제 4 주차: 15장 계속
15.4 대사경로들은 되풀이해서 일어나는 많은 요소들을 가지고있다
*대사들은 통합적 (공통적) 주제들로 이루어져있기 때문에 보기보다 복잡하지않다. 대사의 통 합적 주제들에는 1. 공통의 활성화된 운반체들의 사용 2. 공통 대사 반응들의 사용 3. 공 통 조절체계들의 사용 이있다
●활성화된 운반체들의 구조들을 보면 대사는 단위 (module)들로 설계되어있으며 또 경제적으로 일어나는것을 알수있다
*몇안되는 활성화된 운반체들 (activated carriers)이 다양한 생화학반응에서 반복해서 사용됨.
많은경우 이들은 보조효소들로 기능함
1. 인산기의 활성화된 운반체: ATP
2. 연료산화를 위한 활성화된 전자 운반체들: NADH, FADH2 → 이들은 다양한 탈수소효소들 (dehydrogenases)의 조효소들임. 이때 NAD+속에 들어가는 H는 두개의 전자를 가지고있는 hydride ion (H: or H-)임
SH2 (기질)+ NAD+ ↔ S + NADH + H+ by NAD+-specific dehydrogenases
SH2 (기질)+ FAD ↔ S + FADH2 by FAD-specific dehydrogenases
3. 환원적 생합성을 위한 전자들의 활성화된 운반체는 NADPH인데 이는 NADH와 인산기 하 나의 존재유무만 다르지만 기능은 판이하게 다르다. NADH속의 전자는 주로 산화적인산화를 통한 ATP (에너지) 생성용이고 NADPH속의 전자 (즉 NADPH)는 에너지생성에는 안쓰이고 세포내의 각 종 환원반응시에 필요한 전자를 공급. 세포에서는 Pentose phosphate pathway에서 대부분의 NADPH와 핵산구성에 필요한 ribose가 생성됨
4. 아세틸기나 아실그룹의 활성화된 운반체: Coenzyme A (CoA)
CoA는 AMP + 판토텐산 인산 + β-머캅토에틸아민의 구성성분들이 공유결합된 분자로써 아세틸기나 (acetyl CoA) 아실그룹의 운반체로 (acyl CoA) 기능 (지방산 생합성과 지방산의 베타산 화시에 기능하는 fatty acyl CoA 등)
*Acetyl CoA 나 acyl CoA들은 일종의 thioester들인데 (R-C-S-CoA) 이들은 공명구조의 차이로 인해 단순한 (oxygen)ester들보다 덜 안정하므로 (=불안하므로=high energy compound) 아세틸기 나 아실기를 보다 더 쉽게 이전 (전달)한다
*활성화된 운반체들의 사용의 장점:
1. 이들의 이전(운반)반응은 열역학적으로는 매우 호의적이나 (ΔGo’<0) 효소들의 개입없이는 이들의 운반과정이 너무 느리게, 실질적으로는 거의 일어나지 않는다 (즉, 속도론적으로는 매우 비호의적, 즉 안정적). 이런 성질로 인해 반드시 이들의 운반과정에 효소들이 존재해야하는데 세 포는 결국 효소들의 개입 및 이들의 활성조절을 통해 운반과정의 속도를 조절할수있게된다.
2. 소수의 공통된 운반체들을 많은 대사회로에서 공통적으로 사용함으로써 대사를 단위들 (module)로 구성할수있고 단순화시킬수있다
●많은 활성화된 운반체들은 비타민에서 유도된다
*비타민은 생명유지에 꼭 필요한, 소량으로 요구되는 유기화합물들로써 인간은 이들을 전혀 생성하지 못하거나 충분양 생성하지 못하기 때문에 음식을 통해 섭취. 현재 13종류가 알려져있음.
많은 비타민들의 유도체들 (특히 비타민 B류들)은 각종 효소들의 조효소들로 기능함
*1. 수용성 비타민: B and C 2. 지용성 비타민: A, D, E, K
*Vitamin B1 (thiamine, 티아민) → thiamine pyrophosphate (TPP)가 조효소형태: 알데히드기 전이반응의 조효소. 부족하면 각기병
*Vitamin B2 (riboflavin)→ FAD가 조효소형태: 산화-환원반응의 조효소. 부족하면 구순증. 피부 염 등
*Vitamin B3 (niacin, nicotinic acid, 니코틴산) →NAD+가 조효소형태: 산화-환원반응의 조효소.
