위선암

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대한소화기학회지 1999;34:463 - 471

5)

접수: 1999년 2월 28일, 승인: 1999년 5월 3일 연락처: 문성배, 150-010, 서울시 영등포구 여의도동 62

가톨릭대학교 의과대학부속성모병원 내과 Tel: (02) 3779-1328, Fax: (02) 3779-1331

※ 본 논문은 1998년 대한소화기학회 춘계학술대회에서 구연발표되었음.

※ 본 논문은 1999년 가톨릭중앙의료원 연구보조비의 일 부로 이루어졌음.

서 론

세포와 세포는 폐쇄대 또는 간극결합, 접착대, 접 착반 등으로 연결되어 있으며 외부로부터의 방어와 세포간의 물질 교환 등 다양한 기능을 수행하고 있 다.1 이러한 세포 내 결합에는 여러 물질이 작용하

위선암, 위선종 및 위궤양에서 E - ca dher in 과 - ca ten in 의 발현

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학교실*

문성배・김재광・최 황・이봉수・안병민・정규원・선희식・이교영*・강창석*

E x p r e s s i o n o f E -c a d h e r i n a n d -c a t e n i n i n H u m a n Ad e n o c a r c i n o m a , Ad e n o m a , a n d U lc e r o f S t o m a c h

S u n g B a e Mo o n , M.D., J a e Kw a n g Ki m , M.D., H w a n g Ch o i , M.D., B o n g S o o Le e , M.D., B y u n g Mi n Ah n , M.D., Ky u Wo n Ch u n g , M.D., He e S i k S u n , M.D., Ky o Yo u n g Le e , M.D.* a n d Ch a n g S u k Ka n g , M.D.*

Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology*, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Background/Aims: The decreased expression of E-cadherin and β-catenin in human carcinoma was

significantly correlated with differentiation, invasiveness, and metastasis. We investigated the relation between the expression of E-cadherin and β-catenin and the clinicopathologic factors in the adenocar cinoma, adenoma and ulcer of stomach. Methods: The expression of E-cadherin and β-catenin was analyzed immunohistochemically in 66 cases of gastric adenocarcinoma, 17 cases of normal tissue which was adjacent to the lesion of the same patient, 25 cases of gastric adenoma, and 32 cases o gastric ulcer. Results: The expression of E-cadherin and β-catenin in the gastric adenocarcinomas and gastric ulcers was reduced more than that in the normal tissue and gastric adenomas (Fischer exact test, p<0.01). In gastric adenocarcinomas, the expression of E-cadherin and β-catenin was more decreased in the case of undifferentiated adenocarcinoma, infiltrative adenocarcinoma, and lymph node metastasis. Conclusions: The decreased expression of E-cadherin and β-catenin in the gastric adenocarcinomas correlates with dedifferentiation infiltration, lymph node metastasis, and it is also associated with gastric ulcer. (Kor J Gastroenterol 1999;34:463 - 471)

Key Words: E-cadherin, β-catenin, Adenocarcinoma, Adenoma, Ulcer

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464 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 4 호 1999

