항, 화장품법 제4조, 같은 법 시행규칙 제6조, 의약품등의 안전성․유효성 심사에 관한규정 제6조 제1항 제4호 및 제5호, 기능성화장품 등의 심 사에 관한 규정 제5조 규정에 의한 비임상시험의 성적서 발급시험기관을 말한다.

“비임상시험”이라 함은 인간의 건강에 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실적 조건 하에서 시험계를 사용하여 실시하는 시험을 말한다.

“화장품시험”이라 함은 비임상시험 중 특히, 화장품 원료물질이나 제품이 사람의 피 부 또는 인체에 미치는 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실적 조건하에서 시험계를 사용하여 실시하는 시험을 말한다.

“비임상시험관리기준” (“Good Laboratory Practice”, 이하 GLP라 한다)”이라 함 은 시험기관에서 수행하는 시험의 계획․실행․점검․기록․보고되는 체계적인 과정 및 이 와 관련된 전반적 사항을 규정하는 것을 말한다.

다지점시험 : 지리적으로 멀거나 조직적으로 구분되는 등 여러 가지 사유로 분리된

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비임상시험관리기준

제3조(책무) 시험기관은 별표 1의 비임상시험관리기준 및 별표4의 다지점 시험관리 및 운영기준을 준수하여야 한다.

제4조(지정 및 평가) 시험기관의 지정은 신청에 의하여 행하되 별표 2의 비임상시험기관 지정 규정에 따라 시험 항목별로 지정하며, 지정 신청기관의 평가는 별표 3의 비임상시험기관 평가 기준에 따라 실시 하여야 한다.

제5조(상호인정) 식품의약품안전청장(이하 ‘청장’이라 한다)은 다음 각호의 1에 해당하는 기관에 대해서는 이 규정에 의하여 지정된 시험 항목과 동일한 내용의 시험에 대하여는 비임상시험기관으로 상호 인 정할 수 있다. 이 경우 청장은 필요하다고 인정되는 사항을 해당기관 에 요청할 수 있다.

제2조 제4호의 GLP를 준수하여 다른 법률에서 GLP 시험기관으로 지정 받은 기관 (동 기관의 시험항목 지정 시 우리청 평가위원이 참여하도록 해당기관에 요청할 수 있다.)

경제협력개발기구(OECD)의 GLP를 준수하는 OECD 회원국 또는 이를 준수하는 것으로 회원국으로부터 인정받은 비회원국의 시험기관

비임상시험관리기준

제6조(사후평가)

청장은 제4조의 규정에 의하여 시험기관으로 지정된 기관에 대하여 지정 후 매2년 마다 제3조의 규정에 의한 GLP 준수상태를 정기적으로 실태조사 한다. 다만, 시험 감사 또는 시험항목 추가신청에 따른 실태조사와 병행하여 정기실태조사를 실시 할 수 있다.

청장은 의약품 등의 제조(수입)품목 허가(변경허가 포함) 신청을 위한 안전성․유효 성의 심사자료 및 기능성화장품 또는 새로운 화장품 원료의 안전성심사자료로서 이 규정에 따라 지정된 시험기관에서 실시한 시험의 결과가 제출되어 자료의 신뢰 성을 확인할 필요가 있는 경우 시험감사를 실시 할 수 있다.

청장은 다지점 시험 관리 및 운영 또는 신뢰성을 확인하기 위하여 시험기관과 시험 장소를 계통적으로 실태조사 할 수 있다.

제1항 내지 제3항의 규정에 의한 정기실태조사 및 시험감사 등 세부적인 사항은 별표 3의 비임상시험기관평가기준에 준하여 실시하여야 한다.

제7조(시험방법) 제2조 제2호 내지 제4호의 규정에 의한 의약품의 비임상시험 및 화장품시험은 청장이 정하는 “약품 등의 독성시험기준

”, “의약품 등의 안정성 시험기준”, “의약품 등의 일반약리시험지침”,

“기능성화장품 등의 심사에 관한 규정 중 독성시험법” 등을 말한다.

