단일기관에서의 혈관종의 임상적 특징과 치료 결과
정선희ㆍ박동혁ㆍ심재원ㆍ김덕수ㆍ심정연ㆍ박문수ㆍ정혜림ㆍ구홍회
성균관대학교 의과대학 소아과학교실
Clinical Features and Treatment Outcomes of Hemangioma in a Single Institution
Sun Hee Chung, M.D., Dong Hyuk Park, M.D., Jae Won Shim, M.D., Duk Soo Kim, M.D., Jung Yeon Shim, M.D., Moon Soo Park, M.D., Hye Lim Jung, M.D. and Hong Hoe Koo, M.D.
Department of Pediatrics, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Background: Hemangiomas are the most common benign tumor of childhood.
Uncertainties regarding their diagnosis or management often prompt life- or func- tion-threatening complications or unnecessary treatment. The objective of this study is to analyze and understand the clinical features and treatment outcomes of hemangiomas for accurate diagnosis and treatment.
Methods: A retrospective chart review of 60 patients diagnosed as hemangioma in Kangbuk Samsung Hospital from January 2001 to January 2011 was performed.
Results: Hemangiomas were observed predominantly in female with the sex ratio of 1：2.2. They were present at birth in 32%, and within 2 months of age in 22% of the patients. In 45% of the patients, hemangiomas occurred on the head and neck, which were the most commonly involved site. 27% of the cases were clinically diagnosed, 40%
of the cases were diagnosed after imaging studies, and 37% of cases were confirmed by histopathology. 40% of the patients were observed without treatment. 57% of the patients were treated with surgical excision, corticosteroid, interferon or propranolol.
Eight patients were treated with oral propranolol, and seven of them demonstrated re- gression without major side effects.
Conclusion: We confirmed that hemangiomas were preponderant in female and usually appeared in first 2 months of life, and the head and neck were the most favored site.
We observed that propranolol was effective and safe for treating problematic infantile hemangiomas.
pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2011;18:34∼9
Received on April 4, 2011 Accepted on April 17, 2011
책임저자: 정 혜 림
서울시 종로구 평동 108
성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 소아청소년과, 110-746
Tel: 02-2001-2483 Fax: 02-2001-2199
E-mail: [email protected]
Key Words: Hemangioma, Propranolol
서 론
혈관종은 소아에서 발생하는 가장 흔한 양성 혈관종양으로 전체 신생아의 1.1-2.6%, 백인 영아의 10-12%에서 발생한다
고 알려져 있다[1]. 과거에는 혈관종이라는 질환에 대한 정확
한 정의와 분류가 모호하고 임상 및 조직학적 소견 등에 대한
이해가 부족하여 혈관기형과 같은 다른 혈관성 병변이 종종
혈관종과 혼동되기도 하였다. 이러한 문제점에 대한 인식이
늘어가면서 다양한 연구가 이루어져 왔고, 1996년 Interna-
Fig. 1. Female-to-male ratio (A) and
distribution of age at diagnosis (B) for 60 hemangioma patients.tional Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) Workshop에서 혈관종이라는 용어를 세포증식을 보이는 혈관 성 병변에서만 사용하도록 규정하였다[2].
혈관종의 임상적 특징을 살펴보면 혈관종은 약 30-40%에서 출생 시 이미 존재하였다가 그 후 12개월경까지 빠르게 성장 하는 성장기를 거쳐 7-10세경까지 서서히 퇴화하는 퇴행기를 거치게 된다[3]. 역학적 연구에 따르면 미숙아, 백인, 다태아에 서 발생빈도가 높았고 여성이 남성보다 1.4：1-4：1로 발생 률이 높았다[4,5].
형태학적 분류에 따르면 혈관종이 피부층에서 차지하고 있 는 위치에 따라 superficial type, deep type, mixed type으로 나뉜다. 즉 병변이 표재진피에 국한되어 있는 경우 superficial type으로 정의하고 망상진피에 존재하는 경우에는 deep type 으로 분류한다. 한편 병변에 superficial type과 deep type이 혼재하는 경우 mixed type이라고 한다.
