Venous Thromboembolism in Children

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소아 정맥혈전색전증

최형수

서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 소아과학교실

Venous Thromboembolism in Children

Hyoung Soo Choi, M.D., Ph.D.

Department of Pediatrics, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea

Although the incidence of venous thromboembolism (VTE) is significantly lower than in adults, recognition of VTE in children is increasing as advanced medical care enhances treatment intensity in pediatric patients. VTE in children usually develops as a secondary complication of underlying clinical conditions such as venous catheterization, malig- nancy, infections, trauma, surgery, and inherited or acquired thrombophilia, of which venous catheterization poses the highest risk. Neonates are at the greatest risk for VTE with a second peak in incidence during adolescence. There is some debate regarding which patients should have testing for inherited risk factors such as factor V Leiden, prothrombin G20210A, protein C-, protein S- and antithrombin deficiency. Guidelines for diagnosis and treatment of VTE in children are mostly extrapolated from adult data, despite the uniqueness of pediatric hemostatic system. The most common treatment is unfractionated heparin or low molecular weight heparin with vitamin K antagonist, whereas newly developed direct oral anticoagulants are under discussion and have been evaluated in only a small number of clinical trials in pediatric patients. Prospective multi- center collaborative research is necessary to develop validated guidelines for the diagnosis, antithrombotic therapy, prevention and follow-up monitoring of pediatric VTE.

pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 https://doi.org/10.15264/cpho.2017.24.1.1 Clin Pediatr Hematol Oncol 2017;24:1∼10

Received on April 13, 2017 Revised on April 19, 2017 Accepted on April 20, 2017

Corresponding Author: Hyoung Soo Choi Department of Pediatrics, Seoul National University Bundang Hospital, 82 Gumi-ro, 173-Beon-gil, Bundang-gu, Seongnam 13620, Korea

Tel: +82-31-787-7797 Fax: +82-31-787-4054 E-mail: choihs1786@snubh.org ORCID ID: orcid.org/0000-0002-4837-164X

Key Words: Venous thromboembolism, Children

서 론

혈전증(thrombosis)은 Virchow triad인 혈류 정체, 혈관내 벽의 손상, 그리고 과응고 상태의 3가지가 단독으로 혹은 여 러 인자가 함께 작용하여 발생한다[1]. 동맥혈전증에서는 혈관 내벽의 손상이 중요한 원인이지만 정맥혈전증에서는 혈류 정 체와 과응고 상태가 주된 위험인자로 작용한다[2,3].

정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE)은 심부정 맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT)과 폐색전증(pulmonary embolism, PE)을 포함하는데 성인과 비교할 때 소아에서는

드물게 발생하는 질환이지만 점차 발생빈도가 증가하는 경향 을 보이고 있다[4-6]. 이는 소아 중환자에 대한 치료가 발달하 면서 침습적인 혈관 시술과 기구사용이 늘어남에 따라 혈전증 이 합병증으로 나타나는 경우가 증가하고 혈전증과 관련된 유 전적 위험인자에 대한 인식이 높아졌기 때문이다[5,7,8]. 소아 VTE는 성인과는 달리 대부분 기저질환으로 패혈증, 암, 선천 심질환, 혹은 중심정맥 카테터 삽입 같은 시술 후 이차성으로 발생하며 가장 흔한 위험인자는 중심정맥 카테터이다[9-11].

비록 소아연령에서 VTE가 증가하고 있는 추세이지만 아직도 희귀한 질환으로서 전향적인 임상시험이 어렵고 근거중심의 학이 부족하여 진단과 치료의 지침을 성인의 연구결과에서 추

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정하고 있다[12-14]. 이 종설에서는 소아 VTE의 역학, 병인, 증상, 진단과 치료에 대해 정리하고 앞으로의 연구방향을 제 시하고자 한다.

역 학

소아 VTE는 성인과 비교하여 대규모 역학연구가 많지 않은 데 최초의 전향적인 역학연구는 Andrew 등이 1994년에 발표 한 캐나다의 등록연구이다[9]. 소아연령의 VTE는 연간 전체 소아 10,000명당 0.07-0.14명이 발생하고 소아 입원환자 10,000명당 5.3명 그리고 신생아중환자실에 입원한 신생아 10,000명당 24명인 것으로 나타났다[9,15]. 호발 연령은 두 개 의 봉우리(bimodal peak)를 보이는데 신생아를 포함한 1세 미만의 영아에서 가장 많이 발생하고 이어서 청소년 연령의 환자가 두 번째를 차지한다[9,16,17]. 미국의 3차 병원에서는 소아 VTE의 빈도가 더 높으며 2001년에서 2007년까지 소아환 자 10,000명 당 34명에서 58명으로 70%가 증가한 것으로 나 타났다[7,18]. 이것은 1990년대 초반의 연구[9] 보다 10배 정도 높은 수치이다.

