Total Synthesis of Hepatoprotective Isowogonin and a Synthetic Approach to Wogonin

간보호 효과를 나타내는 Isowogonin의 전합성 및 Wogonin 합성을 위한 반응조건 탐색

김광식·김학성^# 원광대학교 약학대학

(Received December 20, 2009; Revised December 24, 2009; Accepted December 24, 2009)

Total Synthesis of Hepatoprotective Isowogonin and a Synthetic Approach to Wogonin Kwangsik Kim and Hak Sung Kim

^#

College of Pharmacy, Institute of Pharmaceutical Research and Development, Wonkwang University, Iksan, Jeonbuk 570-749, Korea

Abstract

— Isowogonin, 5,8-dihydroxy-7-methoxyflavone, is a flavonoid isolated from the root of Scutellaria baicalensis Georgi, a medicinal plant traditionally used since the ancient time. It was thought to possess a variety of biological activities, such as antioxidation, anti-inflammation and hepatoprotective effect. But a quantity of isowogonin obtained from Scutellaria baicalensis Georgi is not that enough for in vivo test. There have been no appropriate approaches available for a facile syn- thesis of isowogonin. So we describe a concise and efficient scheme for synthesis of isowogonin from a commercial available 2,4,6-trimethoxyphenol, which includes the Fries rearrangement and selective demethylation as key steps.

Keywords □

isowogonin, Fries rearrangement, selective protection, selective demethylation

황금

(

Scutellaria baicalensis Georgi

)

^{은다년생숙근초로꿀풀과}

에속하며중국이원산지로서

,

한국전역과양자강이북의중국 및시베리아등

,

동북아시아에자생하고있으며또한재배되고 있다

.

^{1,2)특히 중국에서는중북부에서동북부에걸쳐다양한}

Scutellaria

속식물이분포되어자생하고있는것으로알려져있

다

.

¹⁾봄또는가을에황금의뿌리를캐서겉껍질을벗겨서햇볕 에말린것을예부터약용으로사용하여왔을뿐만아니라현재 에도황금은많이쓰이는생약중하나이다

.

²⁾

황금의약리작용으로는항히스타민효과

,

간해독

,

항균작용

,

항 암작용

,

^{항박테리아활성}

,

^{항염증효과등이알려져있으며}

,

^약리

활성을나타내는주요활성물질은대부분

flavonoid

화합물로밝

혀져있다

.

^1,3,4,7)대부분의

flavonoid

화합물의화학구조에공통적

으로포함되어있는

phenolic OH

^{기가이러한다양한생리활성}

에중요한역할을하는것으로알려져있다

.

¹⁾

황금의뿌리가보여주는약리활성중에간보호작용이매우 탁월하다는것이밝혀졌으며

,

^{3)이러한생리활성을나타내는대}

표적인활성물질로는

wogonin, isowogonin, baicalein

^등이있고

이세천연물모두

flavone

유도체이다

. Wogonin

과

isowogonin

은 O

-methyl

그룹의위치만이다를뿐매우유사한구조를가

지고있다

.

^이에비해

baicalein

^은

wogonin

^과

isowogonin

^과는다

르게 O

-methyl

그룹을가지고있지않다

(Fig. 1).

황금의활성물질인

isowogonin

은그것의잠재적인생리활성 으로인하여많은주목을받고있으며 in vivo와 in vitro실험 에서항산화

,

항염증

,

항암

,

신경보호

,

항바이러스그리고혈관 계질환에효과가있는것으로알려졌다

.

황금으로부터이것을 추출하는방법들은현재까지계속발전하고있으나아직까지는 자연으로부터얻을수있는양이한정되어있고

isowogonin

을 합성하기위한간단하면서도효과적인방법이나오지않고있어 in vivo나 in vitro

test

^{를하기에는많이부족한실정이다}

.

^따라

#본논문에관한문의는저자에게로

(

^전화

) 063-850-6818 (

^팩스

) 063-843-1581

(E-mail) [email protected] Fig. 1

⁻

Chemical structures of isowogonin, wogonin and baicalein.

