치매관련 질환의 인체조직 기증자 적합성 결정
가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 정형외과학교실
정양국∙주민욱
현행법에 치매병력을 가진 기증자의 인체조직은 이식 금지 조직으로 규정되어 있는데, 최근 이 조직들이 구득 분 배된 것으로 밝혀지면서 사회적으로 논란이 있었다. 인체조직 이식을 통해 수혜자의 삶의 질 향상을 얻고, 조직이 식을 통한 질환 전파의 위험성을 차단하기 위해서는 치매 및 퇴행성 신경질환들에 대한 정확한 이해와 여기에 속 하는 질환들에 대한 구별, 인체조직 이식을 통한 해당질환의 전파 가능성에 대한 연구 및 의학적 검토가 필요하 다. 본 연구에서는 치매관련 국내법령 등의 규정과 국제 기준, 퇴행성 신경질환의 전염 가능성에 대한 최근까지의 의학적 연구들에 대한 고찰을 통하여, 치매관련 질환자의 인체조직 기증자 적합성에 대한 기준을 제시하고자 한다.
색인 단어: 인체조직 기증자 적합성, 치매, 전파 가능성
Decision Making in Donors with Dementia
Yang-Guk Chung, M.D., Min-Wook Joo, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea
Recently, procurement and distribution of human tissues from patients with the history of dementia, which has been limited not to donate for transplantation by law, ellicited social con- cern. In order to reach the goal of human tissue transplantation, to improve quality of life of recipients, and to prevent disease transmission by human tissue transplantation, it is necessary not only to define and to understand dementia and neurodegenerative diseases but to differentiate those disaeses in the point of their infectivity by through review for updated scientific studies and literatures. Here I reviewed human tissue transplantation related domestic and international regu- lations, updated articles on infectivity of neurodegenerative diseases, which would provide guidelines to decide donor suitability of patients with dementia for human tissues.
Key Words: Human tissue donor suitability, Dementia, Infectivity
� Address for Correspondence: Yang-Guk Chung, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 137-040, Korea
Tel : 82-2-2258-2838, Fax : 82-2-535-9834, E-mail : [email protected]
최근 분배 및 이식 금지 조직에 해당하는 치매병 력을 가진 기증자로부터 인체조직이 구득 분배된 것 이 밝혀지면서 사회적 논란이 있었다. 특정 질환명 이라기보다는 기억상실을 특징으로 하는 인지장애 를 나타내는 여러 증상군을 기술하는, 일련의 병증 을 뜻하는 용어인 치매(dementia)를 인체조직안전 및관리등에대한법률1)에서 분배 및 이식 금지항목에 명시함으로써 이에 대한 해석과 적용이 문제시되고 있던 중 신의진의원이 국회에서 기증 부적합 기증자 로부터의 인체조직 구득, 분배, 이식의 문제를 제기 함으로써 수면위로 부상하게 된 것이다. 인체조직 이식에 의한 조직결손의 재건을 통해 이루고자 하는 목적인 삶의 질 향상을 얻고, 무엇보다도 조직이식 을 통한 질환 전파의 위험성을 차단하기 위해, 또한 법률이 갖는 사회적인 구속력과 영향력을 고려할 때, 치매 및 퇴행성 신경질환에 대한 정확한 이해와 여기에 속하는 질환들에 대한 구별, 인체조직 이식 을 통한 해당질환의 전파 가능성에 대한 의학적 검 토가 시급하게 요청되고 있다. 또한 이에 근거한 합 리적인 법령의 개정과 인체조직 기증/이식 업무의 수행이 필요하다. 본 연구에서는 치매관련 국내법령 등의 규정과 국제 기준, 퇴행성 신경질환의 전파 가 능성에 대한 최근까지의 의학적 지견 및 해석에 대 하여 살펴보고, 치매관련 질환의 인체조직 기증자 적합성 결정에 대한 가이드라인을 제시하고자 한다.
치매(dementia)의 이해
치매, ‘dementia’라는 말은 라틴어에서 유래되 었으며‘정신이 없어진’이라는 의미를 갖고 있다.
