체외순환과 초저체온 순환정지술을 이용한 내경동맥의 거대 뇌동맥류 수술
*- 증 례 보 고 -
충북대학교 의과대학 신경외과학교실, 흉부외과학교실,** 마취과학교실***
정유남·민경수·이무섭·김동호·홍종면**·김상태***
= Abstract =
Surgical Treatment of Intracranial Artery Giant Aneurysm Using Cardiopulmonary Bypass and Deep Hypothermic Circulatory Arrest
--
-- Case Report --- -
You Nam Chung, M.D., Kyung Soo Min, M.D., Mou Seop Lee, M.D., Dong Ho Kim, M.D., Jong Myeon Hong, M.D.,** Sang Tai Kim, M.D.***
Department of Neurosurgery, Thoracic and Cardiovascular Surgery,** Anesthesiology,***
College of Medicine, Chungbuk National University Hospital, Cheongju, Korea
he authors report a case of a 72-year-old woman who presented with intraventricular and subarachnoid he- morrhage of Hunt and Hess grade IV after the rupture of a giant aneurysm arising from the right internal carotid artery. The aneurysm was clipped successfully with the aid of cardiopulmonary bypass(closed chest method), deep hypothermic circulatory arrest, and cerebral protection with barbiturate resulting in moderate disability.
We discuss the usefulness and problems related to technique of circulatory arrest and cardiopulmonary bypass using closed chest method, and suggest the possible benefits of open chest method in elderly people and the importance of preoperative plan to coordinate anesthesia and operation.
KEY WORDS：Giant aneurysm・Cardiopulmonary bypass・Deep hypothermia・Circulatory arrest・Old age.
서 론
미세 신경외과 분야에서 수술 및 신경 마취학의 많은 발전 이 있었으나 두개강 내의 거대 뇌동맥류는 수술 중 조기파 열의 위험이 높고 수술이 용이하지 않아 수술 중 일시적인 뇌혈류의 차단을 필요로 하는 경우가 많은데, 이때 효율적인 뇌 보호를 위해 체외순환과 초저체온법, 순환 정지술을 이
용할 수 있다8). 1960년 이후 Woodhall 등에 의해 저체온하 의 완전한 순환정지를 이용한 뇌수술이 처음 시작되었다. 이 후 여러 차례 시행되었으나 혈액응고 기전 이상으로 인한 뇌 출혈 등의 부작용으로 한동안 사용되지 않았다. 최근에 심 폐기계의 발달과 혈액응고 인자에 대한 생리학적 변화를 이 해할 수 있게 되면서 거대 뇌동맥류의 치료에 체외순환과 초 저체온법, 순환정지술의 이용이 증가하고 좋은 결과들이 보 고되고 있다3)5)7).
본 교실에서는 우측 내경동맥의 거대 뇌동맥류를 가진 72 세의 여자환자에서 체외순환과 초저체온, 순환 정지술을 이 용하여 성공적인 동맥류 결찰을 시행하였기에 보고하고자 한다.
TTTT
*본 논문의 요지는 1998년 대한신경외과학회 추계학술대회에서 발표 되었음.
*본 논문은 1999년도 충북대학교병원 임상연구비의 지원을 받아 이 루어졌음.
증 례
1. 증 례
72세의 여자 환자가 심한 두통과 구토를 동반한 갑작스런 의식변화를 주소로 개인병원에서 뇌실내 출혈로 진단받고 치료 중 발병 2일째 재출혈이 되어 전원되었다. 환자의 과거 력, 가족력, 이학적 검사상 특이 소견이 없었으며 본원 내원 당시 신경학적 검사상 의식상태는 혼미하였고 경부강직이 있었으며 Hunt & Hess Grade 분류상 IV등급이었다. 외부 병원의 이차 뇌전산화 단층촬영 소견상 뇌실내 출혈과 뇌지 주막하 출혈이 있었으며 급성 수두증이 진행되어있어 응급 으로 체외 뇌실액 배액술을 시행하였다(Fig. 1).
체외 뇌실액 배액술 시행 후 의식상태는 기면 상태로 호전 을 보였으며 발병 4일째 뇌혈관조영술을 시행하였다. 뇌혈 관조영술상 우측 내경동맥에 경부가 불명확한 최대 장경 30mm의 거대 뇌동맥류가 확인되었다(Fig. 2). 수술 직전의 환자의 의식상태는 기면상태에서 간헐적으로 검사자의 지시 에 따르는 수준으로 회복하였으며 발병 12일째 수술을 시행 하였다.
