Efficacy and Tolerability of Mycophenolate Mofetil in Patients with Lupus Nephritis

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Vol. 11, No. 3, September, 2004

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＜접수일：2004년 3월 10일, 심사통과일：2004년 7월 30일＞

※통신저자：박 성 환

서울시 서초구 반포동 505번지 강남성모병원 류마티스 내과

Tel：02) 590-2712, Fax：02) 537-4673, E-mail：[email protected] 본 연구는 한국과학재단 우수연구센터연구(R11-2002-098-00000-0) 지원으로 수행되었음.

루푸스 신염의 치료에 있어 Mycophenolate Mofetil의 효과와 안전성

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 대구가톨릭대학교 내과학교실*, 순천향대학교 구미병원 내과학교실**

김해림․김상현*․김성동**․박경수․윤종현․김완욱 홍연식․이상헌․박성환․조철수․김호연

= Abstract =

Efficacy and Tolerability of Mycophenolate Mofetil in Patients with Lupus Nephritis

Hae-Rim Kim, M.D., Sang-Hyon Kim, M.D.*, Sung-Dong Kim, M.D.**, Kyung-Soo Park, M.D., Chong-Hyeon Yoon, M.D., Wan-Uk Kim, M.D., Youn-Sik Hong, M.D., Sang-Heon Lee, M.D., Sung-Hwan Park, M.D.,

Chul-Soo Cho, M.D., Ho-Youn Kim, M.D.

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Catholic University of Daegu*, Soonchunhyang University Gumi Hospital**

Objective: To determine the therapeutic effect of mycophenolate mofetil (MMF) and the adverse effects associated with MMF in patients with lupus nephritis.

Methods: We studied 51 patients with lupus nephritis, who had received MMF for more than 3 months. The efficacy was assessed as renal profiles, SLE disease activity index (SLEDAI), serum cytokine levels and oral corticosteroid dose. The adverse effects were evaluated by medical records and interview of each patient. Serum cytokine levels of IL-10, IFN-α and IFN-γ were determined by sandwich ELISA at starting MMF and at 12 months after MMF therapy.

Results: MMF treatment resulted in complete remission 52.9%, partial remission 25.5% and treatment failure 21.6%. There was no difference of MMF efficacy between WHO class IV and V in 32 patients with biopsy-proven nephritis. The renal profiles and parameters for disease

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서 론

전신성 홍반성 루푸스의 신장 침범은 루푸스 환자 의 반수 이상에서 관찰되며, 루푸스 환자의 사망률 의 가장 큰 원인 중의 하나로, 환자의 생존율과 예 후를 결정하는 매우 중요한 인자이다^1,2). 현재까지의 연구 결과는 cyclophosphamide와 스테로이드의 병용 투여가 가장 효과적인 치료로 알려져 있으나^3,4), cyclo- phosphamide의 경우 증식성 신염을 가진 5∼15%의 환자에서 이 약제에 반응을 보이지 않아 신부전으로 진행을 하고, 반응이 있던 환자의 40% 가량에서 약 제 중단 후 재발을 보이며, 감염이나 조기 난소 기 능 저하 등의 심각한 문제를 안고 있다^5,6). 최근 루 푸스 신염의 치료에 있어 여러 면역억제제들이 개발 되어 사용되었는데 그중 한 가지가 mycophenolate mofetil (MMF)이다^7,8). 이 약제는 활성화된 임파구의 퓨린 합성 저해제로 장기 이식 환자의 거부 반응 방 지제로 개발된 이후 1990년대 말부터 루푸스 신염에 서 사용되어 왔는데 그 효과는 cyclophosphamide와 비슷하면서 심각한 부작용이 적다는 장점을 가지고

있으나^9,10) 아직까지 한국인의 루푸스 신염 환자에서

의 효과나 그 안정성은 보고된 바가 없다. 저자들은 루푸스 신염에 대한 MMF의 효과를 판정하고 그 부 작용을 통한 안전성을 점검하며 MMF 투여가 루푸 스 환자의 혈청 사이토카인 농도의 변화에 미치는 영향을 조사하고자 이 연구를 시행하였다.

대상 및 방법 1. 대상환자

2001년 1월부터 2004년 5월까지 가톨릭 대학교 의 과대학 강남성모병원 류마티스 센터에 내원한 루푸 스 환자 중 루푸스 신염을 진단 받고 MMF (Cellcept^Ⓡ 250 mg, Roche)를 3개월 이상 투여한 51명의 환자를 대상으로 하였다. 전신성 홍반성 루푸스와 루푸스 신염의 진단은 1997년 재개정된 미국 류마티스 학회 에서 정한 분류 기준에 의거하였다¹¹⁾. 신장 조직 검 사를 받은 환자에서 WHO class V인 경우 세부 아형 에 관계없이 모두 class V로 분류하였고, 반복되는 조직검사를 받은 환자의 경우 마지막 조직 결과에 따라 환자의 조직 아형을 분류하였다. MMF와 함께 다른 면역억제제를 병용하는 경우에 MMF 투여 3개 월 전부터 본 연구기간 동안 기존의 면역억제제의 용량을 변화시키지 않아 병용약제의 효과에 의한 결 과의 오차를 최소화하였다.

