Helicobacter p y lori 재감염 없이 재발한 저위도 점막연관림프조직형 위림프종 1예

대한소화기학회지 2002;39:45 - 49

서 론

1982년 위의 병변을 일으키는 병원체로 Helicobacter py lori가 기술된 이래,¹ 다양한 위장질환에서의 병인론에 있 어 H. pylori의 중요성에 대한 많은 연구가 이루어졌다. 한편, 같은 해 영국의 Isaacson과 Wright²는 점막연관림프조직형

(mucosa-associated lymphoid tissue, 이하 MALT로 약함) 림프 종의 개념을 기술하였고, 이후 여러 연구를 통해 저위도 B- 세포 위 MALT 림프종에서 H. pylori 감염이 90% 이상 동반 되어 있음이 증명되었다.^{3 ,4} 이를 바탕으로 하여 1990년대 초, 위 MALT 림프종의 치료에 H. pylori 제균요법을 시도한 것 을 시작으로,⁵ 여러 임상연구를 통해 제한된 병기에서의 저 위도 B-세포 위 MALT 림프종이 H. pylori 제균요법만으로도 70-80 %의 관해율을 보이는 것이 알려짐으로써 현재는 IE 1 병기에서 표준치료로 인정받고 있다 .^{6 - 10}

그러나 일부 환자에서는 H. pylori 제균요법만으로 관해를 유도할 수 없으며 관해를 이룬 환자의 10%에서 위 MALT

H e licobac te r p y lori 재감염 없이 재발한 저위도 점막연관림프조직형 위림프종 1예

서울대학교 의과대학 내과학교실 , 간연구소 , 병리학교실 *

우열근・곽금연・박수철・예병덕・이상협・김병관・김주성・정현채・송인성・김우호 *

A R e la p s e Ca s e o f L o w -Gra d e Ga s t ri c Mu c o sa -As s o c i a t e d Ly m p h o i d T i s su e Ly m p h o m a w i t h ou t H e l ico ba c ter p y lo r i R e i n f e c t i o n

Y e o l K e u n Wo o , M .D ., G e u m Y o u n Gw a k , M .D ., S u C h e o l P a rk , M .D .,

B y o n g D u k Y e , M .D ., S a n g H y u b L e e , M .D ., B y e o n g Gw a n K i m , M .D ., J o o S u n g K i m , M .D ., H y u n C h a e J u n g , M .D ., In S u n g S o n g , M .D ., a n d Wo o H o K i m , M .D .*

Dep artments of Internal Medicine and Pathology *, Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

More than 90 % of low-grade B-cell gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is associated with Helicobacter pylori (H. pylori) infection. High remission rates for these lymphomas have been observed after H. pylori eradication. However, 10 % of gastric MALT lymphoma treated with H. pylori eradication therapy have been reported to relapse, which is associated with H. pylori reinfection, or transform to high-grade MALT lymphoma or T-cell lymphoma. We experienced a case of low-grade gastric MALT lymphoma which relapsed without H. pylori reinfection.

Initially, the patient was diagnosed as having low-grade gastric MALT lymphoma and treated with anti-H. pylori therapy. The patient had a relapse and was retreated with 2nd-line anti-H. pylori therapy, but complete remission was not observed. Thus, we concluded that the relapse was not associated with H. pylori. The patient finally received total gastrectomy. In gastric MALT lymphoma, the eradication of H. pylori is a very effective treatment. However, as shown in this case, gastric MALT lymphoma can relapse without H. pylori reinfection. Therefore, close long-term follow-up is needed even if complete remission is observed after H. pylori eradication therapy. (Korean J Gastroenterol 2002 ;39 :45-49)

Key Words: Helicobacter pylori, MALT lymphoma

접수 : 2001년 9월 22일, 승인: 2001년 10월 30일 연락처: 정현채, 110-744, 서울시 종로구 연건동 28번지

서울대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (02) 740-8112, Fax: (02) 743-6701 E-mail: hyunchae @plaza.snu.ac.kr