경우에 따라 실험실 검사나 영상검사를 시행하기도 하나 혈관종의 약 95%에서 환자의 병력과 신체진찰 결과로 진단할 수 있다[6]. 그러나 정상피부로 덮여 있는 deep type 혈관종과 같이 병력과 신체진찰로 진단하기에 불분명하여 다른 질환들 과의 감별이 필요하거나 동반된 합병증 또는 증후군이 의심되 는 경우에는 추가적인 검사나 평가가 필요하다. 도플러초음파 와 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)이 다른 질환과 감별하거나 병변의 크기 및 침범 정도를 파악하는 데 가장 유용한 것으로 되어 있다[7].
대부분의 혈관종에서 치료는 “active non-intervention”으 로 약물이나 수술적 치료 없이 정기적으로 꾸준히 경과관찰하 는 것이다. 과거 1940-1960년대에는 혈관종이 빠르게 증식하 다 결국 수년에 걸쳐 퇴화하는 자연경과에 대해 인지하지 못 하여 병변을 외과적으로 절제하거나 방사선치료를 하기도 하 였으나 이러한 특징적 자연경과에 대한 인식이 퍼지면서 수술 등의 적극적 개입보다 꾸준한 경과관찰이 더 나은 결과를 보
인다고 알려졌다[8]. 그러나 일부에서는 약물이나 수술 등의 치료가 필요한데 아직 치료의 적응증이나 치료방법 및 시기에 대한 명확한 지침은 없는 상태이다.
따라서 저자들은 본 연구에서 혈관종의 특성을 좀더 이해 하고 치료지침과 관련된 정보에 도움이 되고자 단일기관에서 십 년 동안 진단된 혈관종의 임상적 특징과 진단 및 치료에 대해 분석하였다.
대상 및 방법
1) 대상
2001년 1월부터 2011년 1월까지 10년간 성균관의대 강북삼 성병원을 방문하여 혈관종으로 진단된 60명의 환자를 대상으 로 하였다.
2) 방법
의무기록을 토대로 한 후향적 조사를 통해 환자의 성별, 나 이, 내원과, 제태연령, 출생체중, 분만형태, 가족력, 병변의 위 치 및 형태, 발병시기, 합병증 및 동반기형의 여부, 영상검사 (초음파, computed tomography, MRI) 및 조직검사 시행 여 부, 혈액검사상 특이소견 여부, 치료 유무 및 치료의 종류, 시 작시기, 기간, 결과에 대해 알아보았다.
혈관종의 진단은 임상적, 영상의학적, 병리학적 결과를 토 대로 하였다.
결 과
1) 남녀비와 발생시기
전체 환자 60명 중 남아 19명(32%), 여아 41명(68%)으로 여아에서 더 많이 발생하였고 남녀비는 1：2.2이었다(Fig.
1A). 혈관종의 발생시기는 출생 시에 이미 존재하는 경우가
Fig. 2. Subtypes of hemangioma in 60 patients.
Site N (%)
Head & neck Scalp Forehead Periorbital Cheek Nose Lip Chin Ear Neck Trunk Chest Abdomen Back Hips Extremity Arm Leg Organ Liver Brain Systemic skin
27 (45%) 1 3 5 7 4 2 2 1 2 12 (18%)
4 3 2 3 14 (21%)
8 6 8 (13%)
7 1 2 (3%)
Table 1. Distribution of locations
Fig. 3. Treatment modalities performed in 60 hemangioma patients.
19명(32%), 출생 시에는 없었으나 생후 2개월 이내에 발생한 경우가 13명(22%)이었다(Fig. 1B). 11명에서는 발생시기를 알 수 없었다.
2) 병변의 개수와 형태
병변이 1개인 경우가 57명(95%), 2개인 경우가 1명(2%), 3 개 이상인 경우가 2명(3%)이었다. 병변의 형태는 deep type
이 38명(63%)으로 가장 많았고 superficial type이 9명(15%), mixed type이 2명(3%), 혈관종증이 2명(3%), 분류되지 않는 경우가 9명(15%)이었다(Fig. 2).