며, 이중 cadherin은 120 Kd의 막당단백질으로서 세 포막의 접착대에 집중되어 있고 중요한 역할을 담 당하고 있다. Cadherin은 칼슘 의존 접착분자로 세 포질부위에서 catenin과 결합하며2,3 3개 또는 그 이 상의 아분류로 나누는데, 분포하는 조직의 종류에 따라 다른 특성을 나타낸다.4,5 E-cadherin은 상피세 포에서 표현되며, N-cadherin은 신경조직에 분포하 고, P- cadherin은 태반조직에 분포한다. Catenin에는 α- catenin (102 Kd), β-catenin (88 Kd), γ-catenin (80 Kd)이 있고 α-catenin 및 β-catenin은 cadherin과 함께 복합체를 이루며 상호작용을 한다.6-12 β -catenin은 cadherin 중재성 접착계의 기능을 조절하 고 있으며 APC 유전자와 상호작용을 통하여 대장 암의 발생에 일부 관여하는 것으로 알려져 있 다.7,10,13-15 E- cadherin과 α-catenin은 암조직세포에 서 정상 조직에 비하여 감소되어 있으며 위암세포 의 침윤과 전이에 중요한 역할을 담당하는 것으 로 알려져 있으나,7,10,11,16,17 β-catenin과 위의 악성 종양과의 관계에 대한 연구는 아직 많지 않으며 위 암에서 β-catenin의 발현 감소는 악성화에 관련 있 다는 보고가 있으나 그 수가 부족하여 침윤과 전이 의 연관성을 알지 못하였다.7 국내에서는 일부의 암 조직(유방암, 자궁경부암, 대장선암)에서 E-cadherin 의 발현이 감소하여 암세포의 침윤과 전이에 의미 가 있다고 하였으나18-20 위선암에서 E-cadherin 및 -catenin에 대한 보고는 없다. 이에 저자들은 위선암, 위선종, 위궤양조직에서 E-cadherin 및 -catenin의 발현과 임상병리학적인 인자들과의 연관성에 대하 여 알아보았다.

대상 및 방법

1. 대 상

위선암으로 위절제술을 받은 환자의 암조직에서 파라핀 포매 조직의 보관 상태가 양호한 위선암 66 예와 같은 환자의 암 주변 정상 부위 17예, 위선종 으로 위점막절제술을 시행받은 환자의 위선종 25예 를 대상으로 하였다. 암 주변 정상 부위는 선암의 경계 부위에서 적어도 5 cm 이상 떨어진 정상 조직 에서 얻었다. 위궤양은 32예로서 상부위장관 내시경

검사로 궤양의 변연부에서 조직생검을 하였다. 위선 암의 임상적 병기는 American Joint Committee on Cancer (1993)의 분류에 따랐고 위선암 환자는 모두 수술 전에 항암제, 방사선 치료를 받지 않았다.

2. 면역조직화학적 염색

E-cadherin과 β-catenin에 대한 일차항체(Zymed Laboratories Inc., U.S.A.)를 이용하여 labeled-[strept]

avidin-biotin (LAB-SA) 방법으로 시행하였다. 10%

중성 완충 포르말린에 고정시킨 조직의 파라핀 포매 조직을 4 m 두께로 박절한 후 탈파라핀과 함수 과 정을 거쳐 수세하였고, 10분간 peroxidase quenching 용액으로 처리하였다. 이후 차단혈청용액에 10분간 작용시켜 비특이성 염색을 차단하였다. E-cadherin 에 대한 일차항체는 1:50배로 희석하였고, β-catenin 은 1:40배로 희석한 후 약 1시간 실온에서 반응시켰 다. 이차항체인 biotinylated rabbit anti mouse immu- noglobin (HISTOSTAINTM SP kit, Zymed Labora- tories Inc., U.S.A)을 10분간 반응시켰다. Horse radish peroxidase와 색소원으로 반응시킨 후 헤마톡 실린으로 염색하였다.

조직표본을 200배로 관찰하여 음성과 양성으로 판정한 후 양성은 염색 강도에 따라 약양성(+), 중양 성(++), 강양성(+++)으로 분류하였다(Fig. 1, 2). 판 독의 정확도를 기하기 위하여 이미 판독한 조직을 무작위 추출하여 반복 관찰하였다.

3. 통계 분석

발현 정도를 Chi-sqaure test와 Fisher' s exact test 를 사용하여 결과를 분석하였다. 위선암에서 조직 분 화정도, 암 침윤, 림프절 전이에 따른 발현 강도는 Gamma (ordinal measurement of association)를 사용 하여 경향을 분석하였고 유의성은 5% 이하로 하였 다.