대한소화기학회지 :제39권 제 1호, 2002

림프종의 재발을 보고하고 있다 .⁸ 또한, 위 MALT 림프종의 재발은 H. pylori 재감염과 동반되어 나타나거나, 고위도 B- 세포 MALT 림프종 또는 T-세포 림프종으로 전환되어 나타 나는 것으로 알려져 있다. 외국에서는 H. pylori 재감염 없이 저위도 B-세포 위 MALT 림프종의 재발을 보고한 예가 있었 으나,⁸ 국내에서는 보고된 바가 없었다 . 저자들은 H. pylori 감염이 동반된 저위도 B-세포 위 MALT 림프종 환자가 2 차례에 걸친 제균요법 후 완전관해에 이르렀다가 1년 후 H.

pylori 재감염 없이 재발하여 수술로 치료한 예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 국내 최초로 보고하는 바이다.

증 례

60세 여자가 1개월 전 시작된 심와부 불편감을 주소로 내 원하였다 . 이전에 건강하였던 환자는 가끔씩 심와부의 따끔 거리는 듯한 느낌과 식사 후 포만감 등이 있어 인근 병원을 방문하였으며 위내시경검사에서 이상 소견이 있다고 듣고 본원으로 전원되었다 . 식욕부진이 동반되어 있었으나 오심, 구토, 설사, 변비 등은 없었고 흑변, 혈변, 토혈 등도 없었다.

체중 감소나 그외의 다른 증상도 호소하지 않았다 . 과거력 에서 20여 년 전 충수돌기절제술을 받은 병력 이외에 특이 사항은 없었다 . 신체검진에서 활력징후는 혈압이 110/78 mmHg, 맥박 분당 65회, 호흡 분당 18회, 체온 37℃이었다 . 결막은 창백하지 않았고, 공막에 황달은 관찰되지 않았으며 경부 림프절도 만져지지 않았다. 흉부 청진에서 호흡음은 깨끗하였고, 심음은 규칙적이며 심잡음은 들리지 않았다. 복

부는 부드럽고 편평하였으며, 장음은 규칙적이었다. 간, 비 장, 신장 등은 촉지되지 않았으며 압통이나 반발통도 없었다.

일반혈액검사는 백혈구 4,450/mm³, 혈색소 12.3 g/dL, 혈소판 286,000/mm³이었고, 간기능검사는 콜레스테롤 137 mg/dL, 총 단백 6.3 g/dL, 알부민 3.4 g/dL, 총 빌리루빈 0.4 mg/dL, 알칼리 성 포스파타제 88 IU/L, AST/ALT 19/ 17 IU/L이었다 .

내원시 시행한 위내시경검사에서 위 중간체부의 후벽 부 위에 경계가 불분명한 지도상의 궤양이 관찰되었다(Fig. 1).

병변주위의 점막주름의 이상 소견은 없었으나 자발성 출혈 이 동반되어 있었다. 병변에서 시행한 조직생검에서 H.

py lori 감염이 동반되어 있었으며 중심세포양(centrocyte-like) 림프구의 침윤과 림프상피성 병변(lymphoepithelial lesion)이 관찰되었다. 면역화학검사에서 림프구의 림프구 공통 항원 (leukocyte common antigen)은 양성이었고, 사이토케라틴 (cytokeratin)도 양성이었으며 L26도 양성이었다. H. pylori 감염 과 연관된 저위도 B-세포 위 MALT 림프종으로 진단하였고, H.