2. 임상검사와 결과의 정의

환자를 대상으로 MMF투여 직전과 투여 12개월 후 혹은 투약 종료 시의 혈중 creatinine, albumin, 적 혈구 침강 속도(ESR), C3, C4, 항 ds-DNA 항체 (ELISA법: Genesis Diagnostics, Littleport, UK), 일반 요검사와 요침사 현미경 검사, 24시간 요단백량 등 의 검사와 경구 prednisolone의 용량과 Systemic lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI)를 측정 하였다¹²⁾. 부작용에 대한 확인은 환자의 내원 시 문 activity were improved, as assessed by increased serum albumin and C3 level, decreased proteinuria, cyturia, ESR, SLEDAI and oral corticosteroid doses. Serum IL-10 decreased after MMF therapy in class IV group, but not in class V group. Serum IFN-α, IFN-γ level and IFN-γ /IL-10 ratio also tended to decrease after MMF therapy. GI troubles including dyspepsia, nausea, vomiting and diarrhea were the most common adverse effects of MMF as 54.9%, followed by hair loss, leukopenia, anemia, infection, but there was no serious adverse effect.

Conclusion: MMF is an effective and well tolerable immunosuppressant for both class IV and V lupus nephritis, even not responding or intolerable to conventional immunosuppressive therapy.

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kines

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진이나 후향적인 의무기록의 조사에 의하였다. 본 연구에서 결과의 정의는 완전 관해(complete remission)를 단백뇨량이 0.3 g/24시간 이하이고, 정상 뇨 침사 소견과 정상 혈청 알부민 수치를 보이며 혈청 creatinine이나 creatinine clearance가 정상의 15% 이내 인 경우가 6개월 이상 지속되는 경우를, 불완전 관 해(partial remission)를 단백뇨량이 0.3∼2.9 g/24시간 이고 혈청 알부민 수치가 3.0 g/dL인 경우로 정의 하였다⁹⁾.

3. 혈청내 Interferon (IFN)-α, interferon (IFN)-γ, interleukin (IL)-10 농도의 측정

대상 환자로부터 말초혈액을 채취한 후 즉시 원심 분리하여 혈청을 얻었고, 측정 시까지 -20^oC 냉동 고에 보관하였다. 혈청 내 IFN-α, IFN-γ와 IL-10의 농도는 Sandwich ELISA 방법으로 측정하였다.

간략히 설명하면, IFN-γ와 IL-10의 경우, 96개의 well plate (NUNC, Denmark)에 4μL/mL 농도의 anti- human IFN-γ (R&D systems, Minneapolis, MN, USA) 와 anti-human IL-10 (R&D systems, Minneapolis, MN, USA) 50μL를 도포한 후 4^oC에서 밤새 방치하였다.

1% bovine serum albumin이 포함된 phosphate buf- fered saline (PBS)을 200μL씩 well에 넣고 실온에서 2시간 방치하여 비특이적 결합을 차단하였다. 그 후 인형유전자 재조합 IFN-γ과 IL-10 및 검체를 각 검 체당 두 개의 well에 첨가 후 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 0.05%의 Tween 20이 첨가된 PBS에 4 회 세척하였다. 이후 biotin이 표지된 200 ng/mL의 IFN-γ과 500 ng/ml의 IL-10 (R&D systems, Minnea- polis, MN, USA)을 각각 50μL씩 well에 첨가하고 실 온에서 2시간 동안 반응시킨 후 위와 동일한 방법으 로 세척하였다. 2,000배 희석한 ExtrAvidin^Ⓡ Alkaline phosphatase conjugate (Sigma Bioscience, St. Louis, MO, USA) 50μL을 첨가하여 실온에서 2시간 반응시키고 4회 세척 후 1 mg/mL 농도의 PNPP (Phosphate Diso- dium Salt Hexahydrate)/DEA 용액 (Diethanolamine 97 mL, NaN3 0.2 g, MgCl26H2O 0.1 g, 1차 증류수 800 mL) 50μL을 첨가하여 발색반응을 시킨 후 0.2 M의 NaOH 50μL를 첨가하여 발색반응을 중지시킨 뒤 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.

IFN-α의 경우, 96개의 well plate에 0.8μL/mL 농

도의 anti-human IFN-α (Pierce Endogen, Rockford, IL, USA) 100μL를 도포한 후 실온에서 밤새 방치하 였다. 4% BSA가 포함된 PBS를 200μL씩 well에 넣 고 실온에서 1시간 방치하여 비특이적 결합을 차단 하였다. 3회 세척 후 인형유전자 재조합 IFN-α와 검 체를 각 검체당 두 개의 well에 첨가 후 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 3회의 세척 후 biotin이 표지 된 450 ng/mL의 IFN-α를 50μL씩 well에 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 다시 3회 세척, 1,000배 희석한 ExtrAvidin^Ⓡ Peroxidase Conjugate (Sig- ma Bioscience, St. Louis, MO, USA) 50μL을 첨가하 여 실온에서 2시간 반응시킨 후 1：1의 비율로 섞은 TMB peroxidase substrate (KPL, Maryland, USA)와 H2O2 용액 50μL을 첨가하여 발색반응을 시킨 후 1N의 H2SO4 50μL를 첨가하여 발색반응을 중지시킨 뒤 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.