소아 VTE는 아시아보다 혈전증 발생빈도가 높은 서구에서 주로 연구가 되었고 유전적 배경 및 인구학적 특성의 차이를 고려할 때 우리나라에서 역학조사가 필요하지만 연구결과는 드물다. 2008년 한국에서 전국을 대상으로 한 역학조사에서 VTE의 연간빈도는 인구 10만명당 13.8명이었고[19] 이것은 백 인에서 인구 10만명당 143명인 것에 비하여 낮은 수치였다 [19]. 또한 0-19세까지 소아청소년 연령에서는 인구 10만명당 0.09명으로 성인에서보다 훨씬 낮은 빈도를 보였다[9]. 최근 단일기관 연구에서는 소아환자 1만명 당 3.27명의 VTE 환자 를 보고하였고[20] 이는 우리나라 전체 소아에서의 빈도보다 높지만 서구의 발표보다는 현저하게 낮은 수치이다[8,15,21].

병 인

1) 소아 응고계의 특성

성인과 비교하여 소아에서 VTE의 빈도가 유의하게 낮은 이 유는 보호기전(protective mechanism)이 존재하기 때문인 것 으로 생각하고 있다[17,22]. 선천성으로 항트롬빈, C단백, S단 백 결핍이 있는 경우에도 10대 후반까지는 혈전증이 잘 발생 하지 않고 또한 후천성 위험인자에 의한 혈전증도 소아에서는 성인보다 유의하게 낮은 빈도를 보이는데 예를 들어 신증후군 에서 혈전증은 소아에서 2% 정도로 발생하여 성인에서 20%

와 차이가 있다[13]. 또한 소아에서 복부수술이나 하지의 정형

외과적 수술을 하는 경우에 성인에서와는 달리 예방적 항응고 제 요법을 하지 않는데 혈전증이 매우 드물게 발생하기 때문 이다[13]. 이렇게 선천적 혹은 후천적인 위험인자가 있어도 혈 전증의 위험이 상당히 낮은 것은 소아에서 보호기전이 작용한 다는 것을 시사하며 가장 가능성 있는 기전은 응고인자의 연 령에 따른 변화이다[17,22]. 소아에서 연령에 따라 응고계가 발달한다는 ‘developmental hemostasis’의 개념이 알려져 있 는데 혈액응고에 관여하는 단백질의 농도가 연령별로 유의한 차이가 있는 것이 그 증거이다[17,22,23].

신생아에서는 비타민 K 의존성 응고인자(II, VII, IX, X)와, 접촉인자(XI, XII, 프리칼리크레인과 HMWK)가 성인 수치의 50% 정도이고 트롬빈 형성속도도 성인보다 낮아서 출혈위험 성이 증가할 수 있다[13,17,22]. 이러한 수치들은 생후 첫 주에 빠르게 증가하여 대부분 생후 6개월경에 성인수준에 도달한 다. 반면 이러한 응고계의 변화가 혈액응고와 섬유소용해에 영향을 주어 응고작용을 촉진할 수도 있다[17]. 신생아기에 비 타민 K 의존성인 항응고인자인 C단백과 S단백의 수치가 낮아 서 혈전형성이 증가하고 플라즈민을 억제하는 alpha-2 mac- roglobulin의 농도가 높아서 섬유소용해가 저하된다[13,24].

2) 소아 VTE의 위험인자

VTE가 발생하는 소아는 대부분 복합적인 위험인자를 가지 고 있고 여러가지 후천적, 유전적, 혹은 해부학적인 인자들을 포함한다[12] (Table 1). 이 중 임상적 요소가 유전성 혈전성향 증보다 더 큰 위험인자로 작용을 하는데 특히 정맥 카테터와 관련된 VTE가 이에 해당한다[8,10]. 소아 환자에서 정맥 카테 터는 가장 유의한 위험인자로서 신생아 VTE의 90%와 소아 VTE의 60%와 관련이 있다[9,10]. 정맥 카테터는 미숙아나 급 만성 질환이 있는 소아에서 정맥영양, 항암제치료, 투석, 항생 제, 혹은 지지요법을 위해 사용되는데 내피세포에 손상을 주 거나 혈류에 지장을 주어 혈전의 위험을 증가시킨다[10,12].

이와 함께 흔한 위험인자는 악성종양, 선천심질환, 미숙아, 외상, 감염, 만성질환, 그리고 약물 등이다[6,8-10,25].

신생아는 응고계의 발달 특성상 그 이후 소아연령에 비하 여 출혈과 혈전 합병증이 생기기 쉽고 정맥 카테터와 함께 신생아 가사, 산모요인, 적혈구증다증, 패혈증, 심부전, 그리 고 탈수 등이 위험인자로 작용한다[26]. 또한 미숙아에서는 비 타민 K 의존 응고인자와 혈액응고 억제작용을 하는 항트롬빈 III과 C단백이 만삭아보다 낮기 때문에 주산기 위험인자나 치 료와 관련하여 혈전증의 발생이 증가할 수 있다[26,27].

