Vol. 8, No. 3, September, 2001
전신성 홍반성 루푸스의 진단 실태 및 지연 요인과 예후와의 연관성
을지의과대학교 내과학교실, 한양대학교 의과대학 류마티스병원*
정자헌・심승철・장대국・김태환*・전재범*・정성수*・유대현*・김성윤*・배상철*
─A b s t r a c t─
Clinical Time Course in SLE Diagnosis, Risk Factors for Delayed Diagnosis, and Association with Prognosis
Ja-Hun Jung, M.D., Seung Cheol Shim, M.D., Dae Kook Chang, M.D.
Tae-Hwan Kim*, M.D., Jae-Bum Jun*, M.D., Sung Soo Jung*, M.D., Dae-Hyun Yoo*, M.D., Seong Yoon Kim*, M.D. Sang-Cheol Bae*, M.D.
Department of Internal Medicine, Eulji University School of Medicine, Daejon, The Hospital for Rheumatic Diseases*, Hanyang University College of Medicine, Seoul
O b j e c t i v e : This study is aimed to investigate clinical time course in the diag- nosis of SLE, clinical features at disease onset, and their effects on organ dam- age and disease activity
M e t h o d s : We evaluated 244 patients in the Korean Hanyang Lupus Cohort by medical record review and direct interview: the time at disease onset, clinical diagnosis, and diagnosis meeting ACR criteria for SLE (ACR diagnosis), clinical features at onset, SLICC/ACR damage index, SLAM-R, education, and income.
The risk factors of delayed diagnosis and their effect on damage and activity were examined with uni and multivariate analyses.
R e s u l t s : Mean age and disease duration were 33.9 (±11.9) and 6.2 (±4 . 4 ) years. The mean time from onset to clinical diagnosis and ACR diagnosis were 2.4 (±3.6) and 2.7 (±3.3) years. The clinical features at disease onset were as
＜접수일 : 2001년 5월 13일, 심사통과일 : 2001년 8월 13일＞
※통신저자 : 배 상 철
서울특별시 성동구 행당동 산17 한양대학교 의과대학 류마티스병원
Tel : 02) 2290-9237, Fax : , E-mail : scbae@hanyang.ac.kr
서 론
전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythe- matosus, 이하 루푸스)는 다양한 임상적, 면역학적 인 양상을 보이는 전신성 자가 면역 질환으로 자연 경과가 관해( r e m i s s i o n )와 재발(relapse), 그리고 악화( f l a r e s )의 반복적인 현상을 보인다1 ). 루푸스의 예후에 영향을 미치는 요인에는 인구학적, 환경적, 지역적인 요인이 있고 루푸스와 관련된 임상적 요인 에는 질병의 발병년도, 증상 발현에서 진단까지의 시 간, 특정 장기의 침범증상, 전반적인 질병 활성도, 그리고 치료 방법 등이 포함된다. 스테로이드의 사용 과 면역 억제제가 도입된 1 9 7 0년대 이후 루푸스 환 자의 생존율은 증가하였다2 ). 또한 어떤 장기를 침범 하느냐에 따라 이환율( m o r b i d i t y )과 사망률( m o r- tality) 등의 예후가 달라진다3 , 4 ). 루푸스의 예후 인 자로 발병 당시 고령5 ), 흑인종5 ), 낮은 사회 경제적인 상태6 ), 높은 질병 활성도7 ), 신장 침범8 ), 중추신경계 침범9 ), 혈소판 감소3 ), 그리고 고혈압1 0 ) 등에 따라 예 후가 나쁜것으로 보고되고 있다. 그러나 이러한 연구 결과는 지역이나 연구자마다 동일하지 않으며 어느 경우에는 정반대의 결과가 나오기도 한다.
루푸스 증상 발현에서 진단까지의 시간은 생존율을 계산할 때 사용되었는데 첫 증상의 범위가 분명하지 않아 대부분 진단 시점을 기준으로 생존율을 계산하
고 있다1 1 ). 그 이유는 루푸스의 증상으로 생각되는
환자 모두가 분명하게 루푸스로 진행되지 않기 때문 이다. 또한 루푸스를 진단할 때 현재 미국 류마티스 학회에서 임상적 연구 목적으로 사용되는 루푸스 진 단 분류 기준을 제시하고 있지만1 ) 엄밀한 의미의 진 단 기준은 아니다1 2 ). 실제로 임상에 엄격하게 적용하 면 진단이 지연되는 경우가 많아 이 기준에 만족하지 않더라도 루푸스 전문의사의 경우 임상적인 진단과 치료를 하여 좋은 성과를 거두고 있다. 그러나 일반 의사들의 루푸스에 대한 이해부족으로 경미한 증상으 로 내원한 환자의 진단이 지연되고 결국 이로 인한 비가역적인 장기 손상이 질병의 예후에 영향을 미칠 것으로 생각되고 있다. 이는 서구에서도 문제이지만 국내에서는 더욱 심각한 상태이다. 질병의 복잡성 때 문에 병의 발현으로부터 진단까지의 시간적 경과의 기술적인 연구도 제대로 되어 있지 않을 뿐더러 진단 이 지체되는 변경 가능한 위험인자에 대한 연구는 전 무한 상태이다. 본 연구에서는 루푸스 환자에서 첫 증상 및 증후 발현 당시의 임상 양상 빈도를 관찰하 고 루푸스의 진단 실태 및 진단 지연이 장기 손상과 질병 활성도에 미치는 영향을 알아보고, 이와 관련된 위험 인자를 파악하고자 하였다.