3) 병변의 위치
얼굴부위가 27명(45%)으로 가장 많았고 사지가 14명(21%), 몸통이 12명(18%), 내부장기가 8명(13%), 전신피부가 2명 (3%)이었다(Table 1). 전신피부를 침범한 2명은 내부장기 중 간을 동시에 침범한 경우였다. 또 병변이 2개인 경우는 뺨과 가슴에 혈관종이 있는 1명이었다. 얼굴부위 중에서는 뺨이 7 명으로 가장 많았고 눈 주위가 5명으로 그 다음을 차지했다.
4) 영상검사와 조직검사
전체 환자 60명 중 16명(27%)에서는 영상학적 검사를 시행 하지 않았고 33명(55%)에서는 한 가지 검사, 6명(10%)에서는 두 가지 검사, 5명(8%)에서는 세 가지 검사를 시행하였다. 시 행한 영상검사의 종류는 초음파, CT, MRI였고 초음파를 시행 한 경우가 23명으로 가장 많았으며, MRI가 22명, CT가 15명 이었다. 전체 환자 중 22명(37%)에서 진단을 위해 조직검사를 시행하였다.
5) 치료 여부 및 치료 유형
약물이나 외과절제, 레이저 등의 치료를 하지 않고 경과관
찰한 경우가 24명(40%)이었고, 약물치료 또는 외과치료를 한
경우가 34명(57%)이었으며, 2명(3%)은 타 병원으로 전원되었
다(Fig. 3). 치료를 한 경우 중에 외과절제를 한 경우가 20명
으로 가장 많았다. 전신적 interferon 투여를 한 경우가 5명,
병변내 코르티코스테로이드 투여를 한 경우가 1명, proprano-
lol을 사용한 경우가 8명이었다.
외과절제를 시행한 20명을 분석한 결과 처음 방문 시 정형 외과, 일반외과, 성형외과, 이비인후과를 내원하였고, 병변의 위치는 사지에 있는 경우가 10명(팔: 6명, 다리: 4명), 얼굴 부위가 7명, 몸통(배, 등, 엉덩이)이 3명이었다. 수술시기의 중 앙값은 10세(범위: 4-14세)였고, 20명 모두 완전절제를 시행하 였으며 수술 후 재발한 경우는 없었다.
본원 소아청소년과에서 Interferon을 투여한 5명에서 병변 의 위치는 얼굴부위가 3명, 몸통(배)이 1명, 전신피부와 간이 1명이었다. 치료를 시작한 시기의 중앙값은 생후 6개월(범위:
생후 2개월-6세)이었고 3백만 units/m
2/dose를 매일 투여하다 가 점차 격일로 투여하였다. 치료기간의 평균은 7.4개월(범 위: 2개월-16개월)이었고 치료 후 완전히 사라진 경우가 2명, 크기가 감소한 경우가 1명, 크기변화 없는 경우가 1명, 재발한 경우가 1명이었다.
본원 피부과에서 병변내 코르티코스테로이드 투여 치료를 한 경우가 1명이었는데 오른쪽 뺨에 병변이 있었고 15세부터 4-8주 간격으로 triamcinolone 40 mg/mL/procedure을 병변 부위에 주입하였다. 그러나 2년간 투여하여도 변화가 없어 최 근 레이저치료로 변경하였다.
본원 소아청소년과에서 propranolol로 치료한 경우가 8명 으로 병변의 위치는 얼굴부위 5명, 몸통(가슴) 1명, 사지(다 리) 1명, 전신피부와 간이 1명이었다. 치료 시작시기의 중앙값 은 생후 9.5개월(범위: 생후 1개월-7세)이었고 8명 모두 현재 치료 중이며 특별한 부작용은 관찰되지 않았다. 현재까지 7명 에서 크기가 감소하였고 1명은 크게 변화가 없는 상태이다.