검체 내 사이토카인의 농도는 calibration standard 로 사용된 각 사이토카인 농도에 대한 상대값으로 평가하였고, 두 well의 결과의 평균값을 이용하였으 며, 이 때 표준농도 곡선의 correlation coefficient(r)은 모두 0.96 이상이었다.

4. 통계분석

결과는 산술평균평균의 표준오차(standard error of mean, SEM)로 표시하였고, 통계처리는 Windows용 SPSS 11.5 프로그램(SPSS, Chicago, IL)을 사용하여 분석하였다. 투약 전후 검사 수치의 비교는 비모수 적 검정(Wilcoxon signed rank test)을, 두 군 간의 관 해율의 차이는 카이제곱 검정(Pearson's chi-square test)을 사용하여 p＜0.05일 때 통계적으로 유의하다 고 판정하였다.

결 과 1. 환자의 임상적 특성

총 51명의 환자 중 여자가 48명으로 94.1%를 차 지하였고, 루푸스 진단 당시의 평균연령은 23.5±7.6 세, 루푸스 신염 진단 당시의 평균 연령은 25.9±8.4 세이었다. 환자의 신장외 증상 및 침범 장기로는 관 절염(51%), 피부증상(49%), 백혈구 감소증(41.2%), 용 혈성 빈혈(27.5%), 늑막염과 혈소판 감소증(각 23.5%)

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그리고 중추신경 증상(19.6%) 등이 있었다. 신장조직 검사를 한 경우가 31명(62.8%)이었고 이중 WHO classification상 class III가 3명(9.4%), class IV가 17명 (53.1%), class V가 12명(37.5%)이었고, activity index 는 평균 5.3±4.4, chronicity index는 평균 2.1±1.8이 었다. 3명의 환자는 신염의 재발로 인해 조직검사를 두 차례 시행하였고 1명은 class II에서, 2명은 class IV에서 class V로 조직형의 변화가 관찰되었다. 이러 한 경우 마지막 조직 검사의 결과에 따라 MMF를 투여하였기 때문에 이때의 결과로 환자의 조직 아형 을 분류하였다(표 1).

2. 환자의 MMF 투여에 대한 정보

MMF 투여 시작 당시 환자의 연령은 평균 31.1±

9.9세로, 루푸스 신염 진단 후 MMF 투여 시작까지 의 기간은 평균 5.3±4.4년이었다. MMF 투여 기간은 평균 12.4±7.2개월이었고, 시작 용량은 평균 1034.3±

353.6 mg, 유지 및 최종 용량은 941.2±341.3 mg이었 다. 유지용량은 루푸스 신염의 호전 여부와 부작용 의 정도에 따라 조절하였다. MMF 투여 이유로는 기존의 치료에 반응이 없었던 경우가 29명(56.9%), 재발이 7명(13.7%), 기존 약물에 대한 부작용이 6명 (11.8%)이었다. 기존의 치료에 반응이 없던 환자 중 1명과 재발한 환자 중 2명은 신조직 검사를 다시 시 행한 결과 WHO classification이 class V로 변환된 것 을 확인하고 MMF를 투여하였다. 51명의 환자 중 9 명(17.7%)에서 MMF가 루푸스 신염의 초치료로 선 택되었는데, 이들 중에는 불임 예방을 위한 경우가 2명, 조직검사 결과 WHO classification이 class V이었 던 경우가 6명(이 중 2명은 신조직 검사를 다시 시 행하여 두 번째 결과인 Class V로 분류한 환자임), Table 1. Baseline clinical characteristics of the study

patients

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% ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Sex (female) 48 94.1

Age at diagnosis of SLE (years) 23.5±7.6 Age at diagnosis of lupus

25.9±8.4 nephritis (years)

Renal histology

Patients undergone renal biopsy 32 62.8 WHO classification

III 3 9.4

IV 17 53.1

V 12 37.5

Activity index 5.3±4.4 Chronicity index 2.1±1.8 History of Extrarenal involvement

Arthritis 26 51.0

Malar rash 25 49.0

Leukopenia 21 41.2

Hemolytic anemia 14 27.5

Serositis 12 23.5

Thrombocytopenia 12 23.5 Central nervous system 10 19.6

Pneumonitis 2 3.9

Vasculitis 2 3.9

Myocarditis 2 3.9

Pulmonary hypertension 1 2.0

Myositis 1 2.0

Hepatitis 1 2.0

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Table 2. Information for MMF therapy on the study patients

% ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Age at starting MMF (years) 31.1±9.9 Duration between beginning nephritis

and starting MMF (years) 5.3±4.4 Duration of MMF (months) 12.40±7.2 Causes of MMF treatment

No effect of previous therapy 29 56.9 Adverse effects of previous therapy 6 11.8

Recurrence 7 13.7

Class V 6 11.8

Avoidance of infertility 2 3.9 Patient's refusal to be treated

with cyclophosphamide 1 2.0 Medications before MMF therapy

Cyclophosphamide pulse therapy 28 54.9 Cyclophosphamide, oral 10 19.6

Azathioprine 34 66.7

Cyclosporine 7 13.7

Methotrexate 2 3.9

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환자가 cyclophosphamide 요법을 거부한 경우가 1명 이었다. MMF 투여 전에 시행하였던 치료로는 고용 량의 스테로이드 요법 외에 cyclophosphamide 충격 요법 54.9%, 경구용 cyclophosphamide 19.6%, azathioprine 66.7%, cyclosporine 13.7%, methotrexate 3.9%