연구 대상 및 방법
1. 연구대상
1 9 8 7년 3월부터 1 9 9 9년 1 2월까지 한양대학교 류마 티스 병원에서 치료받고 있는 환자중 한양 루푸스 코 follows; arthritis (46.3%), skin rash (13.7%), fever (7.4%), hematologic disorder (7.4%), nephritis (5.7%), Raynaud phenomenon (3.7%), neuropsychiatric syn- drome (2.4%). Diagnosis was delayed when oral ulcer, photosensitivity, and arthritis were presented as 1st clinical features compared to when nephritis, malar rash, and fever as 1st clinical features. Delayed diagnosis (based on median time in clinical diagnosis) was not associated with damage, disease activity, education, and income.
C o n c l u s i o n s : SLE was diagnosed late over 2 years after first symptoms onset and the time interval from clinical symptoms to ACR diagnosis is about 4 months; the delayed diagnosis and the prognosis in terms of damage and activi- ty might depend on 1st clinical features.
Key Words : SLE, Prognosis, Diagnosis, Achivity, Damage
호트에 속한 2 4 4명의 루푸스 환자를 대상으로 시행하 였다. 임상적 자료의 수집은 대상 환자의 의무기록과 정기적인 면담을 통하여 후향적 및 전향적 연구로 시 행되었다. 진단 당시 대상 환자들은 미국 류마티스 학 회에서 제시한 진단 분류 기준에 맞거나 루푸스 전문 의사에 의해 진단 받고 치료를 시작한 환자들이었다.
2. 연구방법
먼저 환자 각각의 인구학적인 특성, 사회 경제적 인 상태 등을 조사하였다. 성별, 연령, 진단 당시 ACR 진단 분류 기준 만족 갯수, 그리고 진단 후 추 적 관찰기간을 조사하였다.
사회 경제적인 상태를 측정하기 위해 환자의 교육 수준과 평균 수입을 조사하였다. 교육 수준의 측정 은 연구 당시 학력을 기준으로 하여0년에서 1 9년까 지 기록하였는데 학교에 다닌 적이 없으면 0년, 초 졸은 6년, 중졸은 9년, 고졸은 1 2년, 대졸은 1 6년으 로 산정하였다. 경제적인 지표는 함께 거주하는 환 자 가족의 총 월평균 수입을 기준으로 계층화하여 기록하였는데 단위는 백만원으로 하여 1 0 0만원 미 만, 100만원~ 1 9 9만원, 200만원~ 2 9 9만원, 300만 원~ 3 9 9만원, 400만원이상으로 나누어 조사하였다.
루푸스 첫 발병 시점, 임상적으로 진단하고 치료를 시작한 시점, 그리고 미국 류마티스 학회 진단 분류 기준 4가지 이상을 만족하는 시점을 면담과 의무 기 록을 통하여 조사하였다. 또한 질병 유병기간, 현재의 질병 활성도, 진단 당시와 현재의 장기 손상 정도를 조사하였다. SLICC/ACR 장기 손상 지수를 이용하 여 각각의 장기 손상 정도를 기록하고1 3 ) S L A M - R (Systemic Lupus Activity Measure-Revised)을 이용하여 질병 활성도를 조사하였다1 4 , 1 5 )
.
발병 당시 증상을 조사하였고, 첫 증상 발현에서 진단까지의 시간을 측정하고 이를 비교하였다. 첫 증상 발현에서 임상적인 진단과 4 ACR 진단 분류 기준의 만족 시점까지 시간적 경과를 측정하였다.
또한 진단의 지연이 장기 손상과 질병의 활성도에 미치는 영향을 조사하였다. 진단이 지연되는 경우, 이와 관련된 인자를 조사하고 장기 손상에 미치는 영향을 조사하였다.
또한 루푸스의 임상상이 다양하기 때문에 루푸스 발병의 첫 증상을 정의하기는 매우 어렵다. 본 연구 에서는 루푸스 진단 분류 기준에서 제시한 임상적인
증후 즉 협부 발진, 구강 궤양, 광과민성, 관절염, 원판형 발진, 장막염, 신장병증, 중추 신경계양상을 포함하고, 임상적 판단에 의하여 질병과 객관적으로 루푸스와 관련이 확인된 증상 및 증후, 즉 불명열, 혈구 감소증, 레이노 현상, 말초 신경증, 근염 등을 첫 발병 양상에 포함하여 정의하기로 하였다. 면역 학적 이상, 그리고 항핵 항체 양성 소견은 환자의 검 사 시기가 각기 다르므로 첫 발현 양상에 포함시키 지 않았으며 외부에서 진단되어 전원된 경우 의무 기록의 내용을 참조하여 기록하였다. 신경학적인 이 상의 분류는 신경 정신학적 루푸스를 정의하는 1 9개 의 질환에 근거하여 기록하였다1 6 ). 근염은 근 약화의 임상 증후, 혈장내 근 효소의 증가, 비정상적인 근전 도와 근 생검 소견이 있는 경우로 정의하였다.
검사실 소견은 정기적으로 추적 관찰하며 시행하고 있는 환자의 의무기록 자료를 통해 수집하였고 혈청 학적 검사에서 항핵 항체, 항 S M항체, 항 d s D N A 항체와 C3, C4 등을 조사하였다. 항핵 항체는 면역 형광검사(immunofluorescence test)로 하였고 정 량적으로 1:80 이상을 양성으로 정하였으며 타병원의 기록을 첨부한 경우 이를 인정하였다. 항 d s D N A항 체는 방사면역법( r a d i o i m u n o a s s a y )으로 측정하였으 며 항 S m항체는 역 면역전기영동( c o u n t e r i m m u- n o e l e c t r o p h o r e s i s )법으로 측정하였다.