치매는 정상적인 지적능력을 유지하던 사람에서 다 양한 원인으로 인해 뇌기능의 기질적 손상이 발생된 결과로 기억력, 언어 능력, 판단력, 사고력 등의 지적 기능이 지속적이고 전반적으로 저하되어 일상생활 에 상당한 지장이 초래되고 사회적 혹은 직업적 기 능이 심각하게 방해받는 상태를 가리킨다.2,3)임상적 특징으로 기억 소실, 추상적 사고 장애, 판단력 장애, 인지결손, 충동조절 상실, 성격변화, 지남력 장애, 언 어장애, 일상생활 수행능력 장애, 망상 등을 나타낸 다.2)역사적으로 다양한 개념으로 기술되었지만 오
늘날에는 치매란 용어는 뇌의 기질성 병변에 근거한 비가역성 인지기능의 장애에 한정 되며4)가역성, 급 성 뇌기능 장애를 뜻하는 섬망(delirium)과 구별된 다. 진행성 치매는 뇌의 질환이며, 나이가 들어감에 따라 발병률(prevalence)이 증가하는데, 65세 이 상 노인의 약 8~10%, 80세 이상 노인의 30~47%에 서 발병하는 것으로 보고되고 있으며5)국내 치매의 유병률은 6.3~13.0%로 보고되고 있다.6)
치매의 원인 중 가장 흔한 것은 퇴행성 뇌질환의 일종인 알쯔하이머 병(Alzheimer disease)으로 약 50~60%를 차지하고, 그 다음으로는 혈관성 치 매가 20~30%를 차지하며, 나머지 10~30%는 기타 원인에 의한 치매이다. 치매의 기타 원인으로는 우 울증, 약물, 알코올 및 화학물질 중독, 대사성 원인 으로 인한 전해질 장애, 갑상선 질환, 비타민 결핍 증, 뇌 기능 장애를 초래하는 감염성 뇌질환, 두부외 상, 정상압 수두증, 파킨슨 병(Parkinson dis- ease) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis) 등이 있다. 이미 전염성이 확립되어 인체조직 기증 금지 대상인 프라이온(prion) 질환도 여기에 속한다.7)즉 치매 증상을 보이는 질환 중에는 인체조직 기증/이 식과 관련하여 안전한 질환들도 있고, 질환의 전파 를 초래할 수 있는 가능성이 제기되는 질환 및 전염 성이 확립된 질환들이 포함되어 있다.
진단을 위한 일차 선별 검사로 한국형 간이 정신 상태 검사(Korean Version of Mini-Mental State Examination, KMMSE)표를 이용한 인지 기능 평가가 사용되는데, 시간, 장소에 대한 지남력, 기억등록, 주의집중 및 계산, 기억회상, 언어 및 시 공간 구성의 6항목을 각각 5점 만점으로 평가하여 23점 이하이면 치매를 의심하며 14점 이하이면 중 증치매를 시사한다. 그리기, 읽기, 쓰기 기능을 추가 로 평가한다. 치매의 진단을 위해서는 상술한 인지 기능 평가에 더하여 일상생활능력 평가, 이상행동 및 심리증상 유무 평가와 더불어 치매 증상의 원인 질환에 대한 평가와 검사를 병행해야 한다. 치매에 는 퇴행성, 진행성, 비가역성 치매와 치료가 가능한 치매 등 다양한 약 50여 가지의 원인 질환들이 관여 하기 때문이다.8)치매의 원인 질환을 감별하기 위한 검사로는 심도 깊은 문진, 신체 및 신경학적 진찰,
검사실 검사, 인지기능 검사, 뇌의 구조적 신경영상 검사 등을 시행하여야 한다. 구조적 Magnetic Resonance Imaging (MRI) 검사에서 해마 (hippopcampus)와 내후각피질(entorhinal cortex)의 위축,9) 양전자방출단층촬영술(PET CT)이 나 단 일 양 전 자 방 출 전 산 화 단 층 촬 영 술 (SPECT)에서의 측두두정 연합 영역의 현저한 대 사 저하, Pittsburgh compound-B (PiB) PET 을 이용한 아밀로이드 판의 조영 등이 대표적인 퇴 행 신경 질환인 알츠하이머 병이나 알츠하이머 병으 로 진행 가능성이 높은 경도 인지 장애(mild cog- nitive impairment, MCI)의 진단에 이용될 수 있 다.10)생물학적 지표들로서 뇌척수액에서의 β-아밀 로이드(β-amyloid) 1-42의 저하11)나, 총 타우 (total tau, t-tau)량,12)인산화 타우량(phospho- lated tau, p-tau)의 증가13)는 알츠하이머 병의 진 단도구 기준에 부합하지만 베타-아밀로이드 1-42 는 혈관성 치매에서도 저하를 보이고, 총 타우는 혈 관성 치매, 뇌졸증의 급성기에도 증가를 보이는 등 알츠하이머 병과 다른 퇴행성 치매 질환과의 감별진 단에 사용하기에는 아직 제한이 많다. 또한 이들 생 물학적 지표들에 대한 대부분의 연구들이 병리적 진 단에 기초하지 않고 임상적 진단에 의존한 연구들이 어서 생물학적 지표로서의 민감도와 특이도에 한계 를 갖는다.