결 과

1. 위궤양, 위선종, 위암 환자에서 E - Ca dh e- r in 의 발현율

암 주변 정상 부위와 위선종은 모두 100%로 발현 되었으나 위궤양의 경우 81%, 위선암의 경우 88%로 서 위궤양과 위선암은 암 주변 정상 부위와 위선종

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문성배 외 8인. 위선암, 위선종 및 위궤양에서 E-cadherin과 -catenin의 발현 465

에 비하여 유의하게 발현율이 감소하였다(Chi-squre test, p<0.05)(Table 1). 발현 강도에 따라 음성(-)부터 강양성(+++)까지 분류하였을 때 위궤양과 위선암은 암 주변 정상 부위와 위선종에 비하여 통계적으로 의미 있게 강양성의 발현율이 감소하였다(Fischer

exact test, p<0.01)(Table 2).

2. 위궤양, 위선종, 위암 환자에서 β- c a t en in 의 발현율

암 주변 정상 부위와 위선종은 모두 100%로 발현

Fig. 1. Immunohistochemical staining intensity of E-cadherin in normal epithelium and cancers. A and B:

moderately differentiated gastric adenocarcinoma. C: signet ring cell type of gastric adenocarcinoma. D:

normal tissue which was 5 cm away from the boundary of adenocarcinoma. A, B, C and D was expressed as (-), (+), (++) and (+++). Specimen C and D show homogenous staining but staining of specimen B is inhomogenous. In specimen D, black arrow indicate E-cadherin strong positive in the cytomembrane {Hematoxylin stain, ×200 (A-D)}.

Table 1. Expression of E-cadherin and β-catenin according to Various Gastric Diseases

No.

E-cadherin (%) -catenin (%) Negative Positive Negative Positive Non-cancerous

Adenoma Ulcer Cancer

17 25 32 66

0 ( 0) 0 ( 0) 0 (19) 8 (12)

17 (100)*

25 (100)*

26 ( 81) 58 ( 88)

0 ( 0) 0 ( 0) 2 ( 6) 6 ( 9)

17 (100)†

25 (100)†

30 ( 94) 60 ( 91)

* compare to cancer or ulcer (p<0.05).

†compare to cancer or ulcer (p>0.05).

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466 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 34, No. 4, 1999

되었으나 위궤양과 위선암의 경우는 94%, 91%에서 발현을 보였으며 각 군간의 통계학적으로 의미 있 는 발현율 차이는 보이지 않았다(chi-squre test, p>0.05) (Table 1). 발현 강도에 따라 음성부터 강양 성까지 분류하였을 때 위궤양과 위선암은 암 주변 정상 부위와 위선종에 비하여 통계적으로 의미 있

게 강양성의 발현율이 현저히 감소하였다(Fischer exact test, p<0.01) (Table 3).

3. 위선암에서 조직학적 유형과 암 침윤, 림프절 전이와 E - Cadh er in 발현 강도

암 침윤이 진행될수록 통계적으로 유의하게 발현

Fig. 2. Immunohistochemical staining intensity of β- catenin in cancers. A, C and D: moderately differentiated gastric adenocarcinoma. B: poorly differentiated gastric adenocarcinoma. A, B, C and D was expressed as (-), (+), (++) and (+++). Specimen C and D show homogenous staining but staining of specimen B is inhomogenous. Specimen D reveals more intense cytoplasmic staining (white arrow) compare to cytomembrane (black arrow) {Hematoxylin stain, ×200 (A-C), ×400 (D)}.

Table 2. Staing Intensity of E-cadherin according to Various Gastric Diseases

No.