이었다(표 2). 27명의 환자에서 MMF 투여와 동시에 다른 면역 억제제를 병용 투여 하였는데, 사용된 약 제로는 azathioprine 17명, 3개월마다의 cyclophosphamide 충격 요법 3명, 경구용 cyclophosphamide 6명, cyclosporine 2명이었다. 이 중 한 명의 환자는 경구 용 cyclophosphamide과 azathioprine의 병용에도 반응 이 없어 이 약제들에 MMF를 추가하여 투여하였다.

그러나 MMF 투여 3개월 전부터 이 연구 기간 동안 다른 면역억제제의 용량을 조절하거나 추가하지 않 아 타 약제의 영향을 최소화하였다. 그리고 안지오 텐신 전환 효소 억제 물질(angiotensin-converting enzyme inhibitor) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (angiotensin II receptor blocker)를 사용한 환자가 32 명(62.8%)이었다.

3. MMF 투여의 임상적 효과

루푸스 신염 치료의 반응 정도는 문헌에 따라¹²⁾ 완전 관해(complete remission), 불완전 관해(incom- plete remission) 그리고 치료 실패(treatment failure)로 분류하였다. 전체 51명의 환자에서 완전 관해는 27 명(52.9%), 불완전 관해는 13명(25.5%), 치료 실패는 11명(21.6%), 그리고 완전 관해 후 재발은 2명(3.9%) 이었다. 이러한 신염의 관해 정도는 각 조직 아형이 나 다른 면역억제제의 병용 여부에 따라 의미 있는 차이는 없었다(표 3). 치료 실패 또는 재발한 환자에 서 본 약제를 중지한 후 교체한 약제로는 cyclosporine 8명, azathioprine 2명, 경구용 cyclophosphamide 2 명이었고, 이 중 3명이 만성신부전으로 진행하였다.

임상소견에서의 변화를 보면 SLEDAI는 MMF 치 료 전 13.0±5.8에서 MMF 치료 후 7.0±5.8로 의미 있는 감소를 보였고(p＜0.001), 경구용 프레드니솔론 용량 역시 16.7±11.6 mg에서 10.2±5.7 mg으로 유의 한 감소를 보였다(p＜0.001). 또한 검사실 소견에서 24시간 요중 단백량은 5.5±7.5 g/day에서 1.6±2.6 g/day로(p＜0.001), 뇨침사 현미경 검사에서 고배율상 백혈구와 적혈구의 개수는 각각 12.0±16.0개와 14.6

±17.6개에서 4.6±8.6개와 6.0±12.7개로 감소하였다 (각각 p=0.001, p＜0.001). 이때 혈뇨나 농뇨를 유발 할 수 있는 다른 원인은 배제하였다. 혈청 알부민 농도는 3.3±0.7 g/dL에서 3.7±0.6 g/dL로(p=0.001), 그리고 C3는 70.2±30.5 mg/dL에서 81.6±25.1 mg/dL 로(p=0.008) 상승하였다. 적혈구 침강 속도는 30.0±

25.0mm/hr에서 20.0±21.4 mm/hr로 의미 있게 감소 하였다(p=0.01). 그러나 혈청 creatinine, C4와 항 ds- DNA 항체의 역가에서 의미 있는 호전은 보이지 않 았다(표 4). MMF 투여에 완전 관해와 비완전 관해 를 보여 반응이 있었던 환자군과 치료 실패를 보여 반응이 없었던 환자군으로 나누어 초기 검사실 소견

Table 3A. Renal outcome after MMF therapy in 51 patients

Number % ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Complete remission 27 52.9

Partial remission 13 25.5

Treatment failure 11 21.6

Relapse after complete remission 2 3.9 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Table 3B. Renal outcome after MMF therapy in WHO class IV and V nephritis

Class IV Class V p value (n=17) (n=13)

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Table 3C. Renal outcome after MMF therapy in pa- tients with single MMF therapies and com- bination therapies.

MMF Combin- single ation p value (n=24) (n=13)

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과 임상 소견을 비교한 결과, 반응이 없는 군에서 초기 혈청 creatinine이 높고 초기에 투여한 스테로이 드 용량이 많았으며 소변 내 백혈구 개수가 더 적었 다(표 5). 조직아형에 따른 치료반응 정도에서 관해 여부의 차이는 없었으나 검사실 소견으로는 class IV 인 경우가 class V인 경우에 비해 더 우수하였고 안 지오텐신 전환 효소 억제 물질 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 사용한 환자군과 사용하지 않은 환 자군 간의 혈청 알부민 수치, 단백뇨량, 그리고 관해 여부의 차이는 없었다(결과생략).

4. 투여 전후의 혈청내 IFN-α, IFN-γ, IL-10의 농도

Class IV군에서 MMF 투여 후 혈청 IL-10의 농도 가 의미 있게 감소하였고(p=0.047), 특히 완전 관해 와 불완전 관해를 보인 군에서 더욱 의미 있게 감소 하였으나(p=0.039)(그림 1) Class V군에서는 이러한 IL-10의 감소가 보이지 않았다(p=0.345)(결과생략).