서본논문에서는효과적인임상실험을위한

isowogonin

전합 성을통해다량의물질확보에필요한화학적기반을마련하고 자하였다

.

Isowogonin

의합성을어렵게만드는가장큰요인은

Fig. 1

에 카보닐그룹옆에있는네모로표시된

phenol

^성

OH

^{기의존재이}

다

.

^{출발물질인}

3,4,5-trimethoxyphenol

^에서4)

Fries rearrange- ment

를통해얻어지는중간체의구조를본다면왜

baicalein

의 합성이⁸⁾

isowogonin

이나

wogonin

에비해상대적으로간단한지 알수있다

(Fig. 2). Baicalein

^{의합성을위해서는중간체에있는}

phenol

성

OH

기와 α

,

β

-unsaturated carbonyl

그룹과링을형성하 고세개의

methy

^{기를동시에}

demethylation

^{하는간단한과정}

을거치면되지만

isowogonin

^이나

wogonin

^{의경우박스로표시}

되어있는두

hydroxyl

그룹을구별하여링을형성해야한다

(Fig.

2).

^{이를위해서는하나의}

phenol

^성

OH

^{기를적당한보호기로보}

호한후선택적으로O

-demethylation

^{을한후링형성반응을해}

야한다

.

이러한합성과정의 어려운점은 링형성반응이후

demethylation

^{에적용하는 조건이무척 가혹하다는데 있다}

.

Demethylation

^{과같이가혹한조건에서견디어낼수있는보호}

기는거의없다

.

가혹한

demethylation

조건을극복하기위한연 구로서본실험에서는보호기로서

2-chloroethyl group

^의가능성

을조사해보았다

.

또한다양한

demethylation

조건을적용해보 았으며

selective mono-demethylation

의한계및반응조건검색 등과같이좀더나은합성법을구축하기위한다양한연구결 과를보고하고자한다

.

실험 방법

시약및기기

본실험에사용한시약은

Aldrich-Sigma

^{에서구매하였으며}

,

^추

출및컬럼크로마토그래피용용매는국내동양화학

(

주

)

로부터구 매한특급용매를증류와같은별도의정제과정을거치지않고그 대로사용하였다

.

^{무수용매는특급용매에대해별도의건조및}

증류과정을적용하여얻어진것을이용하였다

.

¹

H-NMR

및¹³

C- NMR

은

JEOL ECLITSE-500 Spectrometer(H: 500 MHz, C;

125 MHz)

^{를사용하여 측정하였으며내부표준믈질로}

tetra-

methylsilane(TMS)

을사용하였다

. IR

스펙트럼은

Perkin elmer Spectrum One FT-IT Spectrometer(Mirachle STatr(ZnSe))

를

이용하여얻었다

.

^{분석용박층크로마토그라피}

(TLC)

^는

Merck

제품인실리카젤

60F

254를사용하였고

,

^{일반컬럼크로마토그래}

피는

Merck

제품인

Kieselgel 60(70~200 Mesh)

를사용하였다

. 3,4,5-trimethoxyphenyl cinnamate(4)

^의합성

3,4,5-Trimethoxyphenol 3 (5 g, 27.2 mmol)

을

250 m

l둥근플 라스크에서무수

toluene(100 m

^l

)

^{에용해시킨후상온에서질소}

기류하에서

cinnamoyl chloride(5 g, 29.9 mmol)

를천천히가하 였다

.

반응물을

60

^o

C

에서

5

시간동안가열교반한후⁴⁾

5

시간후

TLC

^{로모니터링하여출발물질인}

3,4,5-trimethoxyphenol

^이모두

사라지고상대적으로비극성의성질을가진

cinnamate 4

^가생

성된것을확인하였다

.

1-(6-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenyl)-3-phenylprop-2- en-1-on(2)

^의합성

Cinnamate 4

^{을질소기류하에서상온으로식힌후별도의정}

제과정을거치지않고 주사기를이용하여

BF

3·

Et

2

O(5.1 m

l

, 40.7 mmol)

^{를가하여약}

5% BF

3·

Et

2

O(in toluene, v/v)

^으로용

액이되게하였다

.