부족하면 펠라그라병 (피부염, 우울증 등)
*Vitamin B5 (pantothenic acid, 판토텐산)→CoA가 조효소형태: 아실기 전이반응의 조효소
*Vitamin B6 (pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxine)→pyridoxal phosphate가 조효소형태. 아미노 산들의 아미노기 전이반응의 조효소
*Vitamin B7 (biotin)→효소단백질들의 lysine에 결합한 biotin이 조효소형태. 카르복실화 반응 및 카르복실기 이동 반응의 조효소
*Vitamin B9 (folic acid, 엽산)→tetrahydrofolate (텟트라히드로 엽산)이 조효소형태. One- carbon unit들 (메틸기, 포르밀기 등)의 이동에 조효소기능. 부족하면 빈혈증, 신경관 결함
*Vitamin B12 (cyanocobalamin, 시아노코발아민)→5’-deoxycobalamin이 조효소형태. 메틸기의 이동, 분자내 작용기의 자리옮김 반응의 조효소. 부족하면 악성빈혈증
*Vitamin A (retinol): 시각 (부족하면 야맹증), 성장, 생식과정에 중요한 신호물질로 기능
*Vitamin C (ascorbic acid): 콜라겐 생성반응 및 항산화 기능. 부족하면 콜라겐 미숙으로 괴혈 병
*Vitamin D (ergocalciferol, cholecalciferol): 칼슘 및 인의 대사에 관여. 부족하면 구루병
*Vitamin E (tocopherol): superoxide radical이나 hydroxyl radical등의 할성산소종 (reactive oxygen species, ROS)을 제거하는 항산화제. 신호분자로 기능. 부족하면 불임 (정자생산의 억제)
*Vitamin K: 혈액응고에 필요
●중요한 반응들은 대사 전체에 걸쳐서 되풀이된다
*되풀이되는 주요 대사 반응의 종류
1. 산화-환원 반응들: 이 반응들을 촉매하는 부류에는 3부류가 있는데 dehydrogenases, oxidases, oxygenases들이다. 수소원자와 함께 전자를 빼내는 산화반응들은 탈수소반응들이라 하 는데 NAD+나 FAD를 조효소로 사용하는 탈수소효소들 (dehydrogenases)에 의해 매개되고, 기질에 서 전자를 빼내어 산소분자에 직접 전달하는 반응을 촉매하는 oxidases, 그리고 산소분자의 두 산 소원자중 하나를 기질에 투입시키는 반응을 축매하는 monooxygenase, 산소분자의 산소원자 두개 모두를 기질에 이전시키는 dioxygenase들이 있다
2. 연결반응들 (ligation reactions): ATP 가수분해반응과 연계하여 (도움을받아) 두분자의 화합 물을 공유결합으로 연결시키는 반응(C-C, C-N, C-S등의 공유결합생성). Carboxylase, DNA ligase 등
3. 이성질화 반응들 (isomerization reactions): 분자내 원자들의 재배열로 이성질체를 만드는 반응들. Isomerases, mutases (isomerase의 일종)등에 의해 촉매
4. 원자단 이동 반응들 (group-transfer reactions): 인산기 같은 작용기를 한 분자에서 다른분 자로 이동. 각종 trasnferases들에 의해 촉진됨. 특히 ATP의 가장 바깥쪽 인산기 (γ-phsphate)를 다른 분자에 이전시키는 반응을 촉매하는 효소들을 kinases들이라 하는데 이들도 transferase의 일종이라 볼수있다.
5. 가수분해반응들 (hydrolytic reactions): 물의 첨가에 의해 어떤 분자가 분해되는 반응들이 며 hydrolases들에 의해 촉매된다. 각종 proteases, lipases, nucleases들도 이런 hydrolase의 일종 이다.