항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome, APS)은 성인에서 잘 알려진 증후군으로 반복적인 유산과 혈

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Table 1. Risk factors for thrombosis in children [1,12]

General Indwelling central venous catheter lines Infection

Trauma Surgery Cancer Immobilization

Cardiac disease/prosthetic valve Systemic lupus erythematosus Rheumatoid arthritis

Inflammatory bowel disease Polycythemia/dehydration Nephrotic syndrome Diabetes

Pregnancy Obesity

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Antiphospholipid antibody syndrome Thrombotic thrombocytopenic purpura Perinatal

diseases

Birth asphyxia Prematurity

Respiratory distress syndrome Infants of diabetic mothers Neonatal infections Necrotizing enterocolitis Inherited

thrombophilia

Factor V Leiden mutation Prothrombin G20210A mutation Antithrombin deficiency Protein C deficiency Protein S deficiency Homocystinuria Elevated factor VIII Dysfibrinogenemia

Anatomic Thoracic outlet obstruction (Paget- Schroetter syndrome)

May-Thurner syndrome

Absence of the inferior vena cava Medications Estrogen-containing contraceptives

L-asparaginase

Heparin (heparin-induced thrombocytopenia) Corticosteroids

Coagulation factor concentrates Antifibrinolytic agents

전증이 특징적인데 항인지질항체가 혈전을 유발하는 이유는 불명확하다[28]. APS를 진단하기 위해서는 임상증상 및 검사 소견의 이상이 모두 존재하고 검사소견의 이상이 12주 동안 지속되어야 한다. 혈전증 재발의 위험성이 높기 때문에 APS 환자는 장기적인 항응고제 치료가 필요하다[29,30]. 건강한 어 린이도 일시적으로 루프스 항응고인자를 가질 수 있는데 수술 전 검사에서 활성화 부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time, aPTT)의 연장이 나타나는 것 때문에

진단을 하게 된다[12]. 이러한 항체들은 최근의 바이러스 감염 과 연관된 것으로 생각되며 혈전의 위험인자는 아니다.

해부학적 이상으로 혈류에 장애가 있는 경우에도 어린 나 이에 혈전이 발생할 수 있다[1]. 하대정맥(inferior vena cava) 의 폐색은 하지의 급성 및 만성 DVT와 관련이 있다[1]. 흉곽 출구폐색(thoracic outlet obstruction, Paget-Schroetter 증후 군)은 종종 운동과 관련된 겨드랑이 쇄골하 정맥 혈전(effort- related axillary-subclavian vein thrombosis)으로 나타난다 [31,32].

3) 유전성 혈전성향증(hereditary thrombophilia)

유전성 혈전성향증이 성인에서 VTE와 강한 연관성이 있는 것으로 알려져 있지만 소아에서는 논란이 있다[5,33]. 서구의 연구에서 소아 VTE 환자 중 유전성 혈전성향증이 있는 경우 가 10-59%를 차지하였다[2,34]. VTE가 호발하는 유전적 요인은 응고인자 V 인자 이상인 Leiden V 인자, 프로트롬빈 G20210A 돌연변이, 그리고 C단백 및 S단백, 항트롬빈의 결핍이다[2,34,35].

Leiden V 인자와 프로트롬빈 G20210A 돌연변이는 백인에서 는 유병율이 각각 약 5% 및 2%로 발생빈도가 높지만 아시아 인에서는 발견되지 않는다[36-38]. VIII 인자와 호모시스테인 의 증가는 혈전증과 관련이 있는데 이들에 대해서는 잘 알려 지지 않았고 반드시 유전되는 것은 아니다[39].

혈전증이 있는 소아환자나 혹은 혈전증 혹은 혈전성향증 가족력이 있는 무증상인 소아에서 유전적 혈전성향증 검사의 임상적 유용성은 성인에서와 마찬가지로 이견이 있다[39]. 소 아에서 혈전증의 위험성이 매우 낮은 것을 고려할 때, 유전성 혈전성향증이 임상적인 의사결정에 영향을 줄 가능성은 적다 [12,40]. 또한 혈전성향증 검사는 급성기 치료에 영향을 미치 는 경우가 드물고 유전적인 혈전성향증과 소아 혈전증의 연관 성은 임상적 상황에 따라 다양하다[40]. 소아에서 유발요인이 없는 혈전증은 유전성 결핍의 빈도가 높은 반면 카테터와 연 관된 혈전증은 관련성이 불확실하다[12]. 혈전증의 위험은 연 령에 따라 증가하므로 청소년기에 혈전성향증을 확인하는 것 이 고위험 상황(예: 하지 부목 혹은 장기간의 부동상태)에서 혈전증예방의 지침을 줄 수 있을 것이다[12].

Leiden V 인자는 V 인자 유전자에서 뉴클레오티드 1765 단일 변화의 결과이다[36,37]. 이 돌연변이는 활성화된 V 인자 를 활성화된 C단백에 의한 비활성화에 내성을 보이게 하는 것으로 백인에서는 혈전증의 가장 흔한 유전적 위험요인이다 [36,37]. 미국 백인의 약 5%가 이 돌연변이의 이형접합체이고 다른 인종에서는 그 빈도가 낮다[12]. 이형접합체인 경우 정맥 혈전증의 위험이 5-7배 증가하고 동형접합체인 경우에는 상대

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위험도가 80-100으로 증가한다[12].

프로트롬빈 G20210A 유전자 변이는 3'-untranslated re- gion의 G가 A로 변경된 것으로 프로트롬빈 mRNA 수치가 증 가하게 된다[37]. 이러한 변이는 미국 백인의 약 2%에서 나타 나는데 Leiden V 인자보다는 VTE의 약한 위험인자이며 상대 위험도는 2-3 정도이다[37].

C단백, S단백, 그리고 자연적인 항응고 단백인 항트롬빈의 결핍은 백인에서는 더욱 드물지만 혈전증에서 좀 더 강한 위 험인자로 알려졌다[12]. 이형접합체 결핍은 소아기에는 증상 이 잘 나타나지 않지만 동형접합체는 영아기에 뚜렷한 증상이 나타날 수 있다[35]. 신생아에서 항트롬빈, C단백 그리고 S단 백의 결핍으로 인해 전격자색반(purpura fulminans)이 발생 할 수 있다[35].