3. SLICC/ACR damage index1 3 )와 S L A M - R15) 측정 SLICC/ACR 장기 손상 지수는 1 2개의 장기 체계 에 총 3 9개의 개별항목이 있어 항목당 0 ~ 3점까지 측정하였다. 루푸스 발병 이후부터 생긴 손상으로 자체의 활동성에 의한 것 뿐만 아니라 치료에 따른 합병증까지 포함하며 6개월이상 지속되는 경우에 비 가역적인 손상으로 정의하였다. 누적된 장기 손상을 처음 진단 당시와 연구 당시에 의무 기록과 면담을 통하여 측정하였다.
루푸스 활성도의 측정은 기존의 S L A M을 변경한 S L A M - R을 사용하였는데 2 3개의 임상 양상과 7개 의 검사소견으로 구성되어 있어 질병 활성도에 따라 서 0에서 8 1까지 측정할 수 있다. 3명의 류마티스 전임의사에 의하여 연구 당시의 S L A M - R을 환자로 부터 병력청취 및 이학적 검사로 측정하였다.
4. 통계 분석
연구자료의 기본적인 통계 작업은 Medlog Soft- ware Package를 이용하여 자료를 입력한 후 시행 되었다. 첫 증상 발현에서 임상적 진단, 및 ACR 진 단 분류 기준을 만족하는 시점까지의 시간 중앙값 2 2 9일과 3 9 6일을 기준으로 하여 조기 진단 및 지연 진단 군으로 나누어 첫 증상 발현 양상 및 빈도에 대 하여 student t-검정으로 비교하였다. 또한 각각의 첫 증상에 따라 진단까지의 시간 경과를 전체 평균 과 비교하여 student t-검정울 하였으며 진단 지연 및 이와 관련된 변수가 장기 손상과 질병 활성도에 미치는 영향에 대하여는 Statistical Analysis
System(SAS) 통계 프로그램을 이용하여 s t u d e n t t -검정, 단순 상관 분석, 단일 변량 분석( u n i v a r i- ate analysis) 과 다변량 회귀 분석( m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s )을 시행하여 조사하였다. 통계적 유의성 수준은 p value <0.05로 하였다.
결 과
1. 대상 환자의 인구통계학적 특성
총 2 4 4명의 루푸스 환자중 여자가 2 2 6명( 9 2 . 6 % ) 이었다. 연구 당시의 평균 연령은 3 4±1 1 . 9세( r a n g e 8~69), 평균 유병 기간은 6 . 2±4 . 4년이었다(표 1 ) . 평균 교육 수준은 1 2 . 5±3 . 1년(range 2~18)이고 대학 교육 이상을 받은 환자는 9 6 ( 3 9 . 8 % )명이었다.
월 평균 가정 수입은 1 0 0만원에서 2 9 9만원이 1 4 3명 으로 6 5 %를 차지하였다(표 2 ) .
첫 증상 발현 당시 평균 연령은 2 7 . 8±1 0 . 9세 (range 5~59)였고 ACR 기준에 관계없이 임상적 진단 당시 평균 연령은 3 0 . 1±1 1 . 7세( r a n g e 5~66), 4개 이상의 진단 기준을 만족하는 시점의 평균 연령은 3 0 . 4±1 1 . 9세(range 5~64)이었다.
즉 첫 증상 발현에서 임상적 진단까지의 시간과 ACR 진단 분류 기준을 만족하는 시간의 평균은 2 . 4±3 . 6년과 2 . 7±3 . 3년이었다.
진단 당시 만족했던 루푸스 진단 기준의 평균 개수 는 3 . 9±1 . 1개 이었다. 임상적 진단 당시 환자의 평 균 SLICC/ACR 장기 손상 지수는 0 . 4 5±0 . 6 5이었 Table 1. Basic demographic characteristics of the cohort (n=244)
At Diagnosis At Study Visit
Sex Male, n (%) 1 8 ( 7 . 4 )
Female, n (%) 2 2 6 ( 9 2 . 6 )
Age, yrs, mean(±S D ) 3 0 . 2 (±1 1 . 9 ) 3 3 . 9 (±1 1 . 9 )
Clinical diagnosis 3 0 . 1 7 (±1 1 . 7 0 ) meeting ACR criteria 3 0 . 4 7 (±1 1 . 8 7 ) Number of ACR criteria at
clinical diagnosis, mean(±S D ) 3 . 9 (±1 . 1 )
Disease duration, yrs, mean(±S D ) 6 . 2 (±4 . 4 )
SLICC/ACR DI, range 0-47
M e a n (±S D ) 0 . 4 5 (±0 . 7 ) 0 . 7 7 (±1 . 0 )
SLAM score, range 0-81
M e a n (±S D ) 6 . 8 2 (±4 . 5 )
SLAM-R: Systemic Lupus Activity Measure - Revised
Table 2. Characteristics of socioeconomic status in 244 patients
Education, yrs, mean(±S D ) 1 2 . 5 (±3 . 1 ) 0~6 yrs, n(%) 1 6 ( 6 . 6 ) 7~9 yrs, n(%) 2 5 ( 1 0 . 3 ) 10~12 yrs, n(%) 1 0 6 ( 4 3 . 4 ) 13~16 yrs, n(%) 8 8 ( 3 6 . 4 )
17 yrs~, n(%) 8 ( 3 . 3 )
Income, million won per month, n(%)
< 99 1 9 ( 9 . 3 )
1 0 0 ~ 1 9 9 7 5 ( 3 6 . 8 ) 2 0 0 ~ 2 9 9 5 8 ( 2 8 . 4 ) 3 0 0 ~ 3 9 9 2 9 ( 1 4 . 2 )
> 400 2 3 ( 1 1 . 3 )
으며 현재 연구 당시 평균 장기 손상 지수는 0 . 7 7±
0.96, 평균 SLAM-R 지수는 6 . 8 2±4.54 이었다(표 1). 유병 기간이 5년 이상 경과한 1 3 8명의 환자에서 임상적 진단시의 평균 장기 손상 지수는 0 . 4 7±
0.67, 현재 연구 당시 평균 장기 손상 지수는0 . 8 9±
1 . 0 2이며 평균 SLAM-R 지수는 6 . 6 3±4 . 3 7이었다.