E-cadherin (%)

－＋＋＋＋＋＋

Non-cancerous*

Adenoma†

Ulcer Cancer

17 25 32 66

0 ( 0) 0 ( 0) 6 (19) 8 (12)

1 ( 6) 1 ( 4) 1 ( 6) 17 (26)

0 ( 0) 0 ( 0) 4 (13) 17 (26)

16 (94) 24 (96) 20 (62) 24 (36)

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Moon, et al. Expression of E-cadherin and -catenin in Human Adenocarcinoma, Adenoma, and Ulcer of Stomach 467

감소를 보였다(gamma=-0.501, p<0.05). 분화도가 고 분화에서 저분화로 갈수록 발현 강도는 감소하는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다 (gamma= -0.231, p>0.05). 또한 림프절 전이가 진행 될수록 발현 강도는 감소하는 경향을 보였으나 통 계학적인 유의성은 없었다(gamma=-0.146, p>0.05)(Table4).

4. 위선암에서 조직학적 유형과 암 침윤, 림프절 전이와 β- ca ten in 발현 강도

분화도가 고분화에서 저분화로 갈수록 통계적으 로 유의하게 발현 감소를 보였고(gamma=-0.502, p<0.05), 암 침윤이 진행될수록 발현 강도는 감소하 는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다(gamma=-0.109, p>0.05). 또한 림프절 전이가 진행될수 록 발현 강도는 감소하는 경향을 보였으나 통계학

Table 3. Staing Intensity of β-catenin according to Various Gastric Diseases

No.

β-catenin

－＋＋＋＋＋＋

Non-cancerous*

Adenoma†

Ulcer Cancer

17 25 32 66

0 (0) 0 (0) 2 (6) 6 (9)

0 ( 0) 1 ( 4) 13 (41) 19 (29)

0 ( 0) 6 (24) 12 (37) 25 (38)

17 (100) 18 ( 72) 5 ( 16) 16 ( 24)

Table 4. Staining Intensity of E-cadherin and Clinicopathologic Features in Gastric Cancer

Pathologic features No.

E-cadherin (%)

－＋＋＋＋＋＋

Differentiaton*

Well Moderately Poorly T categories†

T1 T2 T3 T4 N categories

N0 N1 N2 N3

6 23 37 7 9 32 18 24 22 19 1

0 ( 0) 2 ( 8) 6 (16) 0 ( 0) 1 (11) 3 (10) 4 (22) 4 (18) 2 ( 9) 2 (11) 0 ( 0)

1 (17) 8 (35) 8 (22) 0 ( 0) 1 (11) 8 (25) 8 (45) 3 (12) 6 (27) 8 (42) 0 ( 0)

0 ( 0) 5 (22) 12 (32) 1 (14) 3 (33) 11 (34) 2 (11) 7 (29) 5 (23) 5 (26) 0 ( 0)

5 ( 83) 8 ( 35) 11 ( 30) 6 ( 86) 4 ( 45) 10 ( 31) 4 ( 22) 10 ( 41) 9 ( 41) 4 ( 21) 1 (100)

* p>0.05.

†p<0.01.

p>0.05 (except N3).

(6)

468 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 4 호 1999

적인 유의성은 없었다(gamma=-0.023, p>0.05)(Table 5).

고 찰

E-cadherin과 α-catenin은 암조직세포에서 정상 조직에 비하여 감소되어 있으며 암세포의 침윤과 전 이에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.

β-catenin도 정상 조직의 상피조직에는 강한 발현을 보이며 암조직의 세포막에서 발현이 감소되는 것으 로 알려져 있으나 이에 대한 연구는 많지 않다.7,11,21 본 연구에서는 E-cadherin의 경우, 위선암이 위선 종이나 암 주변 정상 조직에 비하여 발현이 감소하 였으며 β-catenin의 발현은 감소하는 경향을 보였다 (Table 1). 발현 강도를 음성부터 강양성까지 세분화 시켰을 때 E-cadherin 발현은 위선종, 암 주변 정상 조직의 경우 대부분 강양성을 보였으나 위선암의 경 우 강양성이 36%로 현저한 발현 감소를 보였다. 또 한 β-catenin 발현도 암 주변 정상 조직의 경우 모두 강양성, 위선종의 경우 72%에서 강양성을 보였으나