관련 법령 등의 규정
1. 국내 규정
현행 인체조직안전및관리등에관한 법률 제9조1)에 는“다음 각 호의 1에 해당하는 조직은 이를 분배하 거나 이식하여서는 아니 된다.”에‘치매 등 퇴행성 신경질환을 가진 기증자의 조직’을 명시 하였다. 동 법률 시행규칙[별표 1]에는 법률 9조에 명시되지 않은 그 외의 조직채취에 적합하지 않은 기증자에
‘뇌에 전염될 수 있는 의학적 증거 또는 의심이 있는 경우로서 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfelt- Jakob disease)과 크루(Kuru)의 질환이 있는 자 (유전적 가족력이 있는 자)’를 포함하고 있다. 식품
의약품안전처는[인체조직 기증자 및 조직이식 적합 성 판정기준 가이드라인(안)]을 마련(2012년 12월) 게시하였는데, ‘인체조직안전및관리등에관한 법률 제9조 제2호‘치매 등 퇴행성 신경질환’에 대하여
‘퇴행성 신경질환’은 치매뿐 아니라 알츠하이머 병, 루게릭 병(AML), 다발성 경화증, 픽병 등을 포함한 다.’고 규정하였다.14)
2. 국제 기준
1) 미국 Food and Drug Administration (FDA) 의‘21 Code of Federal Regulation (CFR) Part 1271’인간 세포, 조직 및 세포/조직 유래물(human cell, tissue, and cellular and tissue based products)의 기증 적합성 최종 규정 (donor eligibility final rule)15)에서는 위험 요소 및 임상적 증거가 있는 타당한 전염성 물질 및 질환 (risk factor for and clinical evidence of rel- evant communicable disease agents and disease)에 에이즈(human immunodeficiency virus infection, HIV infection), B형 및 C형 간 염, 매독과 함께 전염성 해면양 뇌병증(human transmissible spongiform encephalopathy, TSE, Creutzfeldt-Jacob disease 포함)의 5가 지를 규정하고 있다. 이에 따른 FDA 가이드라인16) 에서는 위험 요인에 치매나 중추신경계의 다른 변성 질환, 탈수초성 질환 또는 원인을 알지 못하는 다른 신경학적 질환을 포함하나, 독성 또는 대사성 질환 에 의한 섬망이나 최근의 두부 손상과 관련된 섬망 은 치매로 단정하지 않고 의료관리자가 상세하게 평 가하는데 조직학적으로 확인된 심혈관 질환(car- diovascular accident)이나 뇌종양, 독성 또는 대 사성 질환으로 인한 치매나, 전염성 해면양 뇌병증 의 소견이 없는 것으로 조직학적으로 확인된 기증자 는 적합하다고 명시하였다.
2) 미국 FDA의‘21 CFR Part 1271’의 인간 세 포, 조직 및 세포/조직 유래물에 대한 현행우수 인체 조직 제조기준 최종 규정(Current Good Tissue Practices final rule)17)에서도 전염성 질환에 바
이러스, 박테리아, 진균, 원충과 함께 전염성 해면양 뇌병증을 포함하고 있다.