^반응물을

60

^o

C

^에서

1

^{시간동안가열교반한}

후붉은색의고체가침전하였다

.

반응혼합물을상온으로냉각 시킨후

ice-bath

^{하에서증류수}

(50 m

^l

)

^{를가하여반응을종결시}

켰다

.

^{4)강산성을보이는반응혼합물에}

NaOH

^{를과량첨가하여}

산염기반응으로붉은색의

BF

3·

Et

2

O

복합체를깨뜨린후다시

3N-HCl

^{을사용하여}

pH 3~4

^{가될때까지중화시켰다}

.

^수층을

ethyl acetate (100 m

^l

)

^로

2

^{회추출한후모든유층을모았다}

.

^유

층을

10% NaCl

수용액

(20 m

l

)

으로씻은후분리된유층을무수 황산나트륨으로건조시키고여과하여여액을감압농축하였다

.

얻어진잔류물을실리카겔컬럼크로마토그래피

(

ⁿ

-hexane/ethyl acetate=3 : 1)

로분리정제하여화합물

2

^를얻었다

.

수율

: 4.4 g(52%)(over two steps); IR(cm

^-1

): 3373, 1629;

1

H-NMR(CDCl

3

, 500 MHz)

δ

3.83(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.30(s, 1H), 7.41~7.44(m, 3H), 7.64~7.65(m, 2H), 7.81(d, 1H,

^J

=15.6 Hz), 7.94(d, 1H,

^J

=15.6 Hz);

¹³

C-NMR (CDCl

3

, 125 MHz)

δ

193.02, 162.82, 160.30, 155.10, 143.28, 135.43, 135.39, 130.38, 129.04, 128.52, 126.59, 108.82, 96.67, 61.98, 61.37, 56.19.

1-(6-(2-chloroethoxy)-2,3,4-trimethoxyphenyl)-3-phenyl- prop-2-en-1-one(5)

^의합성

화합물

2 (3.9 g, 12.4 mmol)

과

18-crown-6(50 mg)

을상온에서 질소기류하에무수

acetone(100 m

l

)

에용해시키고여기에

solid potassium carbonate(8.6 g, 62.1 mmol)

^{를 가한 후}

1-bromo-2- chloroethane(15.4 m

l

, 186.2 mmol)

을천천히가하였다

.

반응혼 합물을

60

^o

C

에서

12

시간동안가열교반한후

TLC

로반응이

Fig. 2

⁻

An intermediate after Fries rearrangements and a synthetic

plan to isowogonin.

종결됨을확인하였다

.

^{반응물을감압증류하여휘발성인}

acetone

을증발시킨후물

(50 m

^l

)

^와

ethyl acetate(100 m

^l

)

^{를넣어수층}

과유층을분리하고수층을다시

ethyl acetate(100 m

l

)

로추출 하여분리한후모든유층을합하였다

.

^{합쳐진유층을}

10% NaCl

수용액

(20 m

l

)

로

2

회에걸쳐씻은후무수황산나트륨으로건조

시키고여과하고여액을감압농축하여

crude

한오일상의물질

을얻었다

.

^{이를컬럼크로마토그래피}

(

ⁿ

-hexane/ethyl acetate=

4 : 1)

로정제하여화합물

5

^를얻었다

.

수율

: 4.4 g(93%); IR(cm

^-1

): 1646, 1449;

¹

H-NMR(CDCl

3

, 500 MHz)

^δ

3.68(t, 2H,

^J

=6.0 Hz), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.19(t, 2H,

J

=6.0 Hz), 6.32(s, 1H), 6.99(d, 2H,

J

=16.5 Hz), 7.35~7.38(m, 3H), 7.53~7.54(m, 2H);

¹³

C-NMR (CDCl

3

, 125 MHz)

^δ

193.28, 155.08, 151.93, 151.79, 144.91, 137.12, 134.81, 130.46, 128.93, 128.85, 128.48, 117.72, 94.67, 69.97, 61.93, 61.13, 56.31, 41.76.