2. 수술과정
수술은 체외순환과 초저체온 순환 정지술을 이용하였다
(Fig. 4). 수술 전 혈압은 110/60mmHg, 맥박수 70～80회/
분이었으며 체온은 37℃였다. 마취는 midazolam, thiop- ental sodium, pancuronium, fentanyl로 유도하고 isoflu- rane 으로 흡입 마취를 시행한 후 정맥 마취제로 propofol, fentanyl, midazolam, dextrose 혼합 재제를 사용하고 th- iopental sodium으로 유지하였다. 수술 중 감시 장치는 심전 도, 말초혈관 산소포화도, 호기말 이산화탄소 분압, 직장온 도, 식도온도, 비인두온도, 중심정맥압, 동맥압, 뇌파를 측정하 였으며 수술 중 체외 순환 이탈시 심실 제세동을 위해 ex- ternal pacemaker를 부착시켰다. 뇌파는 F3, F4, T3, T4, P3, P4에 전극을 위치시키고 처음 기초 뇌파를 측정하였다.
수술 시작 직전 체외 뇌실 배액 도관을 제거하였고 전형적 인 우측 테리온 접근법에 협골궁(zygomatic arch) 절단을 추가로 시행하여 뇌의 견인을 최소화하도록 하였다. 동시에 cooling blanket으로 체온을 저하시켰다. 현미경하에서 우 측 원위부 실비안열 박리를 시작하여 원위부 내경동맥 뇌조 에 도달하였을 때 흉부외과에서 비개흉술로 양측 서혜부 절 개술 후 우측 대퇴동맥과 좌측 대퇴정맥을 이용하여 경피용 캐뉼라를 삽입하여 체외 순환을 시작하였다. heparin을 3mg/
kg로 activated clotting time(ACT)을 600 초 이상으로 유 지하여 체외 순환기를 부분적으로 가동하였으며 체온 냉각을 서서히 진행하였다. 체외순환을 시작한 후 뇌파를 측정하였으
Fig. 1. Axial CT scans without contrast enhancement demonstrating subarachnoid hemorrhage, intraventricular hemorrhage and ventricular enlargement.
A AA
A BB BB
며 모든 전극의 뇌파가 평탄해지는 것이 확인되었고 bar- biturate를 투여하여 이후 burst suppression을 유도하였 고 이것이 수술과정 중 유지되도록 하였다. 내경동맥 뇌조 박리중 뇌의 종창이 심해져서 뇌의 견인을 할 수가 없었다.
체외 뇌실 배액 도관 제거 후 수두증이 진행되었을 가능성이 있다고 판단되어 뇌실 천자를 세 차례 시도하였으나 실패하 였다. 체외 순환과 냉각이 진행되면서 동맥혈 가스치가 안정 되었고 뇌의 종창도 가라앉았다. 지주막 박리를 진행하여 시
신경 주변 및 내경동맥 뇌조를 박리하여 대략의 동맥류의 윤 곽을 확인하였다. 동맥류는 두개강내 내경동맥의 근위부 경 동맥의 복측에서 기시하여 내경동맥의 내・외측으로 팽창하 며 후방으로 향하는 형태를 취하였고 시신경을 상내측으로 전위시키고 있었다. 내경동맥은 전체적으로 동맥경화를 가 지고 있었으며 경부에서는 동맥류와 함께 방추형을 이루었 으며 동맥류 경부보다 원위부의 내경동맥 및 근위부 중대뇌 동맥(M1), 전대뇌동맥(A1)도 팽대되어 있었다. 동맥류 경
Fig. 2. Preoperative right internal carotid artery angiogram A-P(A), lateral(B), and oblique(C) views depicting a lobulated giant internal carotid artery aneurysm.
Fig. 3. Postoperative angiogram A-P(A), lateral(B) views of the right ICA and A-P(C) view of the left ICA showing that the ane- urysm has been obliterated and the patency of the ICA has been preserved.