선천성 대사이상 중 cystathione -synthase의 결핍이 있는 호모시스틴요증 소아에서 정맥과 동맥혈전증의 빈도가 증가 한다[12]. 이는 매우 드문 질환으로 혈장의 호모시스테인 수치 가 100 mol/L를 넘는다. 더 흔하게 발생하는 것은 후천성이 거나 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 유전자 의 다형성과 관련되어 호모시스테인이 경미하거나 중등도로 상승한 경우이다[39]. 비록 호모시스테인이 중등도로 상승한 것이 정맥 및 동맥 혈전증과 관련이 있기는 하지만 MTHFR 유전자의 다형성은 정맥혈전증과 관련성이 없는 것으로 알려 졌다[39,41].

VIII 인자의 혈장농도가 ＞150 IU/dL로 증가된 것은 유전 적 혹은 환경적 요인과 관련이 있으며 혈전증의 위험이 증가 한다[39]. VIII 인자 농도에 유전성 소인이 강하게 작용하지만 VIII 인자 농도의 상승과 관련된 분자기전은 잘 밝혀지지 않았 다. VIII 인자는 급성기 반응물질이고 염증이 있는 기간에는 증가할 수 있다[29].

Leiden V 인자와 프로트롬빈 유전자 돌연변이의 해석은 간 단하지만 다른 혈전성향증 검사에서는 응고인자의 연령별 정 상범위를 참고해서 신중하게 판단해야 한다[41]. 또한 정상범 위가 이형접합체 결핍인 경우와 겹칠 수 있음을 인식하고 반 복적으로 검사하는 것이 필요하다.

임상증상

급성 VTE는 임상적 혈전형성 위험인자나 유전성 혈전성향 증, 가족력과 함께 특징적인 임상 양상이 있을 때 의심하게 된다[1]. VTE의 징후와 증상은 해부학적 위치와 침범된 장기 에 따라 달라지고 정맥폐색과 만성화 정도에 따라 영향을 받 는다[1]. 만성 VTE는 우연히 발견이 되거나 중심정맥 혹은 사

지의 혈전증에서 이차적인 만성 정맥 폐쇄 혹은 혈전후증후군 (post-thrombotic syndrome, PTS)의 징후와 증상으로 나타나 는데 사지의 통증, 부종, 표재성 측부정맥(collateral vein)의 확장, 정맥혈 정체로 인한 피부이나 궤양 등이다[42].

1) 사지의 DVT

소아에서 급성 DVT는 사지의 통증, 부종과 변색으로 나타 난다[12]. 최근 해당부위에 중심정맥 카테터를 설치한 병력이 있으면 혈전증 가능성이 높다[10,20]. 중심정맥 카테터와 관련 된 혈전증은 감지하기 힘들고 만성적인 경우가 많은데 반복적 인 카테터의 폐색이나 패혈증이 발생할 수 있고 흉부, 안면과 경부 정맥의 측부혈관(venous collaterals)이 두드러지게 나타 난다[10,12].

2) PE

PE의 증상은 호흡곤란, 늑막성 흉통, 기침, 객혈, 발열 등이 고 병변인 광범위한 경우 저혈압과 우심부전이 나타난다[43].

부검연구의 결과 PE가 진단되지 않은 경우가 많았는데 이것 은 어린 소아에서 증상을 호소하기 어렵고 호흡곤란이 다른 증상에 가려질 수 있기 때문인 것으로 추정된다[43].

3) 뇌정맥동 혈전증(cerebral sinovenous thrombosis) 뇌정맥동 혈전증은 신생아에서는 종종 경련으로 나타나고 이후 연령의 소아는 심한 두통, 시력장애 구토, 경련이나 국소 증상을 호소한다[44]. 또한 시신경유두부종과 외전신경마비 (abducens palsy)가 나타난다. 일부 환자에서는 혈전증의 원 인이 되는 부비동염이나 유양돌기염이 있을 수 있다[44].

4) 신정맥 혈전증(renal vein thrombosis)

신정맥혈전증은 신생아에서 자발적으로 발행하는 혈전색 전증 중 가장 흔하며 혈뇨, 복부종괴와 혈소판 감소증을 보인 다. 양측성인 경우 신부전이 나타날 수 있다[45]. 당뇨병 산모 에서 출생한 영아는 위험성이 증가하는데 그 기전은 알려져 있지 않다. 신생아 이후 연령의 소아에서는 신증후군이 신정 맥혈전증의 주된 위험인자이다[46].

5) 간문맥 혈전증(portal vein thrombosis).

간문맥 혈전증에서는 비비대가 특징적으로 나타나고 혈소 판감소증 및 빈혈이 동반된다[47]. 발병시 위장관출혈은 간문 맥 고혈압으로 인한 식도정맥류의 전형적인 징후이다[47].