2. 루푸스 환자의 초기 발현 양상 및 빈도 연구대상 환자에서 첫번째 발현 양상 중 관절염 ( 4 6 . 3 % )이 가장 많은 분포로 나타났으며 피부 홍반 (12.7%), 불명열(7.4%), 혈액학적 이상( 7 . 4 % ) , 신장염(5.7%), 순으로 나타났다(표 3). 신경학적인 이상은 2 . 4 %로 말초 신경병증, 간질, 단일성 신경 염, 행동 장애, 자율 신경계이상이 포함되었으며 그 외에 레이노 현상(3.7%), 구강 궤양, 장막염 등의 순서를 보였다.
조기 진단된 군과 지연 진단된 군간의 첫번째 발현 증상의 차이를 살펴보면 조기 진단된 군에서는 피부 홍반(15.4%, p=0.07), 불명열(11.4%, p=0.001), 신 장염(8.9%, p=0.001)이 비교적 많이 관찰된 반면, 지연 진단된 군에서는 관절염(53.7%, p=0.02), 구강
궤양(10.7%, p=0.001), 광과민성(6.6%, p=0.03)이 전체 군에 비하여 많이 관찰되었다. 유병기간이 5년이 상 경과된 1 3 8명의 환자에서도 두 군으로 분류하여 조사결과 유사한 소견이 관찰되었다.
3. 루푸스의 첫증상과 진단 시까지의 시간적 경과 및 장기 손상, 질병 활성도에 미치는 영향 관절염이 첫 증상으로 나타난 군은 평균 연령이 3 2 . 2 (±1 0 . 3 )세로 전체 군에 비해 늦게 나타났으며 임상적 진단과 A C R기준을 만족한 시점까지의 시간 적 경과가 2 . 6년, 2.7년으로 전체 평균 값인 2 . 4년, 2 . 7년과 유의한 차이는 없었다(표 4). 구강 궤양이 나 광과민성이 첫 증상인 경우 임상적 진단까지의 시간 경과는 6 . 4년, 5.2년으로 전체군에 비해 지연 되었으나(p<0.05) 이에 따른 장기 손상이나 질병 활 성도와의 연관성은 유의하지 않았다.
반면 첫 증상이 협부 발진과 신장염인 경우 2 0 . 8 세, 24.1세로 전체 군에 비해 조기에 나타났으며 임 상적 진단까지 시간적 경과도 1 . 0년, 0.5년으로 의 미 있게 단축되었다(p<0.001). 신경학적 증상과 불 명열의 증상으로 발현된 경우에도 임상적 진단까지 Table 3. Clinical characteristics of first manifestation in 244 patients with SLE according to time interval
First SLE-related total, n(%) early diagnosis delayed diagnosis
m a n i f e s t a t i o n 2 4 4 123 1 2 1
Malar rash 3 1 ( 1 2 . 7 ) 1 9 ( 1 5 . 4 ) 1 2 ( 9 . 9 )
Discoid rash 2 ( 0 . 8 ) 0 2 ( 1 . 7 )
P h o t o s e n s i t i v i t y * 1 1 ( 4 . 5 ) 3 ( 2 . 4 ) 8 ( 6 . 6 )
Oral ulcers* 1 5 ( 6 . 1 ) 2 ( 1 . 6 ) 1 3 ( 1 0 . 7 )
A r t h r i t i s * 1 1 3 ( 4 6 . 3 ) 4 8 ( 3 9 ) 6 5 ( 5 3 . 7 )
S e r o s i t i s 4 ( 1 . 6 ) 2 ( 1 . 6 ) 2 ( 1 . 7 )
N e p h r o p a t h y * 1 4 ( 5 . 7 ) 1 1 ( 8 . 9 ) 3 ( 2 . 5 )
H e a d a c h e¶ 1 ( 0 . 4 ) 1 ( 0 . 8 ) 0
Movement disorder 1 ( 0 . 4 ) 1 ( 0 . 8 ) 0
Seizure disorder 1 ( 0 . 4 ) 1 ( 0 . 8 ) 0
P s y c h o s i s 2 ( 0 . 8 ) 1 ( 0 . 8 ) 1 ( 0 . 8 )
M o n o n e u r o p a t h y 1 ( 0 . 4 ) 0 1 ( 0 . 8 )
Hematologic abnormality* 1 8 ( 7 . 4 ) 1 2 ( 9 . 8 ) 6 ( 5 . 0 ) F e v e r ( F U O ) * 1 8 ( 7 . 4 ) 1 4 ( 1 1 . 4 ) 4 ( 3 . 3 )
Raynaud phenomenon 9 ( 3 . 7 ) 5 ( 4 . 1 ) 4 ( 3 . 3 )
Myositis 1 ( 0 . 4 ) 1 ( 0 . 8 ) 0
Pulmonary fibrosis 2 ( 0 . 8 ) 2 ( 1 . 6 ) 0
Headache include migraine headache and benign intracranial hypertension.