전체 환자에서 MMF 치료 전보다 치료 후에 IFN-α 의 농도가 의미 있게 감소하였으나(p=0.044) 혈청 IFN-γ의 변화는 보이지 않았다(그림 2). 완전 관해

와 불완전 관해를 보인 class IV군에서는 혈청 IFN- γ이 감소하는 추세를 보였으나 통계적인 의미는 없 었다(p=0.066)(결과 생략). 혈청 IFN-γ/IL-10의 값을 구한 결과 MMF치료 후 반응 정도와 조직 아형에 관계없이 모두 감소하는 결과를 보였다(p=0.013)(그 림 3).

5. MMF의 부작용

MMF 투여 후 나타난 부작용으로는 위장관 장애 가 가장 많았다(54.9%). 그중 소화불량(29.4%), 오심 과 구토(17.7%), 설사(7.8%) 순이었고, 1명의 환자는 심한 설사로 본 약제의 투약을 중지하였다. 다음으 로 모발소실, 백혈구 감소증이 각각 15.7%이었고, 감염이 13.7%에서 발생하였다. 감염의 종류로는 봉 와직염, 항문주위 농양, 방광염, 골반염, 피부 진균 증, 대상포진, 임파선염이 각각 1예씩 있었으나 생명 을 위협하는 심각한 감염은 발생하지 않았다. 이러 한 감염이 발생한 환자에서 MMF의 일시 중단이나 Table 4. Clinical and renal response to MMF therapy

At starting 12 months p value

MMF later

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ SLEDAI 13.0±5.8 7.0±5.8 ＜0.001 Dosage of

16.7±11.6 10.2±5.7 ＜0.001 prednisolone (mg)

Creatinine (mg/dL) 0.9±0.5 1.0±1.1 NS Albumin (g/dL) 3.3±0.7 3.7±0.6 0.001 Proteinuria (g/day) 5.5±7.5 1.6±2.6 ＜0.001 Urine WBC (/HPF) 12.0±16.0 4.6±8.6 0.001 Urine RBC (/HPF) 14.6±17.6 6.0±12.7 ＜0.001 C3 (mg/dL) 70.2±30.5 81.6±25.1 0.008 C4 (mg/dL) 14.5±10.7 15.2±8.4 NS Anti-dsDNA

164.1±150.4 156.5±146.3 NS antibody (U/mL)

ESR (mm/hr) 30.0±25.0 20.0±21.4 0.01 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ SLEDAI: systemic lupus erythematosus disease activity index, WBC: white blood cell, RBC: red blood cell, HPF: high power field, ESR: erythrocyte sedimentation rate, NS: not significant (p＞0.05).

Table 5. Clinical differences between responding group (patients with complete or partial remmission) and nonresponding group (patients with treatment failure)

Respon- Nonrespon- ding ding p value group group

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ SLEDAI 13.0±6.3 13.5±4.3 NS Dosage of

15.3±9.1 23.2±17.4 0.012 prednisolone (mg)

Creatinine (mg/dL) 0.8±0.3 1.1±0.7 0.004 Albumin (g/dL) 3.3±0.8 3.2±0.7 NS Proteinuria (g/day) 5.1±7.8 7.5±7.3 NS Urine WBC (/HPF) 13.6±17.6 7.9±8.0 0.022 Urine RBC (/HPF) 13.5±16.8 16.6±19.0 NS C3 (mg/dL) 71.6±32.0 65.2±28.5 NS C4 (mg/dL) 14.6±11.0 12.9±10.0 NS Anti-dsDNA

166.7±151.0 167.2±161.1 NS antibody (U/mL)

ESR (mm/hr) 28.2±26.1 31.2±21.1 NS ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ SLEDAI: systemic lupus erythematosus disease activity index, WBC: white blood cell, RBC: red blood cell, HPF: high power field, ESR: erythrocyte sedimentation rate, NS: not significant (p＞0.05).

(7)

감량과 항생제 치료로 모두 회복이 되었다. 그 외에 도 근육통과 두통이 각각 11.8%, 발진과 부종이 각 각 3.9%, 빈혈, 관절통, 어지러움과 수면장애가 각각 2%로 나타났다(표 6).

고 찰

전신성 홍반성 루푸스에서 자가항체의 부적절한 과잉 생산으로 인해 증가된 면역복합체가 전신의 장 Fig. 2. The change of serum IFN-γ (A) and IFN-α (B) levels during MMF treatment in all 51 patients.

Fig. 1. The change of serum IL-10 level during MMF treatment in (A) All 51 patients, in (B) class IV group and in (C) class IV group showing complete and partial remission.