1-(6-(2-chloroethoxy)-2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)-3- phenylprop-2-en-1-one(6)

^의합성

화합물

5 (50 mg, 0.13 mmol)

^를무수

CH

2

Cl

2

(1 m

^l

)

^{에용해시키}

고

0

^o

C

에서

BCl

3

(0.07 m

l

, 0.07 mmol, 1 M in dichloromethane)

을가하고

30

^{분동안교반하였다}

.

^{9)그후반응혼합물을상온}

으로높이고플라스크의입구가완전히밀폐되도록막고

12

^시

간동안교반하였다

. TLC

로반응의종결을확인한후

0

^o

C

에서

3 N NaOH

^{수용액으로}

pH 10~11

^{로만든 후}

15

^{분간격렬하}

게교반하고

3 N HCl

^{을첨가하여}

pH 3~4

^{로만든후유층을}

분리해내었다

.

남은수층을

ethyl acetate (15 m

l

)

로

2

회추출 하여모든유층을합하고

10% NaCl

^{수용액으로}

2

^{회에걸쳐씻}

은후무수황산나트륨으로건조시키고여과하여여액을감압 농축하였다

.

얻어진잔류물을컬럼크로마토그래피

(

n

-hexane/

ethyl acetate=3 : 1)

^{로정제하여화합물}

6

^을얻었다

.

수율

: 38 mg(81%); IR(cm

^-1

): 3395, 1627;

¹

H-NMR(CDCl

3

, 500 MHz)

δ

3.86(s, 3H), 3.92(t, 2H,

J

=5.5 Hz), 3.96(s, 3H), 4.36(t, 2H,

^J

=5.5 Hz), 5.97(s, 1H), 7.40~7.41(m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.81(d, 1H,

J

=15.6 Hz), 7.98(d, 1H,

J

=15.6 Hz);

13

C-NMR(CDCl

3

, 125 MHz)

^δ

193.48, 159.59, 158.33, 157.07, 143.44, 135.35, 131.39, 128.94, 128.78, 127.44, 107.03, 87.91, 69.49, 60.85, 56.15, 42.05.

5-(2-chloroethoxy)-7,8-dimethoxy-2-phenyl-4H-chromen- 4-one(7)

^의합성

화합물

6 (295 mg, 0.81 mmol)

^을무수

DMSO(5 m

^l

)

^에용해시

킨후

I

2

(50 mg)

^{을가하였다}

.

^{5)반응혼합물을질소기류하에서}

140

^o

C

에서

3

시간동안가열교반한후

TLC

로반응의종결을확 인하였다

.

^{얻어진반응혼합물을상온까지냉각시킨후증류수}

(20 m

^l

)

^{를가하여반응을종결시키고격렬하게교반시키며포화}

sodium thiosulfate

^수용액

(10 m

^l

)

^{을가하여산화제인}

I

2를파괴 시켰다

.

원하는화합물은침전의형태로떨어졌고이를감압여 과하여얻어진물질을진공건조한후컬럼크로마토그래피

(

ⁿ

- hexane/ethyl acetate=1 : 1)

로정제하여화합물

7

^을얻었다

.

수율

: 228 mg(78%); IR(cm

^-1

): 1639, 1450;

¹

H-NMR(CDCl

3

, 500 MHz)

^δ

3.91(t, 2H,

^J

=6.0 Hz), 3.95(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.32(t, 2H,

J

=6.4 Hz), 6.57(s, 1H), 6.62(s, 1H), 7.50~7.51(m, 3H), 7.90~7.92(m, 2H).

5-(2-chloroethoxy)-8-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-4H- chromen-4-one(8)

^의합성

Glacial acetic acid(2 m

^l

)

^{에 화합물}

7 (16.0 mg, 0.04 mmol)

^을

용해시키고충분히교반한후

48% HBr

수용액

(1 m

l

)

을천천히 가하고

140

^o

C

에서

1

시간동안가열교반하였다

.

⁶⁾

TLC

로반응 의종결을확인한후반응혼합물에

ethyl acetate(30 m

^l

)

^를첨가

하고여기에포화

sodium bicarbonate

수용액으로중화하여과 량의

HBr

^과

acetic acid

^{를제거하였다}

.