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Table 2. Common inherited thrombophilias [41]

Thrombophilia Prevalence in

white population (%)

Odds ratio for first episode

VTE in childhood Laboratory studies Factor V Leiden mutation

Heterozygote Homozygote

3-7 0.06-0.25

3.8 80-100

DNA-based PCR assay (or screen with activated protein C resistance) Prothrombin G20210A mutation

Heterozygote

Homozygote 1-3

- 2.6

-

DNA-based PCR assay

Antithrombin deficiency 0.02-0.04 9.4 Antithrombin activity via

chromogenic or clotting assay

Protein S deficiency 0.03-0.13 5.8 Protein S activity via assay or

immunologic assay of free and total protein S antigen

Protein C deficiency 0.2 7.7 Protein C activity via chromogenic

or clotting assay

Hyperhomocystinemia - - Fasting homocysteine

Elevated VIII - - Factor VIII activity via one-stage

clotting or chromogenic assay PCR, polymerase chain reaction; VTE, venous thromboembolism.

6) 내경정맥 혈전증(internal jugular vein thrombosis) 내경정맥 혈전증에서는 목의 통증이나 부종이 나타나고 혈 전정맥염으로 인한 Lemiere 증후군에서는 특징적으로 발열, 입벌림장애(trismus), 그리고 목의 외측경 삼각(lateral triangle) 에 종괴가 만져진다[1].

7) 전격자색반

신생아에서 항트롬빈, C단백 그리고 S단백의 결핍으로 인 해 작은 피부 혈관의 혈전증에 이어 피부의 출혈이 일어면서 빠르게 진행하는 피부 자색반이다[48]. 또한 이러한 영아들은 뇌 혈전증, 눈의 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 그리고 큰 혈관 의 혈전증이 나타날 수 있다. 영아에서 이유를 알 수 없는 자 색반성 피부병변이 있는 경우에는 초기치료로 신선동결혈장 을 투여해야 한다. 미숙아에는 유전적 결핍이 없는 경우에도 이러한 인자들이 측정할 수 없는 낮은 수치로 떨어질 수 있기 때문에 진단이 어렵다. 치료로는 C단백과 항트롬빈 농축액을 투여하면 효과가 있다[49].

진 단

1) 영상검사

VTE의 진단을 위해서는 Doppler 초음파, 정맥조영술, 컴퓨 터 단층촬영과 자기공명영상을 시행한다[1]. 정맥조영술은 침

습적인 검사로 통증이 있고 영아와 소아에서 시행하기 어려우 므로 비침습적인 Doppler 초음파를 소아 DVT를 진단하기 위 해 가장 많이 시행하고 특히 하지의 DVT에서 그러하다[4,5].

컴퓨터 단층촬영과 자기공명영상 정맥조영술은 비침습인 방 법으로 특히 근위부의 혈전을 평가하는데 유용하다[4,5]. DVT 가 강하게 의심이 되지만 Doppler 초음파가 음성인 경우에는 컴퓨터 단층촬영이나 자기공명영상검사로 확인을 해야 한다.

뇌정맥동 혈전증을 진단하기 위해서는 뇌 자기공명영상 정맥 조영술이나 확산강조영상이 유용하다[4,5]. PE는 흉부의 나선 형 단층촬영, 환기관류스캔, 그리고 심초음파로 진단한다[43].

2) 혈액검사

VTE가 있는 모든 소아에서 일반혈액검사와 함께 혈액응고 상태를 확인하기 위한 프로트롬빈시간(prothrombin time, PT) 과 aPTT를 측정한다[4,5]. 성인에서 DVT가 의심되는 경우 D- 이합체 수치가 음성예측도가 높은 것으로 알려졌다[50]. D-이 합체는 피브린이 플라스민에 의해 분해될 때 생성되는 조각이 고 섬유소용해를 측정할 수 있다. 임상적인 상황에 따라 신기 능 혹은 간기능 같은 다른 검사를 시행할 수 있다. APS에 대 한 검사는 루푸스 항응고인자와 함께 항카디오리핀 항체(anti- cardiolipin antibody)와 항2-당단백 항체(anti-2-glycopro- tein antibody)를 포함한다[28].

Table 2는 소아 VTE에서 혈전성향증 검사항목과 위험인자 로 알려진 표지자를 요약하였다. C단백, S단백, 그리고 항트

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Table 3. Comparison of antithrombotic agents [12]

rTPA Unfractionated heparin Low molecular weight heparin

(Enoxaparin) Warfarin

Indication Recent onset of life- or limb-threatening thrombus

Acute or chronic thrombus, prophylaxis

Subacute or chronic thrombosis, thromboprophylaxis for cardiac valves

Administration IV, Continuous infusion

IV, Continuous infusion SC injection, twice daily PO, once daily Monitoring “Lytic state”:

FDP or D-dimer

PTT Anti-Xa activity INR

Other Higher risk of bleeding

Difficult to titrate, requires Frequent dose adjustments

More stable and easy to titrate;

concern of osteopenia with long-term use

Heavily influenced by drug and diet

FDP, fibrin degradation product; INR, international normalized ratio; LMW, low-molecular-weight; PTT, partial thromboplastin time;

rTPA, recombinant tissue-type plasminogen activator.

롬빈 등 항응고인자의 결핍과 VIII 인자와 같은 응혈촉진성 인자의 증가, 항인지질항체, 지질단백질, 그리고 호모시스테 인 등 과응고나 혈관손상의 매개물질 혹은 응고활성화의 표지 자인 D-이합체에 대한 검사를 포함한다[1,4,50].