A A A
A BBBB CCCC
A A A
A BB BB CC CC
부의 근위부는 전상상돌기(anterior clinoid process)에 가리 어 보이지 않았다. 전상상돌기를 제거하는 도중 출혈이 많 아 시간이 지체되었다. 전상상돌기를 제거하니 동맥류의 경부 가 안동맥 기시부까지 이르고 있었다. 내경동맥과 그 분지 및 동맥류의 경부를 모두 노출시킨 후(심부 체온 17℃), 뇌 보호를 위해 dexamethasone sodium 10mg, solumedrol 1gm, thiopental 250mg을 투여하고 체외순환을 정지시켰 다. 즉시 내경동맥 및 동맥류의 장력이 감소하여 동맥류 주변 을 더 박리하면서 천공분지가 동맥류 경부의 주변에 없는 것을 확인하고 7.5mm 길이의 날이 약간 굽은 직각 fene- strated clip을 이용하여 안동맥을 보존하고 근위부 경부를
결찰하였다. 결찰시 동맥류 벽이 두껍거나 내부의 혈전에 의 하여 미끄러지지는 않았다. 원위부에 약간의 경부가 남아 6 mm의 곧은 fenestrated clip을 이용하여 처리하였다(Fig. 3).
총 순환정지는 23분간 시행하였다. 심폐기를 재가동하 여 혈류의 재관류를 시작하였고 체온이 점진적으로 상승되는 과정중에 식도 체온 19℃에서 심실 세동이 발생하였다. 식 도 체온 29℃에서 200J external cardioversion을 시행하여 심박동이 회복되었으나 혈압이 상승되지않고 동맥혈 이산화 탄소 분압이 80mmHg에 이르러 뇌의 종창이 매우 심해지 는 상황이 발생하였다. 식도 체온 34℃에서 체외순환을 중 지하고 protamine sulfate 200mg을 정주하여 ACT를 정상 으로 회복 시키고 intraaortic balloon pump(IABP)를 삽관 하여 혈압을 유지하였다. IABP 이후 뇌종창이 가라앉았으며 이후 적극적인 지혈을 시행하여 수술 시야에서 출혈 소견이 없음을 확인한 뒤 수술을 마무리하였다. 체외 순환 정지술 후 환자의 심근 수축력 감소로 인한 저혈압이 발생되고 폐 부종이 진행되어 IABP로 혈압을 유지하고 중환자실에서 인 공 호흡기로 호흡을 유지하였으며 의식 상태는 반혼수 상태 였다.
3. 수술 후 경과
수술 후 2일째 IABP를 제거하였으며 수술 후 4일째 기관 절개술을 시행하였다. 수술 후 9일째 시행한 뇌전산화 단층
Fig. 4. Brief summary of anesthetic and surgical procedures (ACP：anterior clinoid process).
Fig. 5. A：Axial CT scan without contrast enhancement on the ninth postoperative day showing hemorrhage in the right frontal lobe and ventricular enlargement. B：Axial CT scan without contrast enhancement taken after V-P shunt showing low density change in the right frontal lobe and normalized ventricle size.
A A A
A BBBB
촬영상 우측 전두엽의 뇌실 천자 시도 부위에 뇌실질내 혈종 과 수두증이 확인되었다(Fig. 5A). 이중 우측전두엽의 뇌실 질내 혈종은 수술후의 주요 신경학적 결손인 좌측 하지마비 의 원인중 하나였다. 수두증의 해결을 위해 뇌실외 배액술을 좌측에 시행하였고 이후 의식의 호전이 보여 혼미한 상태가 되었다. 수술 후 24일째 교통성 수두증으로 뇌실-복막강 단 락술을 시행하였다(Fig. 5B). 뇌실-복막강 단락술 이후 의 식이 명료하게 회복되었으며 좌측하지의 강직성 부전마비가 있는 중등도의 장애상태로 재활치료를 받던 중 보호자의 원 에 의해 퇴원하였다.