^{수층과유층을분리한후}

수층을

ethyl acetate(15 m

^l

)

^로

2

^{회추출하여모든 유층을합하}

고

10% NaCl

수용액

(5 m

l

)

로

2

회에걸쳐씻은후무수황산나 트륨으로건조시키고여과한후여액을감압농축하였다

.

^잔류물

을컬럼크로마토그래피

(

ⁿ

-hexane/ethyl acetate=1 : 1)

^로정제하

여화합물

8

^을얻었다

.

수율

: 11.9 mg(78%); IR(cm

^-1

): 3354, 1450;

¹³

C-NMR(CDCl

3

, 125 MHz)

δ

3.76(t, 2H,

J

=6.4 Hz), 4.02(s, 3H), 4.38(t, 2H,

J

=6.9 Hz), 6.64(s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.51~7.52(m, 3H), 7.93~7.94(m, 2H).

2.7 5,8-dihydroxy-7-methoxyflavone(isowogonin)(1)

화합물

8 (10.4 mg, 0.03 mmol)

^을무수

CH

2

Cl

2

(1 m

^l

)

^{에용해시키}

고

0

^o

C

에서

BCl

3

(0.15 m

l

, 0.15 mmol, 1 M in dichloromethane)

를 가하고

30

분동안교반하였다

.

⁷⁾

30

분후상온으로온도를상승 시킨후플라스크입구를완전히밀폐한후

12

^{시간동안교반하}

였다

. TLC

로반응의종결을확인한후반응혼합물에

1 N NaOH

수용액으로

pH 10~11

까지맞춘후

15

분간격렬하게교반시켜 서

boron

^{복합물을파괴하였다}

.

^{이반응혼합물에다시}

1 N-HCl

을첨가하여

pH 3~4

로맞춘후수층을

ethyl acetate(10 m

l

)

로

2

회추출하였다

.

유층을모두합친후

10% NaCl

수용액

(5 m

l

)

로

2

^{회에걸쳐씻은후무수황산나트륨으로건조하고여과하여여}

액을감압농축하였다

.

잔류물을컬럼크로마토그래피

(

n

-hexane/

ethyl acetate=1 : 1)

로정제하여

isowogonin 1

^을얻었다

^.

수율

: 8.5 mg(99%); IR(cm

^-1

): 3339, 1452;

¹

H-NMR(CDCl

3

,

125 MHz)

δ

3.99(s, 3H), 5.18(s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.66(s,

1H), 7.54(m, 3H), 7.95~7.97(m, 2H).

실험결과 및 고찰

Isowogonin

합성의출발물질로는상업적으로쉽게구할수있

는

3,4,5-trimethoxyphenol 3

^{을선택하였다}

. Scheme 1

^에서볼

수있는것과같이화합물

3

^과

cinnamoyl chloride

와축합반응 하여

phenyl ester 4

^를얻었다

^.

^{반응중간에생성된}

^HCl

^이가스

형태로모두제거되기때문에생성된화합물

4

^{를따로정제하지}

않고반응물을그대로다음반응에이용하였다

.

즉화합물

4

^가

포함된반응물에

BF

3·

Et

2

O

를가하여톨루엔용매에대해

5%

가되도록하였다

.

^{이반응조건은이미본실험실에서발표한논}

문에근거한것으로서

BF

3·

Et

2

O

의양을높일경우가열환류하 는가혹한조건에서원하는생성물보다는파괴된형태의물질의 비율이높아지는현상을방지하기위해개발된것이다

.

^8)즉

3,4,5- trimethoxyphenol 3

^로부터

phenyl ester 4

^{를합성한후일체의}

work-up

과정없이

BF

3·

Et

2

O

만을첨가가열하여

Fries rear- rangement

^를통해

2'-hydroxychalcone 2

^{까지합성하는두단계}

를

52%

의높은수율성공시킬수있었다

.

다음단계는

2'-hydroxy

그룹을적당한보호기로보호한후

demethylation

^하고

flavonoid

링을형성하는단계이다

.