py lori 제균을 위해 omeprazole 20 mg bid, clarithromycin 500 mg bid, amoxicillin 1,000 mg bid로 구성된 삼제요법을 1주간 시행하였다 . 2개월 후 시행한 위내시경검사에서는 지도상의 궤양이 일부 남아있는 병변이 관찰되었으며 조직생검에서도 H. pylori 감염이 동반되어 있으면서 MALT 림프종 세포가 일 부 남아있었으나, 4개월 후 시행한 위내시경검사에서는 병 변은 치유 단계로 관찰되었다. CLO검사는 음성이었고 조직 생검에서도 H. pylori 음성이었으며 MALT 림프종 세포도 관 찰되지 않아 완전관해로 판정하였다 . 10개월 후에 시행한 위내시경검사와 조직생검에서도 완전관해가 유지되었다 . Fig. 1. Gastroscopic view of the mid-body. Geographic ulceration

with indefinite margin is observed on the posterior wall of the mid- body.

Fig. 2. Gastroscopic finding of the mid-body. Ulcer scar with irregular margin is observed on the posterior wall of the mid body at the time of first relapse (black arrow).

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우열근 외 9인 . Helicobacter pylori 재감염없이 재발한 저위도 MALT 위림프종 1예

그러나 H. pylori 제균요법 후 1년 4개월 뒤에 시행한 위 내시경 검사에서 이전에 병변이 있었던 위치와 동일한 부위 에 불규칙한 경계를 가지는 궤양 반흔이 관찰되었다(Fig. 2).

CLO검사는 음성이었으나 조직생검에서 H. pylori 양성이었 으며 림프상피성 병변을 동반한 비전형적 림프구 침윤이 다 시 관찰되어 위 MALT 림프종의 재발이 의심되었다. 병기 판정을 위해 시행한 초음파 내시경검사에서 병변은 점막하 부에 국한되어 있었고, 복부 전산화단층촬영에서 복강내 림 프절 비대나 다른 장기의 병변은 없었다 . 골수 흡인 및 생검 에서도 림프종의 침윤은 없었다. 이상의 검사에서 H. pylori 재감염을 동반한 ⅠE1 병기의 저위도 B-세포 위 MALT 림프 종의 재발로 진단하고 omeprazole 20 mg bid, tetracycline 500 mg qid, clarithromycin 500 mg tid, bismuth 120 mg qid로 구성된 이차요법을 1주간 시행하였다 . 4주 후와 6개월 후 에 시행한 위내시경검사에서 육안적인 병변은 없었고 CLO 검사는 음성이었다 . 조직생검에서도 H. pylori 음성이었고 MALT 림프종 재발의 증거가 없어 완전관해로 판단하였다.

림프종 재발 1년 후 시행한 위내시경검사에서 역시 병변 이 있던 동일한 위치에 과립 모양의 약간 융기된 점막 병변 이 관찰되었다 . CLO검사는 음성이었고 조직생검에서 H.

py lori 음성었으나, 림프구와 형질세포의 침윤이 동반된 림 프상피성 병변이 관찰되었다. H. pylori 감염이 동반되지 않 은 위 MALT 림프종의 재발로 진단하고 위전절제술을 시행 하였다. 육안적으로 병변은 위 중간체부의 후벽 부위에 위 치하였고 4.0 × 2.5 cm 크기의 미란을 동반한 점막의 충혈이 관찰되었다(Fig. 3). 병리학적 검사에서 병변은 점막하부까 지 침윤되어 있었고 중심세포양 림프구의 침윤과 림프상피 성 병변이 관찰되었다(Fig. 4). 절단면에는 종양세포의 침범 이 없었으며 수술을 통해 얻어진 25개의 주위 림프절에도 림프종의 침윤은 없었다. 면역화학검사에서 사이토케라틴,

L26, Bcl-2는 양성, Bcl- 1, Bcl-6는 음성으로 고위도 MALT 림 프종이나 T-세포 림프종으로 전환된 증거는 없었다. 수술 후 환자는 별다른 문제없이 퇴원하였으며 이후 외래 추적관찰 중에 시행한 위내시경과 복부 초음파검사에서 재발의 증거 없이 현재 추적관찰 중이다 .