고 찰
본 연구에서 남녀비는 1：2.2로 여아에서 발생률이 더 높 아 다른 연구들과 유사하게 나타났다. 또 출생 시부터 혈관종 이 존재하는 경우가 19명(32%)으로 이 또한 다른 연구들과 비슷한 결과를 보였다[3].
대부분의 혈관종은 단발성이지만 약 20%에서는 다발성으 로 나타날 수 있는데 본 연구에서도 60명 중 3명에서 다발성 병변을 가지고 있었다[9]. 한편 한 연구에 따르면 형태학적 분 류에서 superficial type이 62%를 차지하고 deep type이 15%, mixed type이 22%를 차지하는 것으로 조사되었다[10]. 그러 나 본 연구에서는 deep type의 혈관종이 38명(63%)으로 가장 많았고 superficial type의 혈관종이 상대적으로 적었다. 크기 가 작은 superficial type의 혈관종을 가진 환자의 경우 이로 인해 상급종합병원을 내원하거나 치료를 받는 경우가 적고 기
록상의 누락 등이 발생하여서 기존 연구와 다른 결과를 보인 것으로 여겨진다. Superficial type의 혈관종은 다시 결절모양 (tumor-like)의 localized form과 판모양(plaqe-like)의 seg- mental form으로 구분할 수 있는데, segmental form의 경우 합병증, 구조이상, 내부장기의 침범이 동반될 가능성이 더 높 다[11,12].
혈관종은 몸의 어느 부위에도 발생할 수 있지만 일반적으 로 전체 혈관종의 약 60%가 머리와 목 부위에 발생하고, 25%
에서 몸통, 15%에서 사지에 나타난다[13]. 본 연구에서도 병변 이 얼굴부위에 있는 경우가 45%로 가장 많았으나 다른 연구 들에 비해 상대적으로 사지에 발생한 경우가 많았다. 내부 장 기를 침범한 경우에 간을 가장 흔하게 침범하는 것을 확인할 수 있었다[14]. 작은 혈관종이 피부에 다발성으로 나타나는 혈 관종증 환자도 2명 있었는데 2명 모두 동시에 간에 혈관종을 가지고 있었다. 혈관종증에서 피부 이외에 다른 장기를 침범 하지 않았거나 무증상일 경우에는 “benign” 형태로 분류되며 예후가 나쁘지 않지만, 내부장기를 침범하고 이상증상이 동반 되는 경우에는 “disseminated” 형태로 분류되며 예후가 나쁘 고 여러 합병증이 나타날 수 있다[15].
혈관종을 진단하기 위해 영상검사를 시행한 경우도 상당히 많았는데 60명 중 44명의 환자에서 1가지 이상의 영상검사를 시행하였다. 상대적으로 본 연구에 deep type의 혈관종이 많 아 육안적으로 혈관종을 진단하기 어려워 영상검사를 시행한 비율이 높은 것으로 판단된다. 도플러초음파가 가격대비 가장 효율적인 검사 방법이지만 결과가 검사하는 사람에 따라 달라 질 수 있는 단점이 있다[16]. 조영제를 사용한 MRI는 혈관종의 범위를 파악하고 혈관종으로 인한 신경계의 구조적 이상을 발 견하는데 유용한 것으로 알려져 있다[16].
일반적으로 조직생검은 출혈의 위험성이 있어 잘 이용하지
않지만 일부에서는 조직검사를 시행하여 혈관종을 진단하였
다. 조직검사상 성장기의 혈관종에서 미성숙한 혈관내피세포
들의 증식과 내강을 형성하지 않은 plump cell들이 세포분열
을 하는 군집을 관찰할 수 있고, 이 시기에는 면역화학염색상
glucose uptake transporter-1 (GLUT-1), CD31, CD34, CD133
에 양성 소견을 보인다[17,18]. 퇴행기의 혈관종은 혈관이 납
작한 혈관내피세포와 혈관주위세포로 구성되고, 점차 종양세
포들의 괴사가 일어나며 조직화된 혈관을 형성한다. 이러한
혈관들은 서서히 줄어들고 특징적인 다중층판(multi-lami-
nated) 기저세포막과 큰 영양혈관 및 배출혈관들만 남게 된
다. 최종적으로 비만세포와 섬유모세포가 주세포가 되고 이것
은 점차 결합조직 또는 지방조직으로 교체되어 섬유지방잔류
물(fibrofatty residue)을 남기게 된다[17]. 한편 혈관기형은 초
기부터 편평하고 정상적인 혈관내피세포로 구성되고 시기에 따른 큰 차이가 없다는 점에서 혈관종과 감별할 수 있다.