^{이단계중가장가혹한조건이필요한}

단계는

demethylation

단계이다

. Flavonoid

화학에서O

-methyl

그룹을제거하는조건으로가장많이쓰이는것이

48% HBr

용

액에서가열환류하거나

BBr

3과같이반응성높은시약을사용 하는것이다

.

문제는이런

demethylation

에필요한강산성조건 에서살아남을수있는보호기가한정되어있다는것이다

.

^즉강

산성조건에잘버티어주는보호기로는

methyl, benzyl

^과같은

alkyl

기가있으나

benzyl

은

methyl

그룹보다안정성이떨어져사 용할수없으며

methyl

^{기역시다른}

methyl

^{기와의선택성문제}

로사용할수없었다

.

^{본실험실에서는초기단계에}

tosylate

^라

는보호기를시험에보았으나반응도중파괴되어실패하고말 았다

.

^{여러가지보호기를검토한결과}

2-chloroethyl

^그룹을선

택하게되었다

. 2-Chloroethyl

그룹은

1

급알킬기로서

BBr

3의조

건에서

methyl

^{그룹에비해반응성이좀더떨어질것으로예측}

하였다

.

실제로는

potassium carbonate

를이용한염기조건하에 서

1-bromo-2-chloroethane

을사용하여

2-chloroethyl

기를도입

하는반응의속도가매우낮아상이동촉매인

18-crown-6

^을첨

가하여반응의속도를높여화합물

5

^{를효과적으로합성할수}

있었다

.

Chalcone

^화합물

5

^{의선택적인}

demethylation

^{과정을위해먼}

저

48% HBr

과

glacial acetic acid

혼합물을이용하여가열환류 조건을적용시켜보았으나격렬한반응조건으로인하여

cinnamic acid

^{가형성되는등}

retro-Fries rearrangement

^{반응이상당량에}

이르렀다

.

따라서좀더낮은온도를필요로하는반응조건중

CH

2

Cl

2용매에서

BCl

3 시약을시도하여보았다

.

일반적으로

BCl

3

시약을사용할때생성물은

-O-B

^{복합물의형태로나오면서용}

매에대한용해도가떨어지는현상이있기때문에과량의

BCl

3

을사용해도하나의

methyl

^{기가제거된중간체의낮은용해도로}

반응속도가저하되어하나의O

-methyl

^{기만선택적으로제거되}

는현상이종종발생한다

.

이러한생각에기초하여초기에과량 의

BCl

₃을사용했으나이경우오쏘위치의

methyl

기뿐만아니 라파라위치의메틸기도함께떨어져나가는부반응으로원하 는화합물을얻을수없었다

.

이문제는

BCl

3의양을

1

몰당량을 사용하여해결할수있었으며원하는

6'-hydroxychalcone 6

^을얻

을수있었다

.

화합물

6

^에

iodine

촉매량과산화제겸용매로사용되는

DMSO

를고온에서반응하여산화적환형성반응을일으켜화합물

7

^을

합성할수있었다

.

^{4)이반응은1}

H-NMR

^{에서이중결합의수소}

중베타위치의수소피크가사라지는것으로확인하였다

.

화합 물

7

^에

48% HBr

^과

acetic acid

^{를사용하여}

methyl

^{기를제거하}

고자했을때다행스럽게도단하나의 O

-methyl

^{기만제거되어}

Reagents and conditions : i) Cinnamoyl chloride (1.1 eq), toluene, 5 h, reflux ii) BF

3

-Et

2

O (1.5 eq), 1.5 h, reflux, 52% (over two steps) iii) 1- bromo-2-chloroethane (15 eq), K

2

CO

3

(5 eq), 18-crown-6, acetone, 12 h, reflux, 93%

Scheme 1

⁻

Synthesis of an intermediate of chalcone 5 .

Reagents and conditions : i) BCl

3

(0.5 eq), CH

2

Cl

2

, 12 h, RT, 81%. ii) I

2

, DMSO, 3 h, reflux, 78% iii) HBr, acetic acid, 1 h, 140

^o

C, 78% iv) BCl

3

(5 eq), CH

2

Cl

2

, 12 h, RT, 99%

Scheme 2

⁻

Synthesis of isowogonin.