위선암의 경우 강양성이 24%로 현저한 발현 감소를

보였다. 위선암의 임상병리학적인 병기와

E-cadherin과 β-catenin과의 관계를 살펴보면 먼저 분화 정도가 고분화에서 저분화로 진행될수록, 침윤 이 심해질수록, 림프절 전이가 진행될수록 발현이 감소되는 경향을 보였다. 저분화의 위선암에서는 침 윤이 심할수록, 원격 전이가 있을수록 E-cadherin의 발현이 감소되고 생존율이 저하되며,17 유방암에서 는 E-cadherin의 발현 감소가 침윤과 전이에 중요한 역할을 하고 있다.21 E-cadherin의 발현이 낮은 종양 은 발현이 강한 종양에 비하여 예후가 나쁘다고 한 다.22 본 연구에서 E-cadherin뿐 아니라 β-catenin의 발현 저하 역시 저분화, 침윤성, 림프절 전이와 밀접 한 관련이 있음을 알 수 있었다. 그러나 원격 전이 는 예가 부족하여 알아보지 못하였다.

Cadherin 중재성 접착계의 변화에는 다음 3가지 기전을 제시되고 있다.7 첫째, E-cadherin 표현의 하 향 조절과 유전자 돌연변이이고,23 둘째는 cadherin 의 비정상과 결손이며, 셋째는 catenin의 생화학적 수정이다. Cadherin의 기능은 여러 세포 내 단백질에 Table 5. Staining Intensity of β-catenin and Clinicopathologic Features in Gastric Cancer

Pathologic features No.

β-catenin (%)

－＋＋＋＋＋＋

Differentiaton*

Well Moderately Poorly T categories†

T1 T2 T3 T4 N categories

N0 N1 N2 N3

6 23 37 7 9 32 18 24 22 19 1

0 ( 0) 2 ( 8) 4 (11) 2 (29) 1 (11) 2 ( 6) 2 (11) 3 (12) 2 ( 9) 1 ( 5) 0 ( 0)

1 ( 17) 3 ( 13) 16 ( 43) 1 ( 13) 1 ( 11) 11 ( 34) 7 ( 39) 5 ( 21) 8 ( 36) 5 ( 26) 1 (100)

0 ( 0) 14 (61) 10 (27) 2 (29) 5 (56) 10 (31) 6 (33) 11 (46) 4 (19) 10 (53) 0 ( 0)

5 (83) 4 (18) 7 (19) 2 (29) 2 (22) 9 (29) 3 (17) 5 (21) 8 (36) 3 (16) 0 ( 0)

* p>0.05.

†p<0.01.

p>0.05 (except N3).

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문성배 외 8인. 위선암, 위선종 및 위궤양에서 E-cadherin과 -catenin의 발현 469

의해 조절되며 처음에는 α-catenin이 cadherin 접착 계에 영향을 미친다고 하였으나,9 최근에는 β- catenin의 역할이 더 큰 것으로 알려져 있다.6,10 v-src, hepatocyte growth factor, epidermal growth factor 등에 의하여 β-catenin이 티로신 인산화되고, 티로신 인산화는 신호전달체계에 관여하여 E-cadherin 기능이 억제된다.24-26 즉 β-catenin은 E-cad- herin의 기능을 하향 조절하여 세포 운동, 세포 이 동, 침윤, 전이 등과 같은 세포간 결합을 조절한다.

최근 β-catenin은 E-cadherin뿐 아니라 APC 유전자 에도 상호작용을 하여 대장암의 발생에 일부 관여 하는 것으로 알려져 있다.27 가족성 선종성 용종증이 나 대장암에서 APC 유전자의 변이는 세포질 내에 β-catenin이 증가되면서 핵내 β-catenin이 축적되거 나 일부에서는 β-catenin이 변이되어 c-myc 활성화 를 통해 대장선종을 거쳐 대장조직의 발암 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.14,15,27-29 β-catenin의 세포질 발현은 일부에서 보고되었으나 임상병리학 적인 연관성을 알 수는 없었다.7 본 연구에서도 위 선암과 위선종의 일부 조직에서 세포질에 발현되었 지만 예가 적어 그 의의는 알 수 없었다.