(8)

기에 축적되는 것이 그 중요한 병인 중의 하나이고, 이러한 면역복합체는 인체 내 어떠한 장기라도 침착 이 가능하다. 이 중 신장 침범은 전신성 홍반성 루 푸스 환자의 50% 이상에서 나타나며 호전과 악화를 반복하면서 5∼10% 가량은 신부전으로 진행하는 심 각한 합병증 중 하나이다^1-3,7). 루푸스 신염의 치료로 cyclophosphamide와 스테로이드 병용 투여가 스테로 이드 단독요법이나 azathioprine 투여보다 효과적인 치료로 알려져^3,4) 가장 많이 사용되고 있으나 아직 뚜렷한 치료법이 정립되지 않은 상태이다. 흔히 사 용되고 있는 면역억제제인 cyclophosphamide의 경우 5∼15%의 환자에서 이 약제에 반응을 보이지 않아 신부전으로 진행이 가능하며, 투약 중단 시 신염의 재발, 또한 골수 억제에 의한 심한 감염, 출혈성 방 광염이나 불임 등의 심각한 문제를 안고 있다^6-8). 최근 루푸스 신염의 치료에 있어 부작용은 줄이면 서 효과는 높이려는 여러 면역억제제와 치료법들이 개발되어 사용되고 있는데, 대표적인 약물로 methotrexate (MTX), mycophenolate mofetil (MMF), fludara- bine, cladribine, cyclosporin, tacrolimus, prasterone, CTLA- 4 Ig 등 항사이토카인 제제, Rituximab 등 B임파구 억제제, 고용량의 면역 글로불린 정주와 조혈모세포 이식 등이 있다^7,8,13-15).

이 중 본 연구에서 사용된 MMF의 작용 기전을 보면, 경구 섭취된 MMF가 위장관을 통해 체내에 흡수되어 활성화된 형태인 mycophenolic acid로 변환 되고, 이 물질이 guanosine triphosphate (GTP) 합성의 속도 조절 효소(rate-limiting enzyme)인 inosine mono-

phosphate dehydrogenase를 방해한다. 세포 내 GTP와 dGTP의 감소로 인해 de novo 퓨린 합성이 저하되어 RNA와 DNA 합성의 전구물질의 생산이 억제된다.

결국, 활성화된 B 임파구와 T 임파구의 증식을 억제 하고 부착물질(adhesion molecule)의 당화(glycosyla- tion)를 억제하여 이러한 세포들이 혈관 내피세포에 부착하는 것을 방해한다. 또한 세균성 초항원(super- antigen)에 의해 증식된 임파구에서 IL-2, IL-10, IFN- γ및 TNF-α의 생산을 억제하며, 염증세포 외에 사 구체 간질 세포(mesangial cell)의 증식까지도 억제하 는 작용을 한다^15,16).

여러 루푸스 동물 모델에서 MMF가 사구체 내에 C3와 면역복합체 침착을 줄이며^17,18), T 임파구를 감 소시켜 혈관주위 염증을 경감시키고¹⁹⁾, 산화 질소 (nitric oxide)의 생산을 감소시키며^20,21) 항 ds-DNA 항 체와 IgG를 감소시키고^17,22,23) 사이토카인과 세포 부 착 물질을 감소시키는 것이 확인되었다²⁴⁾. 이러한 작용으로 인해 단백뇨의 감소와 조직소견의 호전, Fig. 3. The change of serum IFN-γ/IL-10 ratio during

MMF treatment in all 51 patients.

Table 6. Adverse effects of MMF

Number %

Dyspepsia 15 29.4

Nausea 9 17.7

Leukopenia 8 15.7

Hair loss 8 15.7

Infection 7 13.7

Cellulitis 1

Perianal abscess 1

Cystitis 1

Pelvic inflammatory disease 1 Fungal infection of skin 1 Herpes zoster 1

Lymphadenitis 1

Myalgia 6 11.8

Headache 6 11.8

Diarrhea 4 7.8

Rash 2 3.9

Edema 2 3.9

Anemia 1 2.0

Arthralgia 1 2.0

Dizziness 1 2.0

Insomnia 1 2.0

Premature menopause 0 0

(9)

그리고 생존율의 향상 등을 보였다²⁵⁾.

이러한 실험 결과에 근거하여 1998년 최초로 두 그룹에서 각각 2명의 루푸스 신염 환자에서 MMF를 투여하여 좋은 결과를 보인 후 사용되기 시작하였고

26,27)

, 기존의 치료제 중 가장 효과 있다고 알려진 cyclophosphamide와 스테로이드의 병용 치료와의 비 교실험에서도 동등한 효과와 보다 적은 부작용을 보 임을 확인하였다^9,10). 또한 기존의 치료에 반응이 없 거나 재발한 루푸스 신염에서도 좋은 효과를 보였을 뿐 아니라^8-30) 루푸스 질환 자체의 활성도의 조절과 스테로이드 용량을 줄이는 효과도 탁월하였고

28,29,31-33)

루푸스의 재발을 예방하는 효과가 있다는 연구보고가 있었다³⁴⁾. MMF의 부작용으로는 위장관 장애, 감염, 범혈구 감소증, 간기능 장애, 부종, 두통 등이 있으나 다른 면역 억제제들에 비해 비교적 생 명을 위협하는 부작용이 적고 환자의 유순도가 좋은 것으로 나타났다28,29,31-33,35)

.

