류마티스 관절염 환자에서 M e t h o t rexate 사용 중 발생한 악성 림프종 1예
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실*
김무곤・이준엽・배종석・서영진・임경진・정승혜・윤현대 김은영・윤원찬・류헌모・김채기・송용호・조창호*・최정윤
─A b s t r a c t─
A Case of Malignant Lymphoma during Treatment with Methotrexate for Rheumatoid Arthritis
Moo Gon Kim, M.D., Juhn Yeob Lee, M.D., Jong Seok Bae, M.D., Young Jin Seo, M.D., Kyung Jin Lim, M.D., Seung-hie Chung, M.D., Hyundae Yoon, M.D., Eun Young Kim, M.D., Wern Chan Yoon, M.D.,
Hun Mo Rheu, M.D., Chae-Gi Kim, M.D., Yong-Ho Song, M.D., Chang Ho Cho, M.D.*, Jung-Yoon Choe, M.D.
Department of Internal Medicine and Pathology*, Catholic University of Daegu, School of Medicine, Daegu, Korea
Rheumatoid arthritis (RA) is a multisystemic inflammatory disease with a prevalance of approximately 1% of the population. The use of disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD) is an essential regimen for the treatment of RA.
Among DMARDs, methotrexate (MTX) is used worldwide with confirmed effec- tiveness. However, cytopenia, pulmonary injury, and hepatic toxicity are a few side effects limiting its use. In addition, although the oncogenic potential of MTX is low, several cases have been reported. Recently an increased risk of developing lymphoproliferative disorders has been reported in patients with RA.
The incidence is higher in elderly individuals with severe longstanding seroposi- tive RA, those with Sjög r e n’s or Felty’s syndrome, and in patients with RA
＜접수일 : 2001년 9월 19일, 심사통과일 : 2001년 11월 5일＞
※통신저자 : 최 정 윤
대구광역시 남구 대명 4동 3056-6 대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 053) 650-4037, Fax : 053) 629-8248, E-mail : [email protected] Vol. 9, No. 1, March, 2002
서 론
류마티스 관절염은 전체 인구의 1% 정도를 차지 하는 전신성 염증성 질환으로 항류마티스 약물이 치 료에 있어서 근간을 이루고 있다. 항류마티스 약물 중에 M T X는 엽산의 길항제이며 류마티스 관절염 이외에 다른 자가 면역성 질환에도 이용되고 특히 함께 사용되는 스테로이드의 용량을 충분히 감소시 킨다는 점에서 그 유용성이 높다. MTX는 비교적 약효가 빠르고 치료 효과가 우월하므로 임상가들이 선호하지만 골수 억제, 폐 손상 및 간 독성 등의 부 작용으로 사용에 제한이 있는 경우가 있고 또한 악 성화 가능성은 낮으나 보고된 바가 있다1 , 2 ).
최근에는 류마티스 관절염과 관련하여 림프증식성 질환(lymphoproliferative disorders; LPD)의 위험 성이 증가되고 있다고 보고되고 있다3 - 5 ). 발생 빈도는 연령이 높은 환자에서 장기간 지속되는 혈청양성인 활 동성의 심한 류마티스 관절염, Sjögren 증후군6 )이나 Felty 증후군7 )이 동반된 경우 그리고 장기간의 저용 량의 M T X를 복용하는 류마티스 관절염 환자3 , 8 , 9 )
에서 높다고 한다. MTX 복용 중에 발생한 림프증식성 질 환이 투여 중단 후 자연 퇴행되었다는 증례 보고에서 M T X와 림프종과의 관련성을 추정할 수 있다2 , 3 , 8 - 1 0 ). 또한 in situ hybridization을 통한 악성 림프양 세 포내의 Epstein-Barr virus (EBV)를 증명함으로써 E B V와도 뚜렷한 관련성이 제기되고 있다7 ). 저자들은 류마티스 관절염 환자에서 저용량의 M T X를 장기간 사용 중에 발생한 비호즈킨 림프종 환자를 경험하고 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환주자 : 46세 여자 주주소 : 좌측 서혜부 종괴
현병력 : 9 4년부터 우측 손목 관절에 종창과 통증
이 있어서 한의원과 개인의원에서 증상 치료를 하였 다. 97년부터 악화되는 우측 손목 관절의 통증과 점차 적으로 진행하는 양측 어깨 및 양측 발목 통증 및 조 조강직이 발생하여 본원에 내원하였다. 검사상 류마티 스 인자가 33.6IU/ml, C반응단백 8.5mg/dL, 적혈 구 침강 계수 75mm/h, 항핵항체 양성으로 혈청양성 류마티스 관절염으로 진단되어 소염제, 저용량의 스테 로이드, bucillamine 및 M T X ( 7 . 5 m g / w e e k )를 투 여하였다. 치료 시작 5개월 후 M T X를 1 0 m g / w e e k 로 증량하여 엽산과 함께 투여하였다( M T X의 총 투 여용량 830mg). 1999년 1 2월에 좌측 서혜부에 림프 절이 촉지되어 초음파 검사상 반응성 과형성( r e a c t i v e hyperplasia) 의심 하에 림프절 확대 여부에 대해 추 적 검사를 계획하였으나 환자는 진료를 받지 않았다.