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비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

목 적

비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP)은 의약 품, 의약외품, 화장품등의 비임상시험에 대한 제반 준수사항을 규 정함으로써 시험과정 및 결과에 대한 신뢰성 확보를 목적으로 한 다.

범 위

비임상시험관리기준은 의약품, 의약외품, 화장품 등의 비임상적 시험에 적용할 수 있다.

시험물질은 대개 합성화학물질이지만, 자연 또는 생물에 근원을 두는 물질이거나 또는 생물 그 자체일 수도 있다.

적용되는 의약품, 의약외품, 화장품의 비임상시험은 단회투여독성 시험, 반복투여독성시험, 생식․발생독성시험, 유전독성시험, 항원 성시험, 면역독성시험, 발암성시험, 국소독성시험, 국소내성시험, 단회투여흡입독성시험, 반복투여흡입독성시험, 기타독성시험, 의 존성시험, 안전성약리시험, 일부 수탁시험 등에 적용된다.

비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

용어의 정의

“비임상시험관리기준(GLP)” 이라 함은 시험기관에서 행해지는 시험이 계획․실행․점검․기록․

보고되는 체계적인 과정과 그 조건들에 관하여 총체적 사항을 규정하는 것을 말한다.

시험기관의 조직과 관련된 용어

“시험기관”이라 함은 인간의 건강을 평가하는 비임상시험을 실시하는데 필요한 사람, 건물, 시설 및 운영단위(들)를 의미한다.

“시험장소”라 함은 시험이 실시되는 장소를 의미한다.

“운영책임자”라 함은 GLP에 따르는 시험기관의 조직 및 기능에 대한 권한과 공식 책무를 가 진 사람을 의미한다.

“시험의뢰자”라 함은 시험기관에 시험을 의뢰하는 자를 말한다.

“시험책임자”라 함은 해당 시험의 운영․실시에 관하여 전반적인 책임을 지는 자을 말한다.

“주임시험자”라 함은 여러 기관에서 실시되는 시험에 있어서 시험책임자를 위하여 활동하고 , 시험책임자로부터 위임 받은 사항에 대해 책임지는 개인을 말한다. 시험계획서 및 그 수정 안의 승인, 최종보고서의 승인 및 GLP 수행의 확인과 관련한 사항 등 시험실시 전반에 대한 시험책임자의 책임을 주임시험자에게 위임할 수 없다.

“신뢰성보증업무”라 함은 시험성적의 신뢰성을 확인하기 위해 운영책임자가 지명하는 자에 의하여 이루어지는 해당 시험 및 시설에 대한 감사 및 그 밖의 관련 업무를 말한다.

“표준작업수순”이라 함은 시험계획서나 시험지침에 상세하게 기록되어 있지 않는 실험조작, 기기 정비 또는 점검 등의 실시 방법이나 순서에 대한 문서화된 절차를 말한다.

“시험일정 총괄표”라 함은 시험기관에서 각 시험과정들을 추적 조사하고 업무량 평가에 필 요한 정보를 파악할 수 있도록 마련된 전체 시험계획표를 말한다.

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비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

GLP 규정

운영책임자의 책무

운영책임자는 GLP가 시험기관 내에서 적용되고 있는지를 확 인해야 한다.

운영책임자의 기본 책무는 아래와 같다. 시험책임자의 책무

시험책임자는 시험관리자로서 그 시험의 전반적인 실시와 최 종보고서에 대해 책임을 진다.

주임시험자의 책무

주임시험자는 위임받은 각 시험 단계가 GLP에 따라 실시되고 있는지를 확인하여야 한다.

시험담당자의 책무

비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

GLP 규정

신뢰성 보증업무

시험기관은 GLP에 따라 시험을 실시했다는 것을 증명하 기 위하여 문서화된 신뢰성 보증업무를 수행하여야 한다. 신뢰성 보증업무는 그 시험의 절차에 익숙한 사람 중 운영 책임자에 의해 임명된 개인 또는 복수의 사람이 수행하며 관리에 대한 직접 책임을 진다.

신뢰성 보증업무 담당자는 자신이 보증해야 할 시험에 참 여할 수 없다.