본 연구에서는 MMF의 투여가 루푸스 신염 환자 에서 루푸스 신염과 루푸스 질병의 활성도에 미치는 효과, 루푸스의 병인에 기여하는 여러 사이토카인의 혈청 내 농도의 변화, 그리고 스테로이드 용량의 저 하에 미치는 영향으로 그 효과를 판정하고, 부작용 을 통해 안전성을 알고자 하였고, 연구 결과 몇 가 지 주목할 만한 결과를 얻어내었다.

첫째, 루푸스 신염에 대한 효과로 관해 여부 및 혈청 알부민과 요중 단백량, 그리고 요중 적혈구와 백혈구의 개수를 비교하였다. 이 네 가지 모두 전체 환자에서 모두 유의하게 감소하는 것을 관찰하였고, 특히 조직검사에서 class IV이었던 환자들에서 더욱 유의하게 감소하는 결과를 보여, 각 조직 아형별로 반응의 차이가 있는 것을 확인하였다. 이 실험에서 완전 관해라 함은 단백뇨량이 0.3 g/24시간 이하이 고, 정상 뇨침사 소견과 정상 혈청 알부민 수치를 보이며 혈청 creatinine이나 creatinine clearance가 정 상의 15% 이내인 경우가 6개월 이상 지속되는 경우 를, 불완전 관해라 함은 단백뇨량이 0.3∼2.9 g/24시 간이고 혈청 알부민 수치가 3.0 g/dL인 경우로 정의 하였는데⁹⁾ 이러한 기준은 다른 연구에 비해 더욱 엄 격하게 적용한 기준이다. 이 연구에서 완전 관해에 이른 환자는 24명으로 51.1%를 보였고 불완전 관해 까지 합한다면 총 40명, 즉 78.4%의 치료 반응을 보

였다. 아직까지의 MMF의 효과에 대한 연구가 루푸 스의 아형 중 class IV에는 뚜렷한 효과가 있지만 class V에서의 효과는 검증되지 않았던 것에 비해 본 연구에서는 class V에서도 효과가 있음이 확인되 었다. 즉, 루푸스 신염에 대한 각각의 검사소견의 변 화가 신염의 조직 아형별로 차이가 있었던 것에 비 해 최종적인 관해 여부는 각 조직 아형 간의 차이가 보이지 않아, 모든 조직 아형에 대해 치료를 시도해 볼 수 있고 좋은 결과를 기대할 수 있다고 생각이 된다.

둘째, 루푸스 신염 이외에도 루푸스 질환의 활성 도에 대한 효과로 C3, C4, 적혈구 침강 속도, SLEDAI를 비교하였다. MMF 치료 후 C3는 증가하 고, 적혈구 침강 속도와 SLEDAI가 유의하게 감소하 였다. 이것은 MMF가 루푸스 신염의 치료뿐 아니라 루푸스의 질환의 활성도 자체를 조절하는 데에도 효 과적인 약제임을 확인하였다. 이때도 역시 조직소견 이 class IV이었던 환자들에서 이러한 수치들이 더욱 유의하게 호전되었다.

셋째, 루푸스 환자의 치료의 근간이 되는 스테로 이드는 고용량으로 장기간 사용시 부작용이 많아 면 역억제제와의 병용투여로 스테로이드의 용량을 줄이 는 것이 임상적으로 많이 이용되고 있는데, MMF 투여 전후의 스테로이드 용량을 비교한 결과 모든 환자에서 치료 전보다 치료 후 스테로이드의 용량이 의미 있게 감소하여 MMF가 스테로이드 감량 효과 를 가지고 있음을 확인하였다.

넷째, 완전 관해와 불완전 관해를 보여 MMF에 반응이 있는 환자군과 전혀 효과를 보이지 않은 무 반응 환자군으로 나누어 두 군의 임상적 특성을 관 찰한 결과, 무반응군은 반응군에 비해 진단 당시 혈 청 creatinine이 높고 투여한 스테로이드 용량이 많았 다. 이는 진단 당시의 신기능이 저하되어 있을수록 creatinine이 높고, 심한 신염을 보일 때 투여하는 스 테로이드 용량이 많아지므로 진단 당시 신기능이 MMF에 대한 반응과 그에 따른 예후에 중요함을 의 미한다. 또한 요침사 소견에서 5개 이상의 적혈구와 백혈구 수치의 증가는 활성 상태의 신염을 의미하므 로 이러할수록 MMF에 더 잘 반응함을 확인하였다.

다섯째, 루푸스 환자에서 상승하는 것으로 알려진 혈청 내 IFN-α, IL-10과 IFN-γ^36-38) 농도를 치료 전

(10)