3) 미국조직은행 연합회 조직은행 표준규정 (American Association of Tissue Bank Standards for tissue banking)의 Appendix II 에서도 FDA 가이드라인과 유사하게 인체 세포나 조직이식을 통한 전염성 질환 전파를 방지하기 위한 기준에 Creutzfeldt-Jacob disease로 진단받은 사람과 non-iatrogenic Creutzfeldt-Jacob disease의 가족력을 가진 자, 인체유래 뇌하수체 성장 호르몬을 주사 받은 자, 동종 뇌경막을 이식받 은 자와 함께 치매와 다른 중추신경계의 퇴행성 또 는 탈수초성 질환, 다른 원인을 알지 못하는 신경계 질환을 포함하나 뇌조직의 육안적 또는 현미경적 조 직검사에서 cardiovascular accident나 뇌종양, 두부외상, 독성/대사성 치매로 확인되거나 뇌조직 의 조직학적 검사에서 전염성 해면양 뇌병증의 소견 을 갖지 않은 것으로 확인된 경우 기증자로서 적합 하다고 규정하고 있다.18)
4) 영국의 National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC)의 인체조직기 증자선별 가이드라인19)에서는 치매, ‘dementia’를 일괄하여 기증 부적합으로 판정하고 있는데, 이는 1980년 이후 영국을 중심으로 유럽에서 유행하였던 variant Creutzfeldt-Jacob disease의 영향으로 판단된다.
5) European Union (EU) Commission Directive 2006/17/EC20)에서는 프라이온 질환 관 련하여 Creutzfeldt-Jacob disease나 variant Creutzfeldt-Jacob disease로 진단되었거나 non-iatrogenic Creutzfeldt-Jacob disease의 가족력이 있는 경우를 제외토록 규정하고, 추가로 빠르게 진행하는 치매나 퇴행성 신경질환(원인을 알지 못하는 경우 포함), 인간 뇌하수체 유래 성장호 르몬을 투여 받은 자, 동종 각막, 공막, 또는 뇌경막 이식을 받은 자를 제외기준에 포함하고 있다.
6) WHO는 이식을 위해 최소 가공을 거친 인체유 래 세포와 조직에 대한 핵심 안전성 요건(Aide- memoire on key safety requirements for essential minimally processed human cells and tissues for transplantation)21)에서 전염성 해면양 뇌병증의 가족력, 의인성 또는 임상적 위험 요인이 있는 경우와 원인을 알지 못하는 치매와 신 경질환을 제외기준에 포함하여 규정하였다.
치매 등 퇴행성 신경질환에 대한 최신 지견 및 해석
최근 수년간 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 무 도병 및 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 등 만기 발병하여 빠르게 진행하 는 여러 퇴행성 신경질환에서 misfolding 단백질 의 침착이 관여함이 실험실내 및 생체내 실험 등의 연구에서 보고되고 있으며 이러한 비정상적인 단백 질이 프라이온 병과 유사하게 해당 질환의 발병, 진 행 및 전파에 관여할 가능성이 제기되었다.22-25)그러 나 이들 질환이 전염성을 가질 가능성이 있다는 주 장은 아직은 학문적으로 입증되었다고 볼 수 없으며 프라이온 병을 제외한 다른 질환들이 개체사이에서 전파되는 것은 실험실내 연구를 제외하고는 보고되 지 않았으며,22)그 어떤 연구에서도 프라이온 병을 제외한 단백질 misfolding을 보이는 다른 질환들 이 전염성 질환이라는 것은 아직 증명된바 없다.23,26) 대표적인 질환인 알츠하이머 병의 원인 물질 중 하 나로 알려진 tau 병변이 30세 이하의 42 뇌조직 중 38 뇌 조 직 에 서 발 견 되 었 고27), 연 령 의 증 가 (advancing age)는 β-아밀로이드의 뇌조직 축적 의 가장 유의한 위험 인자로 알려져 있다.28)알츠하 이머 병의 임상증상이 나타나기 10~20년 전부터 환 자의 뇌조직에는 β-아밀로이드가 침착한다는 보고 도 있다.29)또한 그러한 비정상적인 단백질들의 세포 간, 세포내에서의 이동이나 유리, 정확한 역할 등이 대부분 아직 규명되지 않았으며30) 뇌조직에 침착된 아밀로이드 판(amyloid plaque)과 치매의 정도 사 이에 유의한 상관관계가 확립되지 않았다.31)최근에 β-아밀로이드를 목표물질(target)로 개발된 면역