* p＜0.05
의 시간 경과가 0 . 6년, 0.9년으로 전체 군에 비해 의미 있게 단축되었다(p<0.001). 그러나 시간적 단 축에 따른 장기 손상 및 질병 활성도와의 연관성은 유의하게 나타나지 않았다. 협부 발진, 신장염을 주 소로 내원했던 환자의 경우 비교적 조기에 발생하여 진단된 반면, 관절염이나 구강 궤양, 광과민성등의 증상을 주소로 내원한 환자는 진단이 지연되었다.
결론적으로 진단이 지연된 군과 조기 진단된 군에 서 첫 증상에 따른 연령의 의미 있는 차이가 있었으 나 장기 손상 및 질병 활성도의 차이는 유의하게 나 타나지 않았다. 그러나 신장염, 신경학적 증상, 그리 고 불명열의 증상으로 내원한 환자는 비교적 조기에 진단되었으며 첫 증상이 주 장기를 침범한 경우 그 경과가 진단까지의 시간과 무관하게 심한 임상적 경 과를 보이는 반면, 비 특이적인 경미한 증상인 경우 는 진단이 지연되어도 비교적 그 경과가 양호하게 진행되어 첫 발현 양상이 루푸스의 예후에 영향을 미친다고 할 수 있다. 그러나 추적 관찰 기간이 짧아 서 장기간의 연구가 필요할 것으로 생각된다.
4. 진단 지연 및 장기 손상에 영향을 미치는 다른 인자에 대한 연구
다른 혼란 요인 즉 환자의 연령, 성별, 교육정도, 사회 경제적인 위치가 첫 증상의 발현에서 임상적인 진단과 ACR 진단 분류 기준의 만족시까지의 시간 경과에 미치는 영향을 일변량 통계분석과 다변량 통 계분석을 사용하여 조사하였다. 또한 질병의 장기 손상 및 질병 활성도와 진단까지의 시간 경과와의 관계에 대하여 통계분석을 시행하였다. 일변량과 다 변량 분석에서 연령이 진단의 시간적 경과에 있어서 조기 진단과 지연 진단된 2군간에 의미 있는 변수로 나타났다(p<0.005, 표 5, 6). 즉 조기 진단군의 평 균 증상 발현 연령이 지연 진단된 군의 것보다 낮았 다. 그러나 연령이외의 다른 변수 즉 성별, 교육 수 준, 월 평균 수입은 진단까지의 시간적 경과, 질병의 장기 손상, 그리고 질병 활성도에 의미 있는 영향을 미치지 않았다.
Table 5. Relationship of clinical variable factors with time interval of SLE diagnosis from first onset to clinical diagnosis
V a r i a b l e s Early diagnosis Delayed diagnosis P
Age, yr(±S D ) 3 0 . 0 8 (±1 0 . 9 2 ) 3 7 . 8 5 (±1 1 . 5 3 ) 0 . 0 0 0 1
Sex, M:F 1 : 11.3 1 : 14.1 0 . 6 5 0
Educational status, yr(±S D ) 1 2 . 2 3 (±3 . 1 7 ) 1 2 . 7 0 (±2.76) 0 . 2 2 3
I n c o m e 0 . 2 5 7
SLICC/ACR DI, mean(±S D ) 0 . 8 0 (±1 . 0 6 ) 0 . 7 4 (±0.86) 0 . 6 6 9 SLAM-R score, mean(±S D ) 6 . 3 9 (±4 . 2 4 ) 7 . 2 6 (±4.81) 0 . 1 3 7 Table 4. Relationship of Time interval of SLE diagnosis with SLICC/ACR DI according to age at first
SLE-related manifestation
Manifestation Onset age, Time interval from onset to SLICC/ACR DI score(±SD) at y r (±S D ) Clinical Dx, p u a l c e meeting 4 p u a l c e D x C u r r e n t
y r (±S D ) A C R
Malar rash 2 0 . 8 (±8 . 3 ) 1 . 0 (±1 . 6 ) 0 . 0 0 0 3 2 . 0 (±2 . 6 ) 0 . 2 7 2 0 0 . 5 (±0 . 7 ) 0 . 9 (±1 . 1 ) Oral ulcer 2 3 . 1 (±9 . 2 ) 6 . 4 (±4 . 8 ) 0 . 0 0 0 1 5 . 5 (±4 . 3 ) 0 . 0 0 4 0 0 . 3 (±0 . 6 ) 0 . 3 (±0 . 6 ) A r t h r i t i s 3 2 . 2 (±1 1 . 3 ) 2 . 6 (±3 . 6 ) 0 . 6 0 3 4 2 . 7 (±3 . 4 ) 0 . 9 7 9 2 0 . 4 (±0 . 6 ) 0 . 7 (±0 . 8 ) Nephritis 2 4 . 1 (±9 . 5 ) 0 . 5 (±1 . 0 ) 0 . 0 0 0 1 1 . 2 (±1 . 3 ) 0 . 0 0 2 3 0 . 4 (±0 . 5 ) 1 . 6 (±1 . 7 ) Neurological 2 6 . 2 (±9 . 8 ) 0 . 6 (±0 . 9 ) 0 . 0 0 2 9 2 . 0 (±1 . 6 ) 0 . 6 3 0 4 1 . 0 (±0 . 7 ) 1 . 3 (±1 . 4 ) H e m a t o l o g i c a l 2 3 . 7 (±7 . 8 ) 1 . 9 (±4 . 2 ) 0 . 5 6 3 0 2 . 7 (±3 . 5 ) 0 . 9 9 3 2 0 . 2 (±0 . 4 ) 0 . 4 (±0 . 6 ) Fever 2 3 . 5 (±9 . 8 ) 0 . 9 (±1 . 7 ) 0 . 0 0 3 1 1 . 2 (±1 . 5 ) 0 . 0 0 4 6 0 . 6 (±0 . 7 ) 1 . 2 (±1 . 2 ) M e a n 2 7 . 8 (±1 0 . 9 ) 2 . 4 (±3 . 6 ) 2 . 7 (±3 . 3 ) 0 . 5 (±0 . 7 ) 0 . 8 (±1 . 0 )
5. 첫 증상 발현 연령에 따른 장기 손상 지수 및 질병 활성도와의 관계
첫 증상의 발현당시 연령을 3군으로 나누어 관찰 하여 보았다. 18세 이전에 발생된 군을 1군, 가임 연령인4 9세 이전에 발생된 군을 2군, 50세 이후 발 생된 군을 3군으로 나누어 조사하였다. 질환의 유병 기간, 증상 발현의 빈도, 증상에서 임상적 진단까지, 그리고 ACR 진단기준을 만족한 시점까지의 시간적 경과가 각 군간의 유의한 차이는 나타나지 않았다.