고 찰

위림프종은 림프절외 림프종의 가장 흔한 형태이며 그 중 에서도 점막연관림프조직에서 발생하는 저위도 B-세포 MALT 림프종의 빈도가 가장 높은 것으로 보고되고 있다.^{1 1} 그러나 정상 위 점막에는 림프조직이 존재하지 않는다는 것을 고려 하면 이는 매우 흥미로운 사실이다. 위에서 점막연관림프조 직이 발생하는 기전은 위점막에서 H. pylori 감염을 조절하 기 위한 면역학적 방어기전에 의해 림프구, 형질세포, 항원 표지세포, 수상돌기세포, 여포세포 등이 축적되어 림프 여포 들이 형성되어지는 것으로 알려져 있다.¹² 이러한 점막연관 림프조직에서 H. pylori 특이성 T-세포가 형성되고 이 T-세 포가 기억 B-세포에 CD40 리간드와 각종 사이토카인을 이 용하여 분화와 성장에 필요한 각종 신호를 전달함으로써 단클론성 B-세포가 증식하여 MALT 림프종이 발생한다는 것이 지금까지 알려진 가설이다.¹³ 이 때 위 MALT 림프종의 B-세포는 T-세포에 대해 의존적인 성장을 하는데 그 근거로 서, 위 MALT 림프종 세포를 배양했을 때 특정 H. pylori 균 주에서만 증식이 일어나며 여기에서 T-세포를 제거하면 활 동성이 사라진다는 것을 관찰하였고 림프종 이외에서 존재 하는 T-세포는 H. pylori 자극에 반응하지 않는다는 것을 보 고함으로써 H. pylori 특이성 T-세포가 국소적으로 존재하면 서 그 부위에서만 단클론성 B-세포의 증식을 일으킨다는 것 을 증명한 연구 보고가 있다 .¹⁴ 여기에 덧붙여 세포독성을 Fig. 3. Gross finding of the total gastrectomy specimen. A 4.0 ×

2.5 cm sized shallow erosion and abnormal fold change are observed on the posterior wall of the mid-body (white arrow).

Fig. 4. Microscopic finding of the total gastrectomy specimen.

Histopathologic examination shows a lymphoepithelial lesion formed by the invasion of centrocyte-like cells into the gastric glands (black arrows) (H&E stain, ×400).

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The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 39. No. 1. 2002

가지는 사이토카인의 결함과 T-세포에 의한 세포독성 조절 의 부족, B-세포 세포자멸(apoptosis)의 저하 등이 MALT 림 프종의 형성에 기여한다는 가설도 제기되고 있다 .¹⁵ 이러한 기전에 근거하여 저위도 B-세포 위 MALT 림프종의 제한된 병기에서 H. pylori 제균요법을 시도하여 H. pylori 자극을 제 거함으로써 림프종의 완전관해를 유도하는 등 많은 치료적 성공을 거두었음은 서론에서 언급했던 바와 같다 .

Celiac disease나 Sj ögren증후군 또는 하시모토 갑상선염 등과 같은 자가면역질환에서 H. pylori 감염 없이도 위에서 림프종이 발생할 수 있음이 잘 알려져 있다 .^{16 , 17} 또한, 일부 환자에서는 H. pylori 감염이 없이도 MALT 림프종이 생길 수 있음이 보고되어 이 경우 H. pylori 감염 이외의 다른 자 극에 의해 생성되어진 림프 여포로부터 기원한 것으로 보아 야 한다는 주장도 있다.¹⁸그러나 H. pylori가 위 MALT 림프 종의 발생에 있어 가장 강력한 원인적 역할을 한다는 것을 고려하면 본 증례에서와 같이 H. pylori 감염과 연관되어 발 생하였던 저위도 B-세포 위 MALT 림프종이 H. pylori 재감 염 없이, 그리고 조직학적으로 고위도 MALT 림프종이나 T- 세포 림프종으로 전환되는 증거 없이 재발했다는 것은 주목 할 만한 일이다. 국내에서는 지금까지 본 증례와 같은 보고 가 없으나, 최근 H. pylori 감염과 연관된 84명의 저위도 B- 세포 위 MALT 림프종 환자들을 대상으로 한 해외에서의 연 구는 H. pylori 제균요법만으로 68명의 환자가 완전관해를 획득하였고 이중 8명이 재발하였는데 7명이 H. pylori 재 감염 없이 재발하였음을 보고하였다 .¹⁹