3) 유전적 혈전성향증에 대한 검사

앞서 설명한 바와 같이 유전성 혈전성향증에 대한 검사로 Leiden V 인자, 프로트롬빈 G20210A 돌연변이, 그리고 C단백 및 S단백, 항트롬빈 등의 검사를 어떤 환자에서 시행해야 하 는지는 논란이 있다[39]. 유전성 혈전성향증에 대한 검사는 급 성기 치료에는 거의 영향을 미치지 않지만 치료기간에 영향을 줄 수 있는데 특히 여러 가지 결핍이 있을 때 그러하다[40].

또한 재발위험성에 대해 상담할 때 도움이 된다[39]. 검사결과 를 해석할 때는 혈액응고계의 발달과정에서 영아와 성인간에 정상범위가 유의한 차이가 있기 때문에 주의가 필요하다[17].

건강한 소아에서 혈전증이나 혈전성향증 가족력이 있는 경우 혈전성향증 검사를 시행하는 것은 잠재적인 장점과 제한점을 고려하여 신중하게 결정해야 한다[4].

치 료

소아 VTE의 치료방법은 항응고제, 혈전용해술, 수술 그리 고 관찰 등을 포함한다. 출혈 위험성이 높은 미숙아와 위독한 소아환자에서는 치료의 잠재적인 이득과 위험을 저울질해야 한다[12]. 소아연령에서 VTE의 치료는 소아에서 소규모 연구 와 성인환자의 자료에 근거한 지침에 따르고 있다[11,30]. 항 응고제를 장기간 사용하는 경우 신체적으로 활동적인 연령에 서 출혈위험성을 고려해서 판단해야 한다[5].

항응고제 치료는 과응고상태를 개선하고 혈전의 진행과 색 전증의 위험을 감소시키며 시간이 지나면서 내인성 섬유소용 해기전을 통해 혈전을 소실시킨다[1]. 통상적인 항응고제로 소 아에서 가장 많이 사용하는 것은 헤파린(heparin)과 와파린 (warfarin)이다[1,12] (Table 3). 헤파린은 비분할형 헤파린 (unfractionated heparin)과 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH)이 있는데 두 가지 약제 모두 항트롬 빈 III와 결합하여 트롬빈에 대한 억제작용을 촉진시킨다[29].

VTE의 급성기 치료에서 헤파린화 기간은 성인에서는 5-10일 이다[30]. 아급성기에서 항응고제 치료는 LMWH 혹은 와파린 을 사용한다[1,30]. 소아 VTE에서 항응고제 치료의 지침은 신 생아에서는 6주-3개월간 치료를 하고, 이후의 연령에서는 3-6 개월 치료를 하는 것이다[29,30]. 원인을 알 수 없는 경우에는 6-12개월간 치료를 하고 유전성 혈전소인이 강한 경우이거나 혈전증이 재발하는 경우, 그리고 APS에서는 지속적으로 항응 고제치료가 필요하다[29,30].

1) 헤파린(비분할형, 표준형)

헤파린은 5,000-25,000 Da로 분자량이 큰 다당류로 항트롬 빈 III와 반응을 하여 Xa 인자와 트롬빈, 그리고 다른 세린단 백분해효소를 억제한다. 반면에, LMWH는 더 작은 크기의 다 당류로 항트롬빈 III와 상호작용을 통해 주로 Xa를 억제하고 트롬빈에 대한 영향은 적다. 헤파린을 투여할 때는 aPTT로 감시검사를 하고 LMWH를 사용하는 경우에는 anti-Xa 활성도 를 측정한다[29,30].

헤파린을 투여할 때는 aPTT가 정상치 상한의 1.5-2.5배로 연장이 되도록 한다. 한번에 75-100 units/kg을 투여하면 대부 분 소아에서 치료범위에 도달하게 되고 이어서 지속적 주입을

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시행한다. 처음 용량은 연령에 따라 결정하는데 영아에서 가 장 높은 양이 필요하다. 루푸스 항응고인자가 존재하거나, VIII 인자가 증가한 경우, 혹은 신생아에서는 aPTT가 항응고 의 정도를 정확하게 반영하지 못할 수 있어서 anti-Xa 농도를 0.35-0.7 units/mL 정도로 유지하도록 한다. 어린 소아에서 aPTT를 치료범위로 유지하는 것이 어려운 이유는 헤파린의 생체이용률이 예측하기 어렵고 혈장 단백의 영향을 받기 때문 이다. 따라서 자주 정맥채혈을 해서 여러 번 용량을 조절해야 한다. 헤파린은 지속적인 정맥주사가 필요하므로 어린 소아에 서는 투약이 어려울 수 있다[29,30].

헤파린 치료의 가장 흔한 부작용은 출혈로 소아환자에서 1-24% 정도로 보고되었다. 헤파린의 항응고 효과를 즉시 중단 시켜야 하는 경우에는 프로타민 황산염(protamine sulfate)을 투여하여 헤파린을 중화시킨다. 헤파린의 다른 부작용은 골다 공증과 헤파린에 의한 저혈소판증(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)이다[51]. HIT는 면역기전에 의한 합병증으로 헤파린과 혈소판인자 4의 결합체에 항체가 형성되는 것이다.