또한 진단당시와 현재 장기 손상 지수와의 연관성도 각 군간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
5. 유병 기간에 따른 장기 손상 지수 및 질병 활성도와의 관계
유병 기간이 길수록 장기 손상 지수가 높을 것으 로 추정되었으나 전체 환자의 평균 유병 기간이 충 분하지 않아 5년 이상 경과된 환자 1 3 8명을 대상으 로 조사하였다. 여자 환자는 1 3 0명( 9 4 . 2 % )으로 평 균 유병 기간은 9 . 2±3 . 8년이었다. 조기 진단 및 지 연 진단에 따른 임상적 변수와의 연관성을 보기위해 다변량 분석을 시행하였다. 환자의 연령이 진단까지 의 시간 경과에 의미 있는 인자로 관찰되었다.
그러나 성별, 월 평균 수입, 교육 정도, 및 장기 손상 지수와 질병 활성도 등의 다른 인자와 연관성
은 관찰 되지 않았다.
표 7은 진단까지의 시간 경과와 장기 손상 지수, 질병 활성도와의 상관 관계에 대한 결과로 상호간의 유의한 관계는 관찰되지 않았다.
고 찰
루푸스는 다양한 장기 손상을 초래하는 전신 질환 으로 이환율과 생존율이 매우 다양하다. 스테로이드 의 적절한 치료 도입과 항 핵 항체의 발견으로 조기 진단과 적절한 치료가 루푸스의 이환율 및 사망률을 최근 수십년 동안 현저히 향상시켰다. 1950년대에 5 년 생존율이 50% 미만이었으나1 1 ) 1 9 9 0년대에는 1 0 년 생존율이 8 0 ~ 9 0 %에 이르렀고9, 17) 최근에는 2 0 년 생존율까지 보고되고 있다1 8 ).
이에 따라 만성 경과에 따른 질병 자체 또는 치료 로 인한 장기 손상이 질병의 경과에 영향을 미치고 있으며 이러한 합병증을 측정하는 체계가 개발이 되 었는데 SLICC/ACR(Systemic Lupus Interna- tional Collaborating Clinic/ American College of Rheumatology) 손상 지수는 비가역적인 장기 손상을 측정하는 체계이다1 4 , 1 9 )
. 이러한 손상 지수는 누적된 질병 활성도과 프레드니솔론의 누적용량을 반영하며 진단 초기의 손상 지수가 사망률과 연관이
있다2 0 ). 결국 첫 증상의 발현에서 진단까지의 시간적
Table 6. Relationship of clinical variable factors with time interval of SLE diagnosis from first onset to meeting 4 ACR criteria
V a r i a b l e s Early diagnosis Delayed diagnosis P
Age, yr(±S D ) 3 1 . 2 (±1 2 . 2 ) 3 6 . 1 (±11.6) 0 . 0 0 4
Sex, M:F 1 : 13.9 1 : 8.2 0 . 2 9 3
Educational status, yr(±S D ) 1 2 . 1 1 (±3 . 1 8 ) 1 2 . 5 1 (±2.86) 0 . 3 4 5
I n c o m e 0 . 8 8 9
SLICC/ACR DI, mean(±S D ) 0 . 8 1 (±0 . 9 7 ) 0 . 8 7 (±1.05) 0 . 6 5 1 SLAM-R score, mean(±S D ) 6 . 6 5 (±4 . 5 5 ) 7 . 5 0 (±4.85) 0 . 2 0 2
Table 7. Correlations between outcome measures with time interval in 244 patients with SLE
Time interval outcome measure r P
First onset to clinical Dx SLICC/ACR DI - 0 . 0 3 5 0 . 5 8 7
S L A M - R 0 . 0 6 4 0 . 3 2 4
First onset to meeting SLICC/ACR DI 0 . 0 0 4 0.954
4 ACR criteria S L A M - R 0 . 0 9 6 0 . 1 7 2
경과를 줄여서 조기 진단과 적절한 관리가 루푸스 환자의 장기 손상을 최소화하고 사망률을 감소시킬 것으로 기대된다.