후로 비교하였다. 결과에는 보이지 않았으나 각 사 이토카인과 임상 검사 결과의 상관관계 분석에서 의 미 있는 상관관계는 보이지 않았다. 치료 전후 혈청 내 각 사이토카인의 농도를 비교한 결과, IL-10과 IFN-α, 그리고 IFN-γ의 혈청 내 농도가 MMF 치료 후 감소되는 경향을 보였다. 이러한 사이토카인의 농도 변화를 신염의 WHO 분류법에 따라 분석한 결 과 class V에서 치료 전후의 사이토카인 농도의 감 소는 통계적으로 의미가 없었으나 class IV군에서는 의미 있게 감소하였고, 특히 완전 관해와 불완전 관 해를 보인 군에서 더욱 감소하였다. 이는 증식된 임 파구에서 IL-10과 IFN-γ의 생산을 MMF가 억제하여 루푸스를 조절할 수 있다는 기존의 보고와도 잘 부 합된다. 또한 루푸스 신염에서 증가한다고 알려진 Th1：Th2 비율을 알아 보기 위해 간접적인 방법이 긴 하나 혈청 IFN-γ와 IL-10의 비를 계산한 결과 MMF치료 후 반응 정도와 조직 아형에 관계없이 모 두 감소하는 결과를 보였다. 모든 사이토카인의 농 도가 임상적 그리고 검사실 결과와 양의 상관관계를 보이지는 않아 MMF가 사이토카인의 변화에 미치는 영향이 임상적인 관련성을 가지는 지에 대해서는 의 문이 있으나, 치료 후 혈청 내 사이토카인 농도가 대체로 감소하는 경향이 있는 것으로 보아 간접적으 로 의미 있게 영향을 미치는 것으로 판단된다.

마지막으로 MMF의 부작용에 대하여 알아보았다.

가장 흔한 부작용은 위장관 장애로 15명에서 소화불 량을, 9명에서 오심과 구토를, 그리고 4명의 환자에 서 설사를 호소하였다. 이 중 심한 설사로 MMF를 중지한 한 명을 제외하고는 MMF의 용량을 줄이거 나 대증적인 위장관 관련 약제 투여로 부작용이 감 소하였다. 그리고 기존의 cyclophosphamide의 심각한 부작용 중 하나인 골수 억제와 감염에 대해 조사한 결과, 백혈구 감소증이 8명, 빈혈이 1명이 있었으나, 혈소판 감소증은 없었고, 이들 역시 약물을 감량하 거나 일시 중단하여 회복이 되었다. 감염은 7명의 환자에서 보였으나 대상 포진으로 정맥 내 항바이러 스제 주사를 투여받은 환자 한 명과 항문주위 농양 으로 수술적 배농과 항생제 주사요법이 필요했던 한 명 등 두 명을 제외하고는 입원치료가 필요 없이 경 구용 항생제에 잘 반응한 경미한 감염이었다. 그 외 에 MMF 투여 초기에 두통과 근육통이 각각 6명씩

으로 보였으나 대증 치료를 병용하며 MMF를 지속 적으로 투여하였고 증상들은 소실되었다. 또한 cyclo- phosphamide의 심각한 부작용 중 하나인 무월경에 대한 조사에서도 MMF 투여 후 월경의 주기 변화나 감소가 보이는 환자는 없었다. 이로써 MMF는 부작 용이 드물진 않지만 MMF의 감량이나 대증 치료로 증상들이 호전되었고, 기존의 cyclophosphamide 치료 에 비해 심각한 감염이나 골수 억제, 그리고 난소 기능 저하가 적은 것으로 나타나 가임기 루푸스 환 자에서 비교적 안전하게 사용할 수 있다는 것을 확 인하였다.

본 연구에서 루푸스 신염의 치료에 있어 MMF의 투여가 임상적인 호전과 단백뇨와 알부민 수치 등 루푸스 신염뿐 아니라 루푸스 질환의 활성도 자체를 향상시키고, 스테로이드 감량 효과가 있음을 확인하 였고, 루푸스 병인에 관여하는 사이토카인의 혈중 농도를 감소시킴을 확인하였다. 한계점은 이 연구의 조직 검사가 시행되지 않은 환자가 많아 각 조직 아 형에 따른 차이를 분석하는데 한계가 있고, 후향적 연구이므로 신기능 평가의 주요 지표가 되는 creatinine clearance와 B 임파구의 활성도를 간접적으 로 알 수 있는 자가 항체 외에 혈청 면역글로불린 농도가 측정되지 않았다는 점이 있다. 또한 많은 환 자가 다른 면역억제제와 MMF를 병용 투여받아, 다 른 면역억제제의 종류와 용량을 본 연구 전 3개월부 터 연구 기간 동안 변화시키지는 않았으나 치료 후 결과가 MMF만의 효과일 것이라고 판정하기에 어려 움이 있었다. 그리고 고가의 약제비로 인해 충분한 용량의 약을 투여하지 못한 경우가 있어 본 약제의 정확한 효과를 평가하는 데에도 한계가 있었다. 향 후 이에 대한 보완 및 잘 계획된 전향적인 연구가 필요하다고 생각된다.

결 론

본 연구에서는 한국인 루푸스 신염 환자에서 mycophenolate mofetil의 효과와 안정성을 조사하였고, 이 약제가 기존의 치료와 비슷한 효과를 보이며 스테로 이드 감량 효과가 있고, 부작용이 적어 안정성이 있 음을 확인하였다. 그리고 조직아형에서 class IV뿐 아니라 class V의 경우에서도 관해율이 유사하였고,

(11)

기존의 면역억제제 치료에 반응을 하지 않거나 재발 한 경우에도 효과가 있음을 확인하였다. 또한 루푸 스의 병인에 관련된 혈중 사이토카인의 농도를 약제 투여 전후로 조사함으로써 이 약제가 임상증상이나 검사실 소견뿐 아니라 병인과 관련된 면역계의 변화 를 가져옴을 확인하였다.

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