6. Lyase 촉매반응들: 가수분해와 산화반응에 의하지 않는 화학결합의 제거 반응들로써 반응 의 결과 이중결합이 생성되기도하고 역으로 (역반응에서는) 이중결합에 작용기가 붙어 (첨가되어) 단일결합이 생성되기도한다. Decarboxylases, dehydratases, aldolase등이 이 부류에 해당
●대사과정들은 세가지 주요한 방법들로 조절된다
*대사의 주요한 3가지 조절 방법:
1. 효소의 양 조절: 효소들은 단백질들이니까 결국 단백질의 양 조절이고 단백질들은 유전자 들로부터 전사와 번역과정을 통해서 생성되니 결국 이 방법은 효소 유전자들의 발현조절에 의함
2. 촉매활성 (enzyme activity) 조절: 크게보아 두가지 방법이 있음
2-1. 다른자리 입체적 조절 (allosteric regulation): 이 방법에 의해 조절되는 효소들은 효소 의 기질결합 부위인 활성부위 (active site)외에 활성조절인자들이 결합하는 조절부위 (allosteric site)가 있어서 여기에 활성화인자 (allosteric activator)들이 결합하면 효소의 구조변화로 active site에 기질의 결합이 촉진되어 활성이 증가하는 반면에 이 부위에 활성억제인자 (allosteric inhibitor)들이 결합하면 효소의 구조변화로 활성이 감소한다. 되먹임 저해 (feedback inhibition)란 일련의 대사경로의 마지막 단계들의 생성물이 초기단계들의 효소의 allosteric site에 붙어서 활성 을 저해하는 allosteric inhibition의 일종이다
2-2. 공유결합적 변형에 의한 조절 (regulation by covalent modifications): 효소단백질들의 특정 아미노산에서 공유결합이 형성 혹은 제거되면서 구조변화가 야기되어 효소들의 활성이 조절 되는 방법으로 대표적인 공유결합으로는 인산화/탈인산화 (phosphorylation/dephosphorylation)가 있다. 이때 ATP의 γ-phosphate기를 (효소)단백질들에 이전시켜 단백질들을 인산화시키는 효소들 을 통칭하여 단백질 인산화효소 (protein kinases)들이라하고, 반대로 단백질에 붙어있는 인산기를 가수분해하는 효소들을 (인산)단백질 탈인산화효소 (protein phosphatases)들이라한다. 많은 호르 몬들은 신호전달 과정중 target 효소들의 인산화/탈인산화를 통해서 대사를 조절. 많은 (에너지)대 사반응들은 세포내의 에너지상태에 의해서 조절되는데 이것 또한 궁극적으로는 다른자리 입체적 조절이나 공유결합적 변형에 의한 조절로 귀결된다. 세포의 에너지 상태는 주로 ‘에너지 부하 지 수’ 나 ‘인산화 포텐셜 지수’로 나타내는데 둘 모두 세포내 에너지가 풍부하면 (즉 ATP 농도가 높 으면) 지수가 커진다. 이 지수가 커지면 에너지 추출(생성) 대사 경로 (해당이나 TCA cycle 등)들은 억압되고 (속도가 떨어지고) 이 지수들이 낮아지면 이들 경로들의 속도는 커진다.
3. 기질접근성의 조절: 진핵생물들은 세포내에 자체의 막구조를 가지는 다양한 소기관들의 존재로 인하여 효소들의 기질 접근성이 자연스럽게 조절된다. 효소들은 그 활성이 기질의 유입량 에 비례하므로 세포질과 소기관들사이의 기질의 유입량의 조절이 중요한 조절의 한 방법이다.
지방산 산화는 미토콘드리아, 지방산 합성은 세포질에서 일어나므로 어느곳에 지방산이 존재(이동) 하느냐가 조절의 포인트가 될수있다. 이와 같은 세포소기관들에 의한 칸의 형성은 같은 장소에서 일어나면 혼동이 올 대사들을 격리시킨다.
●대사의 양상은 RNA 세계에서 진화되었을수 있다
*RNA 세계: RNA가 현재의 단백질과 DNA의 역할까지 모두 했을것으로 추정되는 원시 생물 계를 일컫는 용어로 몇가지 남겨진 진화의 흔적들이 이 가설을 뒷받침한다. 즉 촉매 RNA (ribozyme, riboenzyme)들의 발견, DNA 구성단위인 deoxyribonucleotide들은 RNA 구성단위들인 ribonucleotide들이 생성된후 이들의 환원이나 메틸화 반응에 의해서 후행적으로 생성되는점, RNA genome을 가진 virus들의 존재 등이 아직도 남아있는 RNA world의 진화의 흔적들이다. 그 리고 이 장에서 살펴본 많은 조효소들 (NAD+, FAD, CoA 등)과 ATP는 모두다 그 구조속에 RNA에 사용되는 ATP의 소단위, 즉 ADP나 AMP 성분요소를 가지고 있는것으로 보아 이들도 그 옛날에는 모두 독립적인 촉매제였으나 단백질의 진화후에는 조효소들로 역할이 바뀐 것이 아닐까?