또한 환자의 연령, 성별2 1 ), 그리고 종족이 질병의 경과에 영향을 미칠 수 있는데 특히 첫 발병시의 연 령이 질병의 경과에 영향을 미친다는 보고에 따라 연령에 따른 루푸스에서 임상적인 양상에 대한 연구 가 이루어 지고 있다2 2 ). 또한 조기 루푸스 환자에서 의 장기 손상에 대한 연구와 이에 연관된 임상적 요 인을 분석하여 장기 손상을 최소화하고 질병 활성도 를 조절하려는 시도가 진행되고 있다. 본 연구에서 는 루푸스 환자에서 첫 증상 및 증후 발현 당시의 연 령과 임상 양상 빈도에 초점을 맞춰 조사하였다. 그 리고 현재 루푸스 환자의 진단 실태를 알아보고 진 단의 지연과 장기 손상, 질병 활성도에 영향을 미치 는 위험 인자를 파악하고자 하였다.
본 연구의 가설은 첫째 임상적인 진단 시기와 미 국 류마티스 학회가 제시한 진단 분류기준을 만족하 는 시기가 큰 차이가 없을 것이며 둘째, 진단의 지연 이 비가역적인 장기 손상에 중요한 영향을 미칠 것 으로 생각하였고 셋째, 관절염, 늑막염, 심낭염등 비 교적 루푸스에 비특이적인 증상이 초기 증상으로 발 현되었을 때 진단이 지연될 것으로 가정하였다.
연구 결과에서 루푸스의 임상적인 진단과 A C R 기준을 만족하는 시점까지의 시간에 유의한 차이는 없었으며 구강궤양이나 광과민성 같이 루푸스의 비 특이적인 증상이 첫 발현 양상으로 나타났을 때 진 단이 지연됨을 알 수 있었다. 진단의 지연이 질병의 장기 손상이나 질병 활성도에 미치는 영향이 뚜렷하 지 않았으나 첫 발현 양상에 따라 질병의 경과가 다 르게 진행됨을 알 수 있었다. 진단 지연이 장기 손상 및 질병 활성도에 대해 미치는 효과는 유의하지 않 아 이에 대해서는 많은 환자군을 대상으로 장기적인 관찰이 필요하리라고 생각된다.
Rivest 등의 보고에서는 질병의 발현 후 3 . 8년 이 내에 장기 손상이 초래되었고 종족이나 사회 경제적 인 상태에 따른 초기의 장기 손상의 차이는 없었으 나 진단 당시 연령과 유병 기간이 장기 손상과 연관 이 있다고 하였다2 3 ). 본 연구에서도 첫 증상에서 진 단까지의 시간 경과가 지연된 군에서 증상 발현의 평균 연령이 높았으며 진단의 지연에 의미 있는 인 자로 나타났다. 그러나 이번 연구에서 첫 증상 발현
시의 연령과 유병 기간에 따른 장기 손상과는 연관 이 없음을 알 수 있으며 또한 진단까지의 시간 경과 가 장기 손상과 비례하지 않았고 질병 활성도와의 연관성도 유의하지 않았다.
또한 연구에서 루푸스 환자의 성별 분포는 다른 연구에서와 유사하게 여성이 많은 빈도를 보였으나 루푸스와 연관된 첫 증상의 발현 연령은 2 7세, A C R진단 분류 기준을 만족했던 시점의 연령은 3 0 세로 다른 연구보다 비교적 조기에 나타났다2 4 , 2 5 )
. J a c o b s o n등에 의한 보고에서는 첫 증상 발현 연령 과 진단 시점의 평균 연령이 2 8세와 3 4세로 나타났 으며 진단까지의 시간은 2년으로 본 연구에서 나타 난 3년에 비하여 비교적 시간 경과가 짧았다2 2 , 2 6 ). 일 반적으로 루푸스의 특징적인 양상인 협부 발진, 광 과민성, 혈구감소증등은 질병 초기에 흔한 양상이며 관절염은 환자의 반수이상에서 질병 초기 발현양상 으로 가장 흔하게 나타나는데 본 연구에서도 이와 유사한 소견을 보였다. 그러나 관절염이 첫 증상으 로 나타난 경우가 그렇지 않은 경우와 비교할 때 유 의한 차이를 보이지 않았으며 이에 따른 장기 손상 이 심하지 않은 것으로 보아 만성 경과를 보이는 비 특이적인 증상이 루푸스의 첫 증상으로 나타난 경우 신장과 같은 주 장기의 침범이 첫 증상으로 나타난 경우에 비하여 그 경과가 비교적 장기의 손상이 서 서히 진행할 것으로 생각된다.
또한 신경 정신학적 루푸스 환자 6명에 대한 결과 에서 신경학적 증상으로 시작된 경우에 조기 진단된 반면 진단당시와 현재의 장기 손상 지수가 높게 관찰 되었다. 루푸스 진단 분류 기준에서 제시한 신경계적 이상은 간질, 정신병으로 정의하여 두통이나 인지 장 애와 같은 증상은 루푸스의 증상으로 간주하기가 어 려웠다. 최근 신경 정신학적 루푸스 증후군을 새로이 명명하고 1 9개의 질환으로 나누어 제시하였는데 이 는 이 분야에 대한 임상 연구, 특히 다중 기관의 연 구를 향상시키기 위한 목적으로 각 증후에 대한 진단 기준, 중요 배제 질환, 그리고 확진 방법에 대하여 정의하였고 이에 필요한 최소한의 검사와 영상 기법 을 권고하고 있다1 6 ). 외국의 보고에서 신경 정신학적 루푸스로 발현한 경우는 1 8 %이었다. 또한 심한 두 통은 루푸스 환자의 가장 흔한 신경 정신학적 이상이 며 편두통의 경우 3 9 %까지 보고되고 있다2 7 ). 그러나 본 연구 결과에서는 신경 정신학적인 검사 및 두통과
연관된 의무 기록 자료의 부족으로 그 빈도가 매우 낮게 나타났다.