화합물

8

^{이선택적으로생성되었다}

.

제거된

methyl

기의위치는 최종화합물인

isowogonin

의구조분석을통해확인되었다

.

마지 막과정으로화합물

8

^의

2-chloroethyl

^{기를제거하여}

isowogonin

을합성하기위해여러가지시도를하였다

.

먼저

NaCN

을사

용하여

2-chloro

^기를

cyanide

^{기로치환한후}

retro-Michael

^반응

으로보호기를제거하고자하였지만실패하였다

.

^{다행스럽게도}

BCl

3를사용하였을때파라위치의

methyl

기와

chlroethyl

기가 동시에떨어져나갈것이라는예상과달리

chloroethyl

기만선 택적으로제거되었고그결과

isowogonin 1

^{을얻을수있었다}

.

Wogonin

의합성을위한몇가지반응탐색도이루어졌는데먼

저화합물

5

^에

2

^{당량이상의}

BCl

3를반응하여 ortho와para위 치의

methyl

^{기가제거된화합물}

9

^{을합성하였다}

.

^8)화합물

9

^은

1

H NMR

을통하여확인하여본결과두개의

methyl

기가제 거되었음을알수있었고따라서

isowogonin

^{의합성과정과유}

사한과정을통하여

wogonin

^{을합성할수있을것이라생각하}

였다

(Scheme 3).

화합물

9

^{은앞선반응조건과같은촉매량의}

I

2

, DMSO

^조건에서

oxidative cyclization

^{반응으로화합물}

10

^로

변환할수있었다

.

^화합물

10

^에대해

isowogonin

^{의합성과정에}

서와같은방법으로

BCl

3를사용하여

2-chloroethyl

기를제거하 고자하였지만실패하였다

.

^화합물

10

^의

2-chloroethyl

^기를제거

하기위하여

1) NaCN, DMF 2) KCN, Bu

4

N+Br-, 18-crown-6, toluene 3) KOtBu, THF 4) KOH, tetrabutylammonium bisulfate, benzene

^{과같은반응조건등을적용하여보았지만}

모두실패하고말았다

.

화합물

10

^의

2-chloroethyl

그룹을산성

조건에서제거할때 O

-methyl

그룹이먼저제거되는것으로추

측되고강력한염기성조건에서는

flavonoid

^{가파괴되는것으로}

보였다

.

결론적으로이연구는간보호효과가있는

isowogonin

의전 합성을위하여시도되었으며상업적으로구입이가능한

3,4,5- trimethoxyphenol

을출발물질로하여

7

단계에걸쳐총

23.5%

의 높은수율로

isowogonin

을합성할수있었다

. Flavonoid

계열의 물질은구조적으로간단해보여도합성이꽤까다로운경우가많 다

. Isowogonin

과

wogonin

그리고 합성중간체가 동일한

baicalein

과같이O

-methyl

기의위치에따라

demethylation

하는

과정이필요한데

demethylation

^{조건은매우격렬하기때문에}

이러한조건을견디어내는보호기의선택이한정되어있어적절

한합성계획을세우기가어렵다

. Isowogonin

^{의전합성연구를}

통해

demethylation

조건에서 사용가능한 보호기로서

2-

chloroethyl

^{그룹을선택하였으며결론적으로부분적인성공을}

거두었다

.

즉

, Isowogonin

의합성시성공적이었으나

wogonin

합성에적용했을때

2-chloroethyl

그룹과 O

-methyl

그룹에선 택적인적당한탈보호조건을찾지못하였다

.

^{이부분은좀더}

검증이필요할것으로보이며

demethylation

에좀더효과적인 보호기를탐색중에있다

.

감사의 말씀

이논문은

2007

^{년원광대학교교비지원에의해서수행되었고}

이에감사드립니다

.

참고문헌

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, 6961 (2006).

Reagents and conditions : i) I

2

, DMSO, 3 h, reflux, 56%

Scheme 3

⁻

Synthetic approach to wogonin.