이러한 항체는 혈소판 활성화와 혈액응고의 자극, 그리고 혈 소판감소증을 유발하며, 일부에서는 생명을 위협하는 혈전증 을 발생시킨다. 헤파린에 의한 저혈소판증이 강력하게 의심이 되면 헤파린을 즉시 중단하고 다른 정맥주사용 항응고제 ar- gatroban, lepirudin, 혹은 bivalirudin 등으로 교체하는 것을 권장한다[29,30].

2) LMWH

LMWH는 용량결정이 쉽고 감시 검사가 덜 필요하므로 소 아에서 점차 더 많이 이용되고 있다[29,30]. 소아에서 가장 많 이 이용하는 LMWH는 enoxaparin이다. Enoxaparin은 2개월 미만 영아에서 1.5 mg/kg을 12시간 간격으로 피하주사하고 2개월 이후에는 1 mg/kg을 같은 일정으로 투여하는데 최대 농도에 도달하는 것은 투여 후 2-6시간이다. Anti–Xa는 2차 혹 은 3차 투여 후 4시간에 검사하여 혈중농도가 0.5-1.0 IU/mL 가 되도록 용량을 조절한다[29,30]. Enoxaparin의 반감기는 4-6시간이고 신장을 통해 제거되므로 신기능이 저하된 경우 주의가 필요하고 신부전이 있는 환자에서는 금기이다. 헤파린 이나 LMWH으로 초기 항응고제 치료를 하고 나면 외래에서 LMWH이나 와파린을 투여할 수 있다. 소아연령에서 LMWH 를 선호하는 이유는 피하주사가 가능하고 HIT의 위험이 낮으 며 감시검사가 덜 필요하기 때문이다. 하지만 출혈위험성이 증가되어 있고 신기능이 저하된 환자에서는 LMWH 보다 반 감기가 짧은 비분할형 헤파린을 선호한다. 척수천자와 같은 침 습적 시술을 할 때는 LMWH를 시술 24시간 전에 중단한다[29].

3) 와파린(warfarin)

와파린은 경구용 항응고제로서 비타민 K 의존 혈액응고인 자 II, VII, IX, 그리고 X, 또한 C단백과 S단백의 농도를 감소시 킨다[29,30]. 와파린 투여는 헤파린이나 LMWH으로 항응고치 료를 하는 기간 동안 시작해야 하는데 그렇지 않은 경우 내인 성 항응고인자인 C단백이 응혈원인자(procoagulant) 보다 빠 르게 감소하게 되어 와파린 유발성 피부괴사가 나타날 수 있 기 때문이다[12,29].

와파린을 시작할 때는 0.1 mg/kg의 용량을 하루 1회 경구 로 투여한다. PT로 와파린의 항응고 효과를 감시하는데 PT 시약의 민감도 차이 때문에 실험실 간의 비교가 어려운 점을 해결하기 위해 국제표준화비율(international normalized ratio, INR)을 이용하고 있다. INR이 2일 동안 치료수준에 도달 할 때까지 헤파린이나 LMWH를 계속 투여하는데 보통 5-7일 정도가 걸린다. VTE의 치료에서 INR의 목표수치는 일반적으 로 2.0-3.0 사이이고 인공심장판막이나 APS, 또는 반복적인 혈전증 등 고위험군에서는 더 높은 수치가 필요하다[30]. INR 은 와파린 치료를 처음 시작하거나 용량을 변경하고 5일 후 측정을 하고 이후 안정이 될 때까지 1주 간격으로 검사한다.

안정화가 되면 점차적으로 검사간격을 늘리는 것이 가능하다.

출혈증상이 있거나 멍이 늘어나는 경우 INR을 측정해야 한다.

와파린은 침습적 검사를 하기 5일 전 중단하고 시술전 INR을 측정한다. 이때 항응고요법을 LMWH로 변경할 수 있다[29].

와파린 투여의 부작용은 다른 항응고제와 마찬가지로 출혈 이 가장 흔한데 소아에서 심각한 출혈의 위험은 1.7%로 보고 되었다. INR이 치료범위를 넘어선 경우는 출혈위험이 더 높 다. 식사, 약물, 그리고 질환이 와파린 대사에 영향을 미칠 수 있어서 빈번하게 용량 조절과 PT 검사가 필요하다. 와파린의 효과를 차단하기 위한 방법은 임상적 상황과 출혈여부에 따라 달라진다. 비타민 K는 효과가 나타나기까지 시간이 걸리므로 유의한 출혈이 있을 때는 비타민 K와 함께 신선동결혈장을 15 mL/kg 용량으로 투여한다. 와파린은 임신초기에 기형을 유발할 수 있는데 와파린과 관련된 태아장애는 뼈와 연골의 이상이 특징적인 chondrodysplasia punctate로 코의 형성저 하증과 골단 및 척추의 과잉석회화를 보인다[12].

4) 직접트롬빈 억제제와 Xa 억제제

직접트롬빈 억제제(dabigatran) 혹은 Xa 억제제(apixaban, rivaroxaban)와 같은 새로운 경구약제는 수술, 부동자세, 심방 세동과 같이 혈전위험성이 증가한 성인에서 VTE의 예방이나 치료에 사용한다. 고정된 용량으로 경구투여 할 수 있고 비타

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민 K와 음식물 상호작용이 없는 점, 감시검사가 필요하지 않 은 점, 그리고 와파린과 비교연구에서 비열등성과 출혈증상이 적은 점 등이 이런 약제를 선호하는 이유이다. 소아에서는 이 약제들의 사용에 대한 근거가 부족한 상황이다[52].