이와 같은 현상을 설명하기 위해서는 다음과 같은 가정을 생각해 볼 수 있다 . 저위도 B-세포 위 MALT 림프종의 초기 단계에서의 종양세포는 H. pylori 특이성 T-세포에 의존적 성장을 하지만 클론 진화 과정에서 유전적 손상이 어느 정 도까지 이르게 되면 T-세포의 도움 없이도 증식이 가능하게 되며, 따라서 H. pylori 감염이 치유되었다 하더라도 T-세포 에 의존하지 않고 증식할 수 있는 단계까지 진행한 기억 B- 세포 클론이 재증식하게 되면 H. pylori 재감염 없이 저위도 B-세포 위 MALT 림프종이 재발할 수 있을 것으로 추측할 수 있다 .⁸ 이러한 가정은 H. pylori 감염이 동반되어 있는 위 MALT 림프종 환자에서 H. py lori 제균요법을 시도하였을 때 H. py lori 제균은 성공적으로 이루어지나 림프종의 관해는 이루지 못하는 경우에도 적용시켜 볼 수 있을 것으로 생각 된다 .

또한, 이 때 MALT 림프종의 재발이 진정한 재발인지 또 는 림프종의 지속인지도 고려해 보아야 한다 . 즉, 위 MALT 림프종이 H. pylori 자극에 의해 다초점성으로 발생하며 크 기도 아주 작은 병변을 가지는 경우가 많아 H. pylori 제균요 법 후 추적 과정에서 시행하는 위내시경검사에서 생검 과정 의 오류로 인해 실제로는 MALT 림프종이 지속됨에도 불구

하고 발견하지 못했을 가능성이 있음을 고려해야 한다 . H.

py lori 제균요법 후에 24개월이 지나서야 관해가 이루어진 예도 보고되고 있어^{2 0} 제균요법 후 관해에 이르기까지 상당 기간 MALT 림프종이 지속될 수 있기 때문이다.

이러한 해석들은 결국 위 MALT 림프종의 완치를 어떻게 판정할 것인가에 대한 문제이기도 하다 . H. pylori 제균요법 을 통해 내시경적으로, 조직학적으로 완전관해에 이른 환자 들 중 많은 경우에서 PCR 분석을 해보면 단클론성 B-세포 가 여전히 남아 있음을 관찰할 수 있으며 재발하는 환자의 대부분이 지속적인 PCR 단클론성을 보인다는 점 등은 관해 가 곧 완치를 의미하지는 않는다는 것을 보여주는 예라 하

겠다 .^{19 ,2 0} 그러나 현재까지는 위 MALT 림프종의 진단과 치

료 효과의 판정은 위내시경검사와 조직학적 소견에 의하며, 따라서 단클론성 B-세포에 대한 PCR 분석이 양성인 것이 어떤 의미를 가지는가는 아직도 더 많은 연구를 필요로 한 다 . 즉, 어디까지를 치료 종료 시점으로 할 것인지, 조직학적 으로 관해에 이르렀더라도 PCR 양성이면 추가적인 치료를 해야 하는지 등에 대해서도 장기적 추적관찰을 해보야만 알 수 있는 문제다 .