혈관종을 치료할지 여부는 환자의 나이, 병변의 크기와 위 치 등을 고려하여 결정한다. 치료의 적응증에 대해 여러 논란 이 지속되고 있지만 일반적으로 기능적 손상, 통증, 흉터를 예방하거나 감소시키기 위한 경우 또는 생명을 위협하는 합병 증을 막기 위한 경우 치료를 하게 된다[8].
혈관종의 치료에 대해 아직 한 가지로 정립된 체계나 명확 한 치료방법은 없다. 현재까지 사용되는 약물치료는 투여방법 에 따라 국소요법, 병변 내 주사요법, 전신요법으로 구분할 수 있다.
상대적으로 작고 superficial type의 혈관종에서 성장기에 국소요법을 하였을 경우 일부에서 효과적이라는 보고가 있다 [8]. 이때 코르티코스테로이드인 clobetasol이 가장 흔히 사용 되고 imiquimod, timolol 등도 이용할 수 있다.
병변 내 주사요법은 코끝, 입술과 같은 부위에 위치한 혈관 종에서 성장기에 치료하였을 경우 효과가 있을 수 있다. 보통 코르티코스테로이드인 triamcinolone을 투여하고 보통 한 번 시술 시 1-2 mg/kg의 용량으로 투여하여 3-6주 간격으로 반복 한다[8].
전신요법으로 사용하는 약물에는 코르티코스테로이드, propranolol, interferon, vincristine 등이 있는데 혈관종의 치 료에 있어서 아직까지는 코르티코스테로이드가 일차적 치료 로 가장 흔히 사용되고 있다. 코르티코스테로이드의 전신요법 는 1960년대 처음 혈관종에 사용되기 시작하였고 일반적으로 prednisolone 2-3 mg/kg/day의 용량으로 경구 투여한다[19,20].
성장기 특히 생후 4개월 이내에 투여하는 것이 더 효과적이고 기간은 평균 6개월로 치료한다.
Interferon alpha는 코르티코스테로이드 치료에 실패하였을 경우 사용할 수 있다. 그러나 심각한 신경학적 장애가 특히 나이가 어릴수록 잘 나타날 수 있다고 보고되어 1세 미만에서 일차적 치료로의 사용은 추천되지 않는다[21].
Propranolol은 nonselective beta adrenergic blocker로서 2008년 처음으로 영아의 얼굴 혈관종에 투여하여 효과적이었 다고 보고되었다[22]. 그 후 피부, 간, 기도, 눈 주위에 위치한 혈관종과 궤양이 동반된 혈관종에 사용하여 효과적이었다는 연구 보고들이 있었다[23-25]. Propranolol은 최근 혈관종의 치료에 있어서 가장 주목 받고 있는 치료방법으로, 매우 빠르 고 극적인 효과를 나타내고 성장기 이후에 투여한 경우에도 효과를 보인다고 보고된다[22]. 용량 및 투여방법은 연구마다 약간씩 차이가 있으나 일반적으로 1-3 mg/kg/day를 2-3회 분 복한다. 작용기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으나, 세포
괴사를 유도하고 혈관을 수축시키며 vascular endothelial growth factor (VEGF)를 하향 조절하는 것으로 알려져 있다 [26,27]. Propranolol은 빠르고 뛰어난 효과에도 불구하고 일 부에서 저혈압, 서맥, 저혈당의 부작용이 있을 수 있어 혈관종 의 일차적 치료로 인정받기 위해서는 더 많은 연구가 필요하 다[27]. 또 이론적으로 PHACES (posterior fossae abnormal- ities, hemangioma, arterial/aortic anomalies, cardiac anoma- lies, eye abnormalities and sternal/supraumbilical raphe) syndrome의 경우 뇌혈관의 구조적 이상이 동반될 수 있어 propranolol 투여 시 stroke를 일으킬 위험성이 있다[8].