고 찰
파열된 거대 뇌동맥류의 빈도는 2～5%를 차지하며 내경 동맥의 전상상돌기 주변(28%), 중대뇌동맥(26%), 후순환계 (26%) 순의 빈도를 가지고 있다4). 거대 뇌동맥류는 경부가 넓고 확인이 어려우며, 동맥벽이 경화, 비후되어 있는 경우가 많고, 동맥류 내에 혈전이 있거나 석회화된 경우가 많으며, 천공분지나 기타 중요 혈관들이 근접, 포함되어 있어 수술 이 용이하지 않다. 또한 조기 파열의 위험이 높으며 결찰이 용이하지 않은 경우가 많다. 수술 후 모혈관의 적정 혈류를 유지하고 천공 분지 등의 중요 혈관을 보존하는 등의 요건을 충족하는 안전한 경부결찰을 위하여는 혈관 및 동맥류의 장 력을 줄이는 것이 필요하며, 또한 혈전이 있거나 혈관의 동 맥경화가 동반된 경우가 많으므로 동맥류 결찰시 혈전 제거 술이나 혈관성형술의 시행이 필요한 경우가 있기 때문에 일 시적인 혈류의 차단이 필요하다. 일시적인 혈류의 차단법에 는 근위부의 결찰이나 저체온하 순환정지술을 시행하는 방 법이 있다. 그러나 근위부의 일시적 결찰로는 혈류의 차단이 불충분하거나 차단되는 시간이 길어지는 경우에는 뇌의 손 상을 유발할 위험성이 있다. 뇌혈류의 일시적인 차단시 뇌 보호를 위해 약 15～20분 정도의 짧은 시간에 재순환을 시 행하여야 한다. 뇌혈류의 차단을 장시간 사용하기에는 뇌허 혈의 유발 가능성으로 어려움이 많고 차단을 위해 좁은 공간 에 클립이 들어갈 공간의 확보가 용이 하지 않으며 측부순 환의 발달이 필요하므로 20분 이상의 일시적 결찰시는 효과 적인 뇌보호와 성공적인 결찰을 위해서 순환정지와 저체온 법을 병행하는 것이 적응이 될 수 있다8)9).
1960년 Woodhall 등에 의해 저체온하 순환정지술이 뇌 수술시 시도되었으며 이후 이에 대한 다양한 연구가 이루어 졌다. 거대 동맥류의 수술시 저체온하 순환정지술의 장점은 동맥류가 수축되어 혈관 구조가 잘 파악되며 수술시야에 출 혈이 적어 수술시야 확보가 용이하며 동맥류의 조기 파열의
위험성이 감소한다는 점등이다. 이러한 장점으로 처음 시도 될 때는 비교적 좋은 결과를 얻었으나 체외 순환의 합병증 으로 수술 후 출혈등의 이환률이 높고 수술의 결과가 좋지 않아 한동안 시행되지 않았다. 그러나, 1980년대 이후 심폐 기의 발달과 혈액학적인 응고기전에 대한 연구와 마취학의 발달로 거대 및 복잡 뇌동맥류 수술의 보조적 방법으로 이용 되고 있다1)9). 저체온하 순환정지술의 성과는 저체온의 심도, 총 순환 정지의 시간, barbiturate의 사용과 지혈 작용등에 의해 영향을 받으며10) 환자의 기존 심혈관계 질환, 혈액응 고 장애, 신장 및 간질환등의 기왕력이 수술후의 유병률에 영향을 주므로 신중한 검토가 필요하다. 1998년 Lawton 등 은 저체온하 순환정지술을 시행한 62례를 분석하였는데 예 후와 관련이 있는 요인으로 수술전의 Glasgow Coma Scale, Hunt & Hess grade, 환자의 나이가 유의한 관련이 있다고 하였으며 천공분지를 유지하는 것이 좋은 결과를 보이고 순 환정지술의 기간은 관련이 없는 것으로 보고하였다5). 국내 에서는 1990년 이후 총 6례에서 시행되어 보고된 바 있으 며 비교적 좋은 결과가 보고되었다2).
본 예에서는 수술 전 많은 양의 뇌실내 출혈과 재출혈의 병력이 있었으며, 또한 동맥류의 크기가 크며 모양(daug- hter sac)으로 보아서 수술 중에 조기파열의 위험성이 높고 혈관 성형술이 필요할 가능성이 있는 것으로 판단되어 초저 체온하 순환정지법하에 수술을 시행하였다.