결론적으로 본 증례는 H. pylori 제균요법 후 재감염 없이 도 저위도 B-세포 위 MALT 림프종이 재발할 수 있음을 보 여준 것으로, 분자유전학적 또는 면역학적으로 T-세포의 도 움 없이도 림프종의 재발이 가능한 시점이 언제인지(point of no return), H. py lori 제균요법만으로 위 MALT 림프종이 완 치되었다고 판정할 수 있는 진정한 기준이 무엇인지, 제균 요법 후 얼마나 주기적인 그리고 장기적인 추적관찰을 요하 는지 등에 대한 보다 많은 연구를 필요로 함을 일깨워 준 예 라 하겠다 .

참 고 문 헌

1. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983;1:1273-1275.

2. Isaacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa- associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52:1410-1416.

3. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG.

Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991;338:1175-1176.

4. 진영주, 장동경, 이경미 등. 원발성 점막연관림프조직형 위 림프종의 임상 및 병리학적 분석. 대한소화기학회지 1998;31:

463-476.

5. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori.

Lancet 1993;342:575-577.

4 8

Woo, et al. Low-Grade Gastric MALT lymphoma without Helicobacter pylori Reinfection

6. Bayerdorffer E, Neubauer A, Rudolph B, et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. MALT Lymphoma Study Group. Lancet 1995;345:1591-1594.

7. Roggero E, Zucca E, Cavalli F. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas: more than a fascinating model. J Natl Cancer Inst 1997;89:1328-1330.

8. Neubauer A, Thiede C, Morgner A, et al. Cure of Helicobacter pylori infection and duration of remission of low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J Natl Cancer Inst 1997;89:1350-1355.

9. Chang DK, Chin YJ, Kim JS, et al. Lymph node involvement rate in low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma - too high to be neglected. Hepatogastroenterology 1999;46:2694-2700.

10. 김유선, 이창희, 최일주 등. 원발성 점막연관림프조직형 위 림프종 환자에서 Helicobacter pylori 제균 후 장기간 추적관 찰 . 대한소화기학회지 2000;35:568-578.

11. 황일란, 김정원, 박선미, 김혜련, 민영일 . 원발성 위림프종의 임상연구. 대한소화기학회지 1996;28:11-28.

12. Eidt S, Stolte M. Prevalence of lymphoid follicles and aggregates in Helicobacter pylori gastritis in antral and body mucosa. J Clin Pathol 1993;46:832-835.

13. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J. Helicobacter pylori-specific tumor-infiltrating T cells provide contact dependent help for the growth of malignant B cells in low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. J Pathol 1996;178:122-127.

14. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphomas of mucosa associated lymphoid tissue to Helicobacter pylori. Lancet 1993;

342:571-574.

15. D'Elios MM, Amedei A, Manghetti M, et al. Impaired T-cell regulation of B-cell growth in Helicobacter pylori-related gastric low-grade MALT lymphoma. Gastroenterology 1999;117:

1105-1112.

16. Cammarota G, Fedeli G, Tursi A, Corazza GR, Gasbarrini G.

Coeliac disease and follicular gastritis. Lancet 1996;347:268.

17. Ferraccioli GF, Sorrentino D, De Vita S, et al. B-cell clonality in gastric lymphoid tissues of patients with Sj ogren s syndrome.

Ann Rheum Dis 1996;55:311-316.

18. Genta RM, Franceschi F. Treating biopsies to cure patients:

the management of histological findings in mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). J Clin Gastroenterol 1999;29:116-117.

19. Thiede C, Wundisch T, Neubauer B, et al. Eradication of Helicobacter pylori and stability of remissions in low-grade gastric B-cell lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue: results of an ongoing muticenter trial. Recent Results Cancer Res 2000;156: 125-133.

20. Savio A, Zamboni G, Capelli P, et al. Relapse of low-grade gastric MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication:

true relapse or persistence? Long-term post-treatment follow-up of a multicenter trial in the North-East of Italy and evaluation of the diagnostic protocol's adequacy. Recent Results Cancer Res 2000;156:116-124.

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