신뢰성 보증업무 담당자의 책무

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비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

GLP 규정

시 설

일반사항

시험기관은 시험의 신뢰성에 영향을 주는 간섭을 최소화하며 연구에 필 요한 사항이 충족되도록 적절한 크기, 구조 및 배치를 갖추어야 한다.

시험기관은 여러 구역이 적절하게 분리되어 각각의 시험이 적절하게 실 시될 수 있도록 설계되어야 한다.

시험계의 시설

시험기관은 생물학적 위해성이 의심되거나 알려진 물질 또는 생물을 포함하여, 개개의 시 험계 및 프로젝트를 적절히 분리하기 위한 충분한 수의 사육실 또는 시험계 구역을 갖추 어야 한다,

시험계가 허용치 이상의 장해를 받지 않도록 질병의 진단, 치료 및 제어를 위한 적절한 설 비 또는 구역을 갖추어야 한다.

물품이나 장비 보관을 위해 필요한 보관실이나 보관구역이 있어야 한다. 보관실이나 보관 구역은 시험계를 수용하는 사육실 또는 구역으로부터 격리되고, 감염, 오염 및 품질저하 를 방지할 적절한 보호장치를 갖추어야 한다.

생물을 이용하여 시험을 행하는 시험기관은 생물을 적절하게 사육하고 관리하기 위한 시 설, 사료, 보급품 등을 보관하는 공급시설 및 기타 필요한 시설 설비를 보유하여야 한다.

비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

GLP 규정

시험물질 및 대조물질의 취급시설

오염이나 혼동을 방지하기 위하여 시험물질과 대조물질의 수령, 보관 및 부형제와 시험물질의 구분을 위한 시설을 갖추어야 한다.

시험물질을 보관하는 방이나 구역은 시험계를 수용하고 있는 사육과 관련된 장소와 분리되어야 하고 또한 동일성, 농도, 순도, 안정성을 유지․보전하기에 적정하여야 하며, 유해물질은 안전하게 보관할 수 있어야 한다.

시험조작구역

시험기관은 필요에 따라 혈액검사, 병리검사, 수술, 부검 등 시험실시 에 따른 각종조작을 수행하는데 필요한 분리된 조작구역을 갖추어야 한다.

자료보관실

시험계획서, 시험기초자료, 최종보고서, 시험물질 및 검체의 보관과 검색을 위한 보관실을 갖추어야 하며 보관실은 보관물이 보관기간 중 에 손상되지 않도록 설계되고 관리되어야 한다.

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비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

GLP 규정

폐기물 처리시설

시험기관은 필요에 따라 시험의 실시에 의하여 발생하는 모든 폐기물 을 위생적으로 처리할 수 있도록 필요한 시설․설비를 갖추어야 한다.

폐기물의 수집, 보관, 처리, 오염제거 및 운반절차 등은 시험의 적정 성을 손상하지 않도록 수행되어야 한다.

기기 , 재료, 시약

검증 받은 컴퓨터시스템 등 자료의 작성, 보관 및 검색을 위한 기기나 시험 환 경조건의 제어장치는 적절하게 배치되고 검증, 표준화되어야 하며 적절한 설 계와 충분한 처리능력을 갖추어야 한다.

시험에 이용되는 기기는 표준작업수순서에 따라 정기적으로 검사, 청소, 보수, 보정되어야 하며 작업 기록은 유지․보존되어야 한다.

시험에 이용되는 기기와 재료가 시험계에 악영향을 주어서는 안 된다.

화학물질, 시약 및 용액은 식별이 용이하도록 관리하여야 하고 유효기한과 보 관조건이 표시되어 있어야 하며 공급처, 조제일, 안정성에 관련된 정보도 사용 자가 이용할 수 있도록 하여야 한다.

비임상시험 관리기준 (제3조 관련)

GLP 규정

시 험 계

물리적/화학적 시험계 생물학적 시험계

시험물질 및 대조물질

수령, 취급, 표본추출 및 보관 특성

표준작업수순서 시험의 실시

시험계획서

시험계획서의 내용 시험의 실시

시험결과의 보고

기록과 재료의 보관 및 유지