2 0 0 0년 5월에 환자가 재방문하여 이학적 검사상 좌측 서혜부의 림프절이 더 커지고 복강내 종물이 촉지되어 정밀 검사를 실시했다.
과거력 : 특이소견 없슴.
가족력 : 특이 소견이 없었다.
이학적 소견 : 내원 당시 신체활력징후는 정상이 었고 만성병색을 보였으며 결막이나 공막은 이상 소 견이 없었다. 경부에는 결절이 촉지되지 않았고 경 부정맥의 확장 소견은 없었고 심음과 호흡음은 정상 이었다. 복부 진찰상 간이나 비장은 촉지되지 않았 고 복부 팽만은 없었으나 좌하복부에서 딱딱하고 움 직이는 종물이 촉지되었으며 약간의 압통을 보였다.
양측 하지에는 함몰 부종은 없었으나 좌측 서혜부에 서 약 3cm 크기의 움직이는 림프절이 촉지되었고, 압통은 없었다.
검사실 소견 : 말초혈액검사에서 백혈구 5 , 5 0 0 / m m3, 혈색소 11.1 g/dL, 헤마토크릿 32.0%, 혈소 판 3 4 8 , 0 0 0 / m m3, 적혈구 침강 속도는 66 mm/h이 었다. 생화학적 검사상 혈청 총단백 7.2g/dL, 알부민 3.7g/dL, Alkaline phosphatase 151IU/L, LDH 266IU/L, AST 17IU/L, ALT 15IU/L, BUN 11 mg/dL, 크레아티닌 0 . 7 m g / d L이었다. 류마티스 인 treated with prolonged low dose MTX. We describe a case of RA who developed n o n - H o d g k i n’s lymphoma during low dose MTX therapy.
Key Words : Rheumatoid arthritis, Methotrexate, Non-Hodgkin’s Lymphoma
자는 17IU/mL, C반응단백은 7.0mg/dL, 항핵항체 는 양성이었다.
방사선학적 소견 : 단순흉부 X선에 정상 소견을 보였고 단순수지촬영에서는 관절의 심한 변형을 보 였으며(그림 1) 복부 전산화 단층 촬영상 좌측 외장 골 동맥 및 대퇴동맥 주위의 다발성 임파절 종대 소 견을 보였다(그림 2 ) .
병리학적 소견 : 좌측 서혜부에 직경 약 3 c m로 촉지되는 종괴를 생검한 결과 크고 분할되지 않은 핵을 가지는 역분화성 림프양 세포들이 관찰되었고 (그림 3A) 면역 조직 염색상 B 림프구 표지자인
C D 2 0가 양성 소견을 보여서(그림 3B) 악성 림프종 (diffuse large, B cell)로 진단되었다. 골수 흡인 도말 검사에서는 전이 소견은 없었고 골수 조직 검 사에서 저형성 골수 이외에는 특이 소견이 없었다.