5) 혈전용해제 및 혈전제거수술

항응고치료 단독으로 혈전증을 치료하는데 효과가 있는 경 우가 많지만 보다 신속한 혈전용해가 필요할 때는 섬유소용해를 활성화하는 recombinant tissue plasminogen activator (rTPA) 와 같은 혈전용해제가 유용하다[12,29]. 혈전용해치료는 출혈 위험성이 높기 때문에 보통 생명이나 사지보존을 위협하는 출 혈에만 사용한다. 혈전제거수술은 생명이나 사지를 위협하는 혈 전증에서 혈전용해술 사용이 금기일 때 시도할 수 있다[12,29].

6) 카테터와 관련된 VTE에서 카테터 제거

중심정맥 카테터가 소아 VTE의 가장 중요한 위험인자이므 로 항응고제 치료를 시작하고 2-4일 후 카테터를 제거한다.

만약 정맥주사가 어려워 카테터를 제거하지 못하는 경우에는 영상검사를 시행하여 혈전증이 증가하는지 확인해야 한다[4].

7) 예방적 항응고요법(thromboprophylaxis)

소아에서 VTE를 예방하기 위한 임상시험은 없지만 입원한 청소년에서 혈전증의 위험인자가 여러 가지 있고 장기간 부동 자세를 유지하는 경우 enoxaparin 0.5 mg/kg (최대 30 mg)를 12시간 간격으로 투여하는 예방적 치료가 도움이 될 수 있다[29].

8) 항혈소판 치료

아스피린과 같은 약제를 이용한 혈소판 기능의 억제는 VTE 보다 동맥혈전증에서 효과가 있다. 아스피린은 아세틸살리실 산인데 씨클로옥시게나제를 비가역적으로 억제하여 혈소판의 thromboxane A2 생성을 차단함으로써 항혈소판 작용을 발휘 한다. 아스피린은 가와사키 병에서 일상적으로 투여하고 뇌졸 중, 심실에 기구가 설치된 경우, 그리고 단심실 심결손 환자에 서 유용하다. 항혈소판 작용을 위해 추천되는 소아 용량은 하 루에 1-5 mg/kg이다[30].

합병증 및 예후

소아 VTE와 관련하여 급성으로 혹은 장시간에 걸쳐 합병증 이 발생할 수 있다. 단시간에 나타나는 부작용으로 가장 중요 한 것은 항혈전증 치료나 혈전증 자체로 인한 출혈이다[1]. 그 외 DVT나 PE의 조기 재발, 상지정맥의 DVT로 인한 상대정맥

증후군(superior vena cava syndrome), 신정맥혈전증에서 급 성 신부전, 카테터와 관련된 패혈증 및 PE, 카테터 기능장애, 사지의 폐색성 DVT로 인한 급성 정맥부전 및 정맥경색, 사지 의 괴저(gangrene), 그리고 광범위한 심장내 혈전이나 원위부 PE로 인한 혈역학적 불안정에 따른 사망 등이 발생한다[53].

캐나다 등록연구에서 DVT로 인한 사망률은 2.2% 였다[9].

소아 VTE의 재발은 추적관찰기간에 따라 4-21.3%로 다양 한데 특발성 혈전증인 경우에 재발율이 높았다[54]. 신생아에 서는 재발하는 경우가 약 3% 였다[34]. 시간이 지나면서 국소 혹은 원위부에 반복적인 혈전증이 발생하고 PTS가 나타날 수 있다[42]. PTS는 정맥판막손상과 관련된 정맥부전으로 인한 만성합병증으로 부종, 만성 통증, 종창, 변색, 그리고 병변이 있는 사지의 궤양이 나타나는 것이다[55]. 성인 DVT의 20-50%에서 PTS가 발생하고 소아에서도 10-70% 정도로 발생 하는데[56] VTE가 발생한 후 첫 2년에 가장 빈도가 높지만 이 후에도 시간이 가면서 계속 증가한다[55].

향후 방향 및 결론

소아 VTE는 성인과 비교하여 발생빈도가 낮지만 점차 증가 하는 추세를 보이면서 급성 및 만성 후유증을 갖는 중요한 문제로 대두되고 있다. 소아 VTE의 치료지침은 성인환자의 임상시험 자료에 근거하고 있으나[20] 두 군간에 병인이 다르 고 선택할 수 있는 치료법에 차이가 있음을 고려해야 한다 [51]. 따라서 소아 VTE의 진단, 혈전성향증의 평가, 혈전치료 및 예방, 그리고 추적관찰의 지침을 개발하기 위한 전향적 다 기관 연구가 필요하다. 또한 직접트롬빈 억제제와 Xa 억제제 와 같이 성인에서 새로 승인된 약제들에 대해 소아연령에서도 임상연구를 시행하여 향후 소아 VTE에서 항응고제 선택의 폭 을 넓혀야 한다[14,51]. 이러한 노력을 통해 소아 VTE에서 위 험군에 따라 적절한 항혈전치료를 시행하고 장기적인 예후를 호전시킬 수 있을 것이다.

감사의 글

This study was supported by a grant from the Seoul National University Bundang Hospital (SNUBH) Research Fund (Grant number: 02-2013-047).

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