저자 등은 위궤양에서 E-cadherin과 β-catenin의 발현율을 조사하여 보았다. 위궤양도 위선암과 마찬 가지로 E-cadherin의 발현은 감소하였고, β-catenin 의 발현은 감소하는 경향을 보였다(Table 1). 발현 강도를 세분화시켰을 때 E-cadherin과 β-catenin의 강양성은 각각 62%, 16%로 현저히 감소하였다. 위 궤양에서 E-cadherin과 β-catenin의 발현을 연구한 다른 보고가 없어 직접 비교할 수 없었다. 그러나 간 격결합(gap junction)의 연구를 살펴보면 위궤양의 경우 간격결합이 정상인이나 위궤양 환자의 궤양 주 변 정상 부위보다 감소하였으며, 이것은 세포간의 상호교류 능력의 변화를 통하여 궤양 형성과 재발에 관여할 것이라고 하였다.30 다른 보고는 궤양성 대장 염에서 E-cadherin의 발현은 궤양의 변연부 상피조 직에서 감소되어 궤양의 재생과 관련이 있을 것이라 고 하였다.31 이와 같이 궤양에서의 발현 감소에 대 한 의의가 각각 다르며 본 연구에서도 E-cadherin과 β-catenin의 발현 감소를 보였으나 궤양의 병기에 따른 발현율과 발현 강도의 차이는 증례 수가 적어

그 의의를 알 수 없었다.

결론적으로 E-cadherin과 β-catenin의 발현 감소 는 위선암의 분화도, 침윤성, 림프절 전이와 관련이 있으며, 앞으로 예후인자로 이용될 가능성에 대해서 는 추적 검사 및 연구가 필요할 것이다.

요 약

목적: 위선암, 위선종 및 위궤양에서 E-cadherin 과 β-catenin의 역할을 알아보기 위하여 면역조직화 학적염색을 실시하여 발현 여부 및 발현 강도와 임 상병리학적인 연관성을 알아보았다. 대상 및 방법:

위절제술을 시행받은 위선암 환자의 암조직 66예와 같은 환자의 암 주변 정상 부위 17예, 위선종으로 위 절제술을 시행받은 환자의 위선종 25예, 내시경적 조직검사를 시행한 위궤양 32예를 대상으로 하였으 며, 파라핀 포매 조직에서 E-cadherin과 β-catenin의 면역조직화학적 염색을 시행하였다. 결과: E-cadhe- rin의 경우, 위선암이 위선종이나 암 주변 정상 조직 에 비하여 발현이 감소하였으며 β-catenin의 발현은 감소하는 경향을 보였다. 발현 강도를 음성(-)부터 강양성(+++)까지 세분화시켰을 때, E-cadherin과 β -catenin의 발현 강도는 암 주변 정상 부위에서 각각 94%, 94%, 위선종은 각각 96%, 91%에서 강양성을 보였다. 그러나 위궤양의 경우는 각각 62%, 16%으 로 현저한 발현 감소를 보였고, 위선암의 경우 각각 36%, 24%로 현저한 발현 감소를 보였다. 위선암의 임상병리학적인 병기와의 관계를 살펴본 결과, 분화 정도가 고분화에서 저분화로 진행될수록, 침윤이 심 해질수록, 림프절 전이가 진행될수록 E-cadherin과 β-catenin의 발현이 감소되는 경향을 보였다. 결론:

E-cadherin과 β-catenin의 발현 감소는 위선암의 분 화도, 침윤 정도, 림프절 전이와 일부 관련이 있으며, 위궤양에서도 발현이 감소되었다.

색인단어: E-cadherin, β-catenin, 위선암, 위선종, 위 궤양

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