치료제 등의 연이은 약물 3상 임상연구들이 실패하 였으며, β-아밀로이드 면역치료제를 투여했던 환자 의 사후부검에서 면역치료로 β-아밀로이드의 대뇌 침착이 현저하게 감소되었음에도 치매가 진행했다 는 사실이 확인 되었다.32)따라서 비유전적 특발성 알츠하이머 병의 경우 β-아밀로이드 자체가 발병인 자라기보다 다양한 기전에 의해 β-아밀로이드와의 상호작용을 통해 발병하는 질환일 가능성이 높다고 보아야 할 것이다.33)
한편으로 이러한 단백질들이 발병과 질환의 전파 에 관여하는 기전으로 주장되는‘seeded aggre- gation’이 질환이 아닌 바이러스 감염에 대한 항바 이러스 반응의 일환(mitochondrial protein antiviral signaling, MAVS)으로 형성되기도 하 며,34) cytoplasmic polyadenylation element binding protein(CPEB 단백)은 기억(memory) 의 분자생물학적 기초(molecular basis)를 제공하 는 기능을 갖는 것으로 알려져 있다.35,36)
Irwin 등37)은 퇴행성 신경질환 환자 24명, 대조군 10명의 사후 뇌하수체 조직 부검 소견상 tau 단백, β-아밀로이드 및 α-synuclein의 침착이 두군 모두 에서 비슷하게 낮은 수로 발견되었으며, 평균 15년 이상 인체유래 성장호르몬(cadaveric human growth hormone)을 투여 받은 사망자 796명을 포함한 6190명 환자를 대상으로 한 연구에서 환자 군에서 비투여 일반군에 비해 알츠하이머 병이나 파 킨슨 병의 발병 위험이 높지 않았다고 보고하였다.
인체유래 성장호르몬 투여군에서 200예 이상의 Creutzfeldt-Jacob disease 환자가 발병한 것과 비교할 때 유병율이 Creutzfeldt-Jacob disease 보다 수백 배-수천 배 높은 알츠하이머 병이나 파킨 슨 병과 관련된 비정상 단백질에 노출될 위험이 인 체유래 성장호르몬 투여군에서 매우 높음에도 이들 질환의 발병율이 높지 않은 것은 이들 질환들이 tau 단백, β-아밀로이드 또는 α-synuclein를 통해 전 파되지 않는다는 것을 의미한다고 하였다. Ashe와 Aguzzi38)는 프라이온 병의 단백질(prion protein, PrP)에 감염된 생쥐들은 사망했지만 β-아밀로이드 를 투여 받은 생쥐들은 죽지 않아 프라이온 단백질 과 β-아밀로이드가 숙주에 미치는 신경학적 영향은
확연하게 다르며 프라이온 병에서도 비전염성 신경 독성을 갖는 변이 프라이온 단백질이 자연발생적으 로 생성되며, 모든 단백질 응집체가 해로운 것은 아 니라고 하였다. Juker와 Walker39)는 최근의 고찰 문헌(review article)에서 β-아밀로이드 응집체가 프라이온 병과 유사한 기전으로 감수성이 있는 숙주 에서 전파될 가능성을 강화하는 연구들이 있음에도 현재로서는 프라이온 병이 아닌 다른 퇴행성 신경질 환이 일상적인 상황에서 전염성을 갖지는 않는 것 같다고 하였으며 Miller40)는 프라이온 병 단백질을 제외한 다른 단백질에 의한 질환전파의 증거는 없으 며, 많은 연구들에서 알츠하이머 병이나 파킨슨 병 은 전염성 질환이 아니라고 이해하고 있다고 하였다.
결론적으로 일부 동물실험이나 실험실내 실험에 서 β-아밀로이드 등 비정상적인 단백질이 프라이온 병과 유사한 현상을 보인다는 보고에도 불구하고, 현재까지 인간이나 다른 영장류에서 알츠하이머 병 이나 파킨슨 병과 관련된 비정상 단백질에 의해 해 당 질환이 전파되었다는 증거나 보고는 없다고 볼 수 있을 것이다.