체외 순환의 방법은 개흉술(open method)과 비개흉술 (closed method)을 통한 두가지 방법이 있다6)9). 개흉술은 흉부외과의 수술에서 널리 사용되고 있으며 장점으로는 짧 은 시간에 충분한 혈류량을 유지할 수 있고 심근이 확장되는 것을 방지할 수 있으며 체온을 상승시킬 때 직접적으로 심장 박동을 유발시킬 수 있으나, 단점으로는 정중 흉골 절개술을 시행하여야 하고 수술적 조작이 크며 개흉술에 따른 합병증 의 유발이 많다는 것이다. 비개흉술은 서혜부 절개를 하고 대퇴 동정맥을 이용하여 경피적 캐뉼라를 삽관하는 방법으 로, 장점으로는 개흉술에 따른 합병증이 없고 신경외과 수술 시야와 거리 간격이 멀어 조작이 용이한 점이다. 그러나 순 환되는 혈류속도가 개흉술에 비해 느려 혈류 순환시간이 길 어질 수 있으며 정맥혈의 혈류감소와 심실의 과팽창을 조기 에 발견하기 어려워 심부전이나 심부 혈전 정맥염, 폐색전증 등의 합병증을 일으키는 단점을 가진다.
본 예에서는 체외 순환의 방법으로 환자의 연령이 고령이 고 체격이 작아 비개흉술을 시행하였다. 체외 순환을 시작하 는 냉각 초기에 뇌의 종창이 발생하여 뇌실천자를 시행하였 다. 이는 냉각이 진행되는 중 심폐기능의 불안정성에 의한 종창으로 판단되며 수술 중 뇌실 천자를 시도했던 부위에 혈
종이 발생하여 술 후 주요한 장애의 원인이 되었다. 또한 체 외순환을 재개하고 가온을 시행하는 과정 중에 cardiov- ersion 후에도 혈압이 상승하지 않고 동맥혈의 이산화탄소 분압이 80mmHg에 이르러 뇌의 종창이 심해지는 상황이 발 생하였는데 IABP를 사용하여 혈류량과 혈압이 유지된 후 뇌종창이 가라앉아 수술을 마칠 수 있었다. 이는 비개흉술의 단점으로 판단되며 추후의 적용시는 개흉술을 이용하는 것 이 심폐기능의 유지에 더 유리할 것으로 판단된다.
초저체온법은 체외 순환 시 반드시 병행되는데 환자의 체 온을 낮출 때는 cooling blanket, 찬 생리 식염수 주입등을 시행하여 0.2℃/min의 속도로 체온을 내려 심부체온이 34℃
에 이르렀을 때 체외순환을 시행하고 순환정지는 심부체온 이 18～22℃에 이르렀을 때 시행한다. 초저제온법으로 인해 뇌산소 대사율이 낮아져 저산소성 뇌손상의 발생을 막을 수 있는데 일반적으로 체온이 20℃에서는 뇌대사율이 25% 이 하로 감소한다8)9). 성공적인 결찰 후 체온을 상승시킬 때 체 온 상승의 속도가 빠르면 조직의 산성화나 저산소증이 오기 쉬우므로 0.2～0.5℃/min의 속도로 상승시키는 것이 좋으며 심부체온이 34℃에 이르면 체외순환을 중지한다9).
적절한 체외순환을 위해서는 혈액을 희석하여 헤마토크릿 을 28～30%로 유지하고 항응고제인 heparin을 사용하여 activated clotting time(ACT)을 450～480초로 유지하며, 체외순환을 끝낼 때는 전혈, fresh platelets, clotting factor 와 heparin의 antidote인 protamine sulfate로 ACT를 100～150초로 유지시킨다9).
체외 순환기 사용에 따른 문제점으로는 혈액응고의 장애 와 이에 따른 출혈, 펌프폐, 폐부종 등이 있으며 시행 초기에 는 이러한 합병증들이 많이 발생하여 한동안 시행되지 않았 으나 80년대 이후 체외순환기의 발달로 인해 혈액성분을 최 대한 보존하게 되고 혈액응고 인자에 대한 이해와 더불어 혈 액응고 장애로 인한 합병증이 많이 줄어들어 사용이 증가하 고 있는 상태이다. 총 순환정지의 시간은 17～20℃에서 약 60～90분까지 안전한 것으로 알려져 있다8)9).
뇌허혈에 의한 손상을 감소시킬 수 있는 보호 약제로는 barbiturate가 사용되고 있는데 초저제온법의 병용으로 더욱 좋은 결과를 가져오고 있다. 고용량 barbiturate는 수술 후 신경정신 기능장애를 줄일 수 있으며 순환 정지시에는 뇌파 의 평탄이 유지되더라도 추가로 적정한 양의 barbiturate를 투여하는 것이 좋다9). 평균 용량은 초기 3mg/kg에서 유지 용량 0.1～0.2mg/kg/min으로 사용한다.