치료 및 경과 : 4주간 MTX 투여를 중단하고 경과 관찰한 결과 서혜부 종괴의 크기가 증가하여 환자에 게 복합항암화학요법(CHOP; cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone)을 6차에 걸쳐 시행하였다. 화학요법 종결 후 촬영한 복부 전산 화 단층 촬영상 서혜부에 직경 1cm 크기의 임파절이 남아 있었다. 재조직 검사 시행상 괴사성 임파절의 소 견을 보여서 완전 관해 상태로 판단되어 외래에서 추 적 관찰하였다. 화학요법 종결 1개월 후에 우측 액와
Fig. 1. The both wrist AP view shows joint space narrowing with multiple bony erosions.
Fig. 2. The CT scan shows multiple enlarged lymph nodes along the course of the left external iliac and femoral arteries.
Fig. 3. A . Lymph node biopsy : Tumor cells are diffusely infiltrated in whole lymph nodes, which have large vesicular nuclei, open chromatin and prominent nucleoli. Numerous mitosis are also noted (×400, H&E stain). B . Tumor cells reveal diffuse immunopositivity on pan-B stain (×4 0 0 ) .
A B
부에 2cm 크기의 무통성 종괴가 발견되어 조직 검사 를 시행하였으며 악성 림프종(diffuse large, B c e l l )으로 진단되었다. Salvage 복합항암화학요법 ( P r o M A C E - C y t a B O M )을 6차까지 시행하였으나 액 와부 림프절에 변화가 없어 향후 자가골수이식을 계 획하고 있다.
고 찰
류마티스 관절염에서 M T X는 면역억제제 또는 항 염증제로 작용하지만 면역 체계에 있어서의 효과는 불명확하다. 역학적 연구에서 류마티스 관절염에서 림프종의 발생 위험성이 높고1 1 )특히 Felty 증후군과 복합되면 위험성이 1 2배나 증가한다고 한다7 ). Fam
등1 0 )은 M T X가 직접적인 상관성이 있음을 나타내는
증거로 이 약을 중단한 후에 림프양 종양, 특히 E B V의 증거가 있는 종양에서 자연적인 퇴행이 일어 남을 보고하였다2 , 3 , 8 - 1 0 ). 반면에 Bologna 등1 2 )은 4 2 6 명의 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 MTX 복용 과 악성 종양의 발생에 대한 연구에서 가장 흔한 종 양은 림프종 특히 B 세포 형태의 비호즈킨 림프종이 었지만 통계학적으로 유의성이 없다고 보고했다. 류 마티스 관절염에서 L P D의 발생의 증가의 원인에 대 해서는 류마티스 관절염 환자의 기질적 인자로 위험 이 증가하거나 M T X에 의해 유발된 면역억제의 결과 로 사료되지만 아직 확실히 밝혀져 있지 않다3 , 8 , 1 0 , 1 3 ).
M T X가 악성화의 위험성을 가지는지 여부에 대해 서는 현재까지도 쟁점이 되며 내려진 결론은 다양하 다. Bachman 등8 )은 악성화의 낮은 가능성을 보고 하였고 Londino 등1 4 )은 림프종과 M T X의 관계는 악성화와는 무관한 면역상태에 따른 종양 발생이라고 보고하였다. LPD의 발생 기전에 있어 몇몇 바이러 스와 관련성을 보고하는데 거대세포바이러스, 아데노 바이러스, EBV, human herpesvirus 6, HIV, C 형 간염이 있으나 이 중 E B V가 L P D와 가장 강한 관련성을 보이며 호즈킨 병의 약 6 0 %정도를 차지한 다고 보고한다3 ). 또한 장기 이식 후에 사용하는 면역 억제제도 L P D의 발생에 중요한 역할을 하며 대부분 이 비호즈킨 림프종이다.
Kremer 등3 , 8 , 1 5 )은 M T X와 같은 항류마티스/면역 억제제를 투여받는 경우, methyl-tetrahydrofolate 의존성으로 h o m o c y s t e i n e이 m e t h i o n i n e으로의 전
환을 억제하여 세포내 p o l y a m i n e의 생성을 억제하 면서 결과적으로 면역 감시(immune surveillance) 가 결핍된다고 했다. 결과적으로 E B V에 감염된 림 프구가 제약없이 증식하게 되고(direct oncogenic action), EBV에 감염된 RA 환자의 T 림프구가 동 종 계열의 B 림프구의 활성화를 억제하는 능력을 상 실(decreased apoptosis of latently infected B c e l l )하게 된다.