치매 등 퇴행성 신경질환을 가진 기증자의 인체조직 기증자 적합성
현 시점에서 기본적으로 치매 등 퇴행성 신경질환 을 제외기준에 포함시키는 것은 전염성 해면양 뇌병 증를 제외시키고자 함으로 치매나 중추신경계의 다 른 변성, 탈수초성 질환 또는 원인을 알지 못하는 다 른 신경학적 질환을 포함할 수 있는데 이는 이들 질 환들이 전염성 해면양 뇌병증의 임상적 소견의 일부 일 가능성을 염두에 둔 것으로 해석된다. 그러므로 독성 또는 대사성 질환에 의한 섬망이나 최근의 두 부 손상과 관련된 섬망은 치매로 단정하지 않아야하 고 또 심혈관 질환이나 뇌종양 등으로 인한 치매나, 전염성 해면양 뇌병증의 소견이 없는 것으로 조직학 적으로 확인된 경우 기증자로 적합하다고 볼 수 있 다. 미국 조직은행연합회의 표준규정, 미국 FDA의 규정이나 가이드라인에도 전염성 해면양 뇌병증를 제외한 다른 치매증상을 보이는 퇴행성 신경질환을 인체조직 기증 부적합 기준에 포함하고 있지 않으며
치매환자의 대부분을 차지하는 알츠하이머 병이나 혈관인성 치매가 전염성 질환이라는 의학적 증거가 없 음 을 고 려 할 때 , 특 히 우 리 나 라 에 서 아 직 Creutzfeldt-Jacob disease나 Kuru 등 질환의 발생이 매우 드문 정도라면 이를 반영한 법령의 정 비와 기준의 운영이 타당할 것이다. 이러한 점은 우 리나라의 경우 치매나 알츠하이머 병의 진단이 정확 한 의학적 기준에 따른 철저한 평가에 기반하기 보 다는 임상적 추정진단이 많으며, 치매나 알츠하이머 병의 진단기준을 충족하지 않은 경미한 증상을 보이 는 환자군의 치매나 알츠하이머 병으로의 진행가능 성을 평가하여 구분할 수 있는 명확하고도 현실성 있는 방안이 아직 없는 점, 어떤 경우는 치매나 알츠 하이머 병 진단이 가능성이나 우려 정도를 의미하는 경우도 적지 않다는 점을 고려할 때 더욱 중요하다 고 생각된다.
결 론
상술한 점들을 고려할 때 이들 신경세포간 파급의 prionoid 모델이 다른 단백질 misfolding 질환의 유용한 전형(paradigm)인지 아닌지를 조망하는 것은 아직 시기상조이며 인체조직 기증/이식과 관 련하여 전염성 해면양 뇌병증에 속하는 질환으로 Creutzfeldt-Jacob disease, variant Creutzfeldt -Jacob disease, Fatal familial insomnia, Kuru 등에 국한하고 알츠하이머 병, 파긴슨 병, 헌 팅톤 무도병 및 근위축 측삭 경화증 등에 대하여는 유보적인 입장을 견지하는 것이 타당할 것으로 판단 된다. 다만 인체조직 이식을 통한 퇴행성 신경질환 의 전파 가능성이 아직 열려있다면 이에 대하여 추 후 진행되는 연구들에 대한 면밀한 문헌 고찰과 전 문가들의 의견 수렴의 과정을 거쳐 지속적으로 질환 의 전파 가능성에 대한 감시와 필요한 후속 조치들 을 해나가야 할 것이다. 좀 더 신중한 입장을 견지한 다면 전염성 해면양 뇌병증에 속하는 질환들 외에 빠르게 진행하거나, 가족력이 있는 치매증상을 보이 는 퇴행성 신경질환으로 의학적으로 확립된 진단을 갖는 알츠하이머 병(probable Alzheimer’s dis- ease dementia), 파긴슨 병, 헌팅톤 무도병 및 근
위축 측삭 경화증 등을 가진 기증자는 기증 부적합 으로 분류하여 관리할 수 있을 것이다.
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