거대동맥류에서 순환정지술의 적용시 마취과정 및 흉부외 과 수술과정과 신경외과 수술과정의 조화를 위한 철저한 계 획이 중요하다. 본 예에서 수술중 전상상돌기의 제거가 필요
하였는데 체외순환 시작 후 제거를 시작하여 출혈로 인하여 시간이 지체되고 총 체외순환의 시간이 늘어나는 원인으로 작용하였다. 전상상돌기의 제거가 필요하다고 판단되었다면 체외순환 시작 전에 이 과정을 끝내는 것이 유리했을 것으로 판단된다. 또한 비개흉술은 말초도관술을 이용하여 체외순환 을 시행하는데 냉각시간이 개흉술에 비해 많이 걸리는 단점 으로 인하여 체외순환을 일찍 시작해야하는 문제도 있었다.
결 론
초저체온법과 순환정지술은 잘 짜여진 팀웍과 충분한 사 전 준비만 있다면 효과적인 거대뇌동맥류 수술을 위해 사용 할 수 있는 비교적 안전하고 유용한 방법이며, 적극적으로 활용할 수 있는 방법으로 사료된다. 노인의 경우라도 비적응 증은 아니라고 판단되며 심폐기능의 노화가 있는 노인의 경 우에는 개흉술이 상대적으로 안전할 것으로 판단된다.
•논문접수일：1999년 7월 25일
•심사완료일：2000년 9월 25일
•책임저자：민 경 수
360-711 충북 청주시 개신동 산 62번지 충북대학교 의과대학 신경외과학교실
전화：043) 269-6087/6083, 전송：043) 273-1614 E-mail：[email protected]
References
1) Baumgartner WA, Silverberg GD, Ream AK, Jamieson SW, Tarabek J, Reitz BA：Reappraisal of cardiopulmonary by- pass with deep hypothermia and circulatory arrest for compelx neurosurgical operations. Surgery 94(2)：242-249, 1983 2) Cho MK, Sung JN：Deep hypothermia and circulatory arrest
in the giant MCA aneurysm Surgery. J Korean Neurosurg Soc 26(2)：196-201, 1997
3) Drake CG, Peerless SJ：Giant fusiform intracranial aneur- ysms：review of 120 patients treated surgically from 1965 to 1992. J Neurosurg 87：141-162, 1997
4) Khurana VG, Piepgras DG, Whisnant JP：Ruptured giant intracranial aneurysms. Part Ⅰ. A study of rebleeding. J Neu- rosurg 88：425-429, 1998
5) Lawton MT, Raudzens PA, Zabranski JM, Spetzler RF：
Hypothermic circulatory arrest in neurovascular surgery： Evolving indications and predictors of patient outcome. Neu- rosugery 43(1)：10-21, 1998
6) Michenfelder JD, Kirklin JW, Uihlein A, Svien HJ, MacCarty CS：Clinical experience with a closedchest method of pro- ducing profound hypothermia and total circulatory arrest in neurosurgery. Annals of Surgery 125-131, 1964
7) Piepgras DG, Khurana VG, Whisnant JP：Ruptured giant
intracranial aneurysms. Part Ⅱ. A retrospective analysis of timing and outcome of surgical treatment. J Neurosurg 88： 430-435, 1998
8) Solomon RA, Smith CR, Raps EC, Young WL, Stone JG, Fink ME, et al：Deep hypothermic circulatory arrest for the management of complex anterior and posterior circulation aneurysms. Neurosurgery 29(5)：732-738, 1991
9) Spetzler RF, Hadley MN, Rigamonti D, Carter LP, Raudzens
PA, Shedd SA, et al：Aneurysms of the basilar artery treated with circulatory arrest, hypothermia, and barbiturate cerebral protection. J Neurosurg 68：868-879, 1988
10) Williams MD, Rainer WG, Fieger HG, Murray IP, Sanchez ML：Cardiopulmonary bypass, profound hypothermia, and circulatory arrest for neuorsurgery. Ann Thorac Surg 52： 1069-1075, 1991