본 연구에서는 첫 증상 발현 양상이 발현 연령군 에 따라 유의한 차이는 없었지만 다른 보고에서는 1 8세 이전에 발생한 경우 협부 발진, 신장염, 용혈, 혈소판 감소등이 의미있게 발생하는 반면, 50세 이 후에 진단된 경우 다른 군에 비하여 간질성 폐질환 이 흔하게 발생되었고 성별의 비율도 남성의 비가
높았다2 8 ).
N o s s e n t에 의하면 장기 손상 지수는 진단후 6개 월과 6년후 0 . 6에서 2 . 4로 증가되었으며 S L E D A I 와 질병 악화 횟수에 유의한 상관성을 보인다고 하
였다2 9 ). 그러나 연령, 평균 일일 또는 총 누적 스테
로이드 양과 장기 손상 지수와는 유의한 차이가 없 다고 하였다. 본 연구에서는 치료와 관련된 자료와 의 연관성은 관찰하지 못하였다. Stoll 등은 유병 기 간 5년, 10년후에 관찰한 손상 지수는 0 . 6과 1 . 2로 보고하였는데 N o s s e n t의 그것과 차이는 연구 대상 의 인종의 차이로 보고하였다3 0 ). 일반적으로 비 백인 계 루푸스 환자가 진단 1년 내에 주요장기 손상이 잘 발생한다고 한다3 1 ).
또한 정규 교육 수준, 소득, 직업 또는 외국의 경 우 보험 가입 상태에 의해 측정되는 사회 경제적인 상태가 루푸스 환자의 사망률과 이환율에 중요한 영 향을 미치고 있으며3 2 ) 실제적으로 환자의 소득이 적 은 군이 많은 군에 비하여 사망률이 높은 것으로 보 고되었다6 ). 또한 정규 교육을 적게 받은 환자에서 진 단 당시 루푸스 활동성이 높았고 기능적 장애가 심하 게 보고 되었으며3 3 , 3 4 )
, 낮은 사회 계급일수록 장기 손 상 지수와 연관된다고 하였다3 5 ). 그러나 루푸스 환자 에서 사회 경제적인 상태와 건강과의 연관성에 대한 보고는 일관되어 있지 않다3 6 , 3 7 )
. 그 예로 캐나다에서 7 8명의 루푸스 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 는 사회 경제적인 상태와 루푸스의 산출 결과와 연관 성을 관찰하지 못하였다3 8 ). 본 연구에서도 사회 경제 적인 지표를 소득과 정규 교육정도에 따라 조사하였 으나 진단까지의 시간 경과나 장기 손상, 그리고 질 병 활성도에 미치는 연관성은 관찰되지 않았다.
최근에는 루푸스에 대한 관심이 증가하면서 질병의 발생율과 유병율이 증가하고 있으며 실제로 지역에 따라 장기 손상이나 질병 활성도의 차이를 보고하고 있다. 스칸디나비안 연구에서 이유는 분명하지 않지
만 루푸스의 신장 침범이 지속적으로 감소하는 경향 을 보고하였고3 9 ) 토론토에서의 한 연구에서는 신장 침범의 빈도가 감소하지 않았다고 하였다4 0 ). 이는 장 기 손상과 연관된 환경적인 요인에의 노출에도 관련 이 있으며 경미한 장기 손상 질환을 조기에 진단하고 적절한 치료를 하는 것에 기인한다고 할 수 있다.
본 연구에서는 연구에 포함된 환자수와 후향적인 연구방법, 다른 다양한 임상적 환경적 변수 요인의 파악곤란 등이 제한점으로 나타났다. 또한 유병기간 및 추적 관찰 기간이 역학적 연구에 충분하지 못하여 유의한 결과는 얻지 못한 것으로 생각되었다. 그러나 질병의 첫 증상 발생시의 연령에 따른 진단까지의 시 간 경과가 유의한 차이가 있음을 보였고 증상 발현에 따른 장기 손상이나 질병 활성도에 미치는 영향에 대 하여 유의한 차이는 없었지만 루푸스의 장기 손상이 질환 자체의 영향에 의하여 이루어 질 뿐 아니라 질 병의 치료와 연관된 합병증을 포함된다고 생각할 때 결국 치료와 연관된 여러 임상적 요인, 환경적인 요 인을 고려하여 장기적인 추적 관찰을 하면 좀 더 의 미 있는 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다.
결 론
본 연구 결과에서 환자의 연령이 루푸스 진단까지 의 시간 경과에 의미 있는 변수로서 조기 진단된 루 푸스 환자의 연령이 지연 진단된 환자보다 낮음을 알 수 있었다. 그러나 진단의 지연이 전체적인 장기 손 상과 질병 활성도에 직접적인 영향을 미치지 않았고 조기 진단된 환자에서도 같은 결과를 관찰하였다.
첫 발현 양상이 중요 장기에 침범된 경우에 추적 경과 관찰시 장기 손상 지수가 비교적 증가되는 반 면, 첫 발현 양상이 경미한 경우에는 진단이 지연되 어도 추적 관찰시 장기 손상이나 활성도가 심하게 증가되지 않았다.
또한 진단 지연과 장기의 손상 및 질병 활성도의 유의한 연관성은 관찰되지 않았으나 충분한 연구기 간, 전향적인 연구에 의한 장기적인 관찰이 좀 더 필 요할 것으로 생각되며 상기 연구 결과가 환자의 첫 발현 증상에 따른 질병의 경과를 예측하고 관리하는 데에 도움이 될 것으로 기대한다.
R E F E R E N C E S
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