저자들은 류마티스 관절염 환자에서 저용량의 M T X를 장기간 사용중에 악성 림프종이 발생한 증 례를 경험하여 보고하는 바이다.
본 증례의 환자는 오랜 병력의 류마티스 관절염을 가지고 있는 상태에서 1년 이상의 MTX 치료를 받 던 중 전형적인 임상적 및 조직학적 특징을 가지는 림프종이 발생하였으며 MTX 사용과 관련되어 발생 한 림프종으로 의심되어 MTX 중단후 4주간의 추적 관찰에도 불구하고 자연 퇴행을 보이지 않았고 조직 학적 특성도 아주 침습적이고 복합항암요법에도 반 응이 거의 없는 양상을 나타내었다.
결론적으로 환자의 감수성과 면역억제 작용이 있 는 세포독성 약물과 관련한 종양의 발생은 복합적 관련성을 가질 것으로 보이나, MTX 치료와 악성 림프종의 상관관계는 아직 명확히 규명되지 않았으 므로 이와 유사한 증례를 연구하여 명확한 관련성을 입증해야 할 것이다.
요 약
저자들은 류마티스 관절염으로 저용량의 M T X를 장 기간 복용한 병력이 있는 환자에서 악성 림프종이 발 생한 1예를 진단하고 경험하였기에 보고하는 바이다.
R E F E R E N C E S
01 ) Usman AR, Yunus MB. Non-Hodgkin’s lym- phoma in patients with rheumatoid arthritis treated with low dose methotrexate. J Rheu- matol 1996;23:1095-7.
02 ) Liote F, Pertuiset E, Cochand-Priollet B, D’Agay MF, Dombret H, Numeric P, et al.
Methotrexate related B lymphoproliferative di-sease in a patient with rheumatoid arthri- tis. Role of Epstein-Barr virus infection. J
Rheu-matol 1995;22:1174-8.
03 ) Georgescu L, Quinn GC, Schwartzman S, Pa- get SA. Lymphoma in patients with rheuma- toid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997;26:794-804.
04 ) Gridley G, McLaughlin JK, Ekbam A, et al.
Incidence of cancer among patients with rheu- matoid arthritis. J Nat Cancer Inst 1993;85:307- 1 1 .
05 ) Moder KG, Tefferi A, Cohen MD, Menke DM, Luthra HS. Hematologic malignancies and the use of methotrexate in rhematoid arthritis: a retrospective study. Am J Med 1995;99:276-81.
06 ) Kasan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, et al. Increased risk of lymphoma in sicca syn- drome. Ann Intern Med 1978;89:888-92.
07 ) GridleyG, Klippel JH, Hoover RN, Fraumeni JF. Incidence of cancer among men with Felty’s syndrome. Ann Intern Med 1994;120:35-9.
08 ) Bachman TR, Sawitzke AD, Perkins SL, Ward JH, Cannon GW. Methotrexate-associated lym- phoma in patients with rheumatoid arthritis:
report of two cases. Arthritis Rheum 1996;39:
3 2 5 - 9 .
09 ) Bleyer WA. Methotrexate induced lymphoma.
J Rheumatol 1998;25:404-7.
1 0 ) Fam AG, Perez-Ordonez B, Imrie K. Primary cutaneous B cell lymphoma during methotrex- ate therapy for rheumatoid arthritis. J Rheu- matol 2000;27:1546-9.
1 1 ) Prior P. Cancer and rheumatoid arthritis:
epidemiologic considerations. Am J Med 1985;
7 8 : 1 5 - 2 1 .
1 2 ) Bologna C, Picot MC, Jorgensen C, Viu P, Ver- dier R, Sany J. Study of eight cases of cancer in 426 rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Ann Rheum Dis 1997;56:97- 1 0 2 .
1 3 ) Grardel B, Fauquert P, Hardouin P. Malig- nancy in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. J Rheumatol 1997;
2 4 : 8 0 5 - 5 .
1 4 ) Londino AV Jr, Blatt J, Knisely AS. Hodgkin’s disease in a patient with juvenile rheumatoid arthritis? weekly low dose methotrexate. J Rheumatol 1998;25:1245-6.
1 5 ) Kremer JM. Is methotrexate oncogenic in patients with rheumatoid arthritis? Semin Arthritis Rheum 1997;26:785-7.