레이저치료는 superficial type의 혈관종이나 퇴행기 후에 남은 모세혈관확장 등의 흉터를 치료할 때 이용되나 효과에 대해서는 아직 논란이 있다. 외과치료는 출혈, 궤양, 흉터 등 의 합병증 가능성이나 미용상의 문제 등을 고려하여 결정한 다. 그러나 약물치료와 마찬가지로 수술시기나 방법 등에 대 해서는 아직까지 확립되어 있지 않다[8].
본 연구 결과에서는 예상과 달리 외과절제를 시행한 경우 가 가장 많았는데 이것은 처음 내원 시 외과계열의 진료과를 방문한 경우가 많았고 성장기 이후에 내원한 경우가 대부분이 었기 때문으로 여겨진다. 반면 코르티코스테로이드 전신요법 으로 치료한 경우는 없었는데 타 병원에서 처음 코르티코스테 로이드를 사용하였다가 실패하였거나 코르티코스테로이드의 부작용에 대한 우려로 인해 투여하지 않은 것으로 보인다.
Interferon alpha로 치료한 경우는 5명으로 그 중 3명에서 효 과가 있었고 특별한 부작용은 관찰되지 않았다.
최근 들어 propranolol의 사용을 시도하고 있는데, 투여한 총 8명 중 7명에서 치료에 반응을 보이고 있다. 부작용의 가능 성을 고려해 혈압, 맥박, 혈당 등을 측정하면서 점진적으로 용량을 증가시켜 투여하는 방식을 이용했다. 즉 처음 0.17 mg/kg/dose로 8시간 간격 2회 복용 후 혈압, 맥박, 혈당이 안정적이면서 다른 이상 증상이 없을 경우 용량을 2배 증량하 여 같은 과정을 반복하였고, 최종적으로 2 mg/kg/day를 3회 분복하도록 하였다. 8명 모두 큰 부작용이 관찰되지 않았고 아직 치료중인 환자들이 포함되어 있어 최종적이지는 않으나 다른 연구 결과들과 마찬가지로 propranolol이 혈관종 치료에 유용한 것으로 보인다.
최근 수년 동안 혈관종의 원인이나 병태생리에 대한 조직
학적, 분자학적 연구들이 활발하게 진행됨에 따라 혈관종의
발병에 관여하는 여러 molecular marker나 genetic mutation
등이 알려지고 있으나 아직 확실하게 규명되지 않았다[28]. 이
러한 연구 결과들은 혈관종의 발병기전이나 임상양상을 이해
하는 데 도움을 줄 뿐만 아니라 새로운 진단이나 치료법을
제안하는 데 도움을 줄 것으로 보인다.
본 연구 결과는 단일기관에서 진단된 혈관종을 대상으로 하였고 연구 대상이 많지 않다는 한계로 인해 보편적이지 못 하고 제한적일 수 있다. 또 과거 혈관종의 특성에 대한 인식이 나 감별진단체계의 미흡 등이 본 연구 결과에 영향을 주었을 수 있고 환자의 추적관찰 실패나 기록의 소실도 결과와 관여 되었을 것으로 보인다. 그러나 본 연구는 향후 유용하고 정확 한 진단 및 치료체계를 정립하기 위해 혈관종의 임상적 특징 을 파악하고 진단, 치료에 대한 현실적 상황을 인지하고자 하 는데 의의가 있다. 특히 최근 사용되기 시작한 propranolol이 큰 부작용 없이 효과적인 치료결과를 보이고 있어 혈관종의 치료를 결정할 때 고려해 볼 수 있을 것이다.
참 고 문 헌
