난소종양을 치료받은 초경 전 후 여아에서 수술요법, 항암화학요법이 난소기능에 미치는 영향
아주대학교 의과대학 산부인과학교실
1, 외과학교실
2 이정필1 이은희1 홍 정2 장기홍1 유희석1Jung Pil Lee, M.D.1, Eun Hee Lee, M.D.1, Jung Hong, M.D.2, Ki Hong Chang, M.D.1, Hee Sug Ryu, M.D.1
1
Department of Obstetrics and Gynecology,
2Department of Surgery, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea
Objective: Treatment of ovarian tumor in pre- or perimenarcheal period dramatically improved, so the focus has been shifted to evaluated the reproductive and menstrual function. We checked pre- or perimenarcheal patients with ovarian tumor including malignancy to determine how the treatment affects patient’s reproductive and menstrual function.
Methods: Clinical records of 74 pre- or perimenarcheal ovarian tumor managed at Ajou University Hospital from 1994 through 2004, were reviewed. All the patients underwent fertility preserving surgery and chemotherapy was added in some advanced malignant cases. Then we checked menstrual and reproductive status by history and physical exam, endocrine evaluation, pelvic ultrasonography, etc.
Results: In 74 evaluable patients, 46 cases (62.2%) were benign, 28 cases (37.8%) were malignant nature. The mean age of the premenarcheal patients at the time of diagnosis was 8.37 years (range, 3.2-14.0 years), and that of the perimenarcheal patients was 13.87 years (range, 11.5-16.9 years). The number of patients with benign tumor was 21 cases (75.0%), and that of malignant tumor was 7 cases (25.0%) in premenarcheal patients, and 25 cases (54.3%) and 21 cases (45.7%) in perimenarcheal patients respectively. The most common diagnosis in 46 cases of benign tumor was mature teratoma which constituted 82.6% (38 cases). Immature teratoma accounted for 8 cases (28.6%) in 14 cases of malignant germ cell tumor. In the patients treated with operation followed by chemotherapy 4 cases (50.0%) were suffered by menstrual problems and follow up data showed the ratio of menstrual problems was increased to 75%, which revealed statistical difference (p<0.05). Only one case (2.6%) in 38 cases of surgery only group experienced menstruation change such as period, duration, dysmenorrhea, and 3 cases (37.5%) in 8 of surgery and chemotherapy group were suffered from menstrual change (p=0.019). None of menstrual changes last permanently.
Conclusion: After fertility sparing operation with/without adjuvant chemotherapy, majority can anticipate normal menstrual function.
Anticancer treatment especially chemotherapy can affect ovarian function but it may be transient. This information is expected to prove helpful in the future counselling of such patients.
Key Words: Ovarian tumor, Premenarchy, Perimenarchy, Reproductive function
서 론
난소 종양은 특징적인 증상이 없어 조기발견이 어려운 대표적인 질환이다. 부인과적 진단 기법이 발달하고 정기
Summary of pre-and perimenarcheal patients
0 5 10 15 20 25 30
premenarcheal perimenarcheal
No. Benign
Malignancy
Fig. 1. Summary of pre- and perimenarcheal patients with benign or malignant ovarian tumor.
검진을 받는 여성이 늘어남에 따라 점차 조기진단의 비율 이 높아지고 있지만, 소아기, 청소년기에 발생한 난소 종양 에 있어서는 현실적으로 조기발견, 치료가 힘든 실정이다.
15세 이하의 연령군에서 난소종양이 생길 확률은 10만명 당 2.6명 정도이며, 이는 이 연령대에 생기는 전체 종양의 2% 미만을 차지한다. 특히 전체 난소 종양 중 소아기, 청 소년기에 종양이 발생하는 비율은 5% 미만으로 많지 않으 나, 이 중 악성종양이 차지하는 비율은 35%에서 50% 이상 까지 보고되고 있어 더욱 주의를 요한다.1,2
난소암을 포함한 난소종양의 치료 방법은 계속 좋아지고 있어 종양의 완치와 재발에 관한 것 뿐 아니라, 생리의 지 속, 임신기능 보존과 같은 난소기능 유지에 대한 관심이 점 차 높아지고 있는데 특히 아직 생리를 시작하지 않은 유아 와, 초경 무렵의 소아 환자에서는 중요하게 다루어져야할 부분이다.
저자들은 난소암을 포함한 난소종양으로 아주대학교병 원 산부인과, 소아외과를 내원한 소아청소년기 환자들 중 초경을 시작하지 않았거나 시작한 지 1년 미만인 소아환자 들을 대상으로 적절한 치료 후 생리의 회복, 초경 시작 등 난소기능의 변화에 대해서 알아보고자 본 연구를 시행하 였다.
연구 대상 및 방법
1995년 1월부터 2004년 12월까지 아주대학교병원 산부 인과에 내원하여 난소종양으로 진단받고 수술요법 단독 혹 은 수술요법과 항암화학요법의 병합치료를 시행받은 초경
전 혹은 초경 시작 1년 미만 여아 환자들 중, 추적관찰이 가능했던 74예를 대상으로 하였다. 이들 환자들에 있어 수 술요법은 종양제거술 등을 시행하고 자궁과 난소는 보존하 였으며, 조직검사결과 악성으로 판정되고 임상적으로 필요 하다고 판단된 경우 항암화학요법을 추가로 시행하였다.
치료 시행 전, 그리고 정기적인 추적관찰 중에 문진, 진 찰 등을 통하여 환자의 월경력을 파악하고, 나이, 월경 유 무, 난소종양의 종류, 치료방법 등 임상병리학적 인자와 비 교분석하였다.
통계분석은 t-test를 사용하였다.
결 과
1. 나이 분포
총 74예 중 초경을 하지 않은 환자가 28예 (37.8%), 초 경을 겪은 환자가 46예 (62.2%)였다. 초경을 하지 않은 군 에서 양성과 악성종양의 비율은 각각 21예 (75.0%), 7예 (25.0%)였고, 초경을 겪은 군에서 양성과 악성종양의 비율 은 25예 (54.3%), 21예 (45.7%)로 초경 이후에 악성종양의 빈도가 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다 (p<
0.05) (Fig. 1).
초경을 하지 않은 환자의 평균연령은 8.37세 (3.2~14.0 세), 초경을 겪은 환자의 평균연령은 13.87세 (11.5~16.9) 세였다 (Fig. 2).
초경을 겪은 환자의 초경 연령은 13.08세 (11.3~16.2세) 였다.
The distribution of the age at menarche
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Age at menarch
Fig. 2. The distribution of the age at menarche of perimenarcheal patients with benign or malignant ovarian tumor.
Table 1. Histologic classification of benign or malignant ovarian tumor.
No. %
Malignancy Epithelial Serous 2 7.1
Mucinous 9 32.1
Germ cell Malignant teratoma 8 28.6
Mixed 4 14.3
Dysgerminoma 2 7.1
Yolk sac tumor 1 3.6
Fibrosarcoma 1 3.6
Adenocarcinoma 1 3.6
Total 28 100.0
Benign Teratoma 38 82.6
Mucinous 5 10.9
Serous 3 6.5
Total 46 100.0
2. 난소종양의 조직학적 분포
28예의 악성종양 중 상피세포암이 11예였는데, 점액성 상피세포암이 9예 (32.1%)로 가장 많은 분포를 보였고, 장 액성 상피세포암은 2예 (7.1%)였다. 생식세포암이 총 14예 로 가장 많은 빈도를 보였는데, 이 중에서는 악성 기형종이 8예 (28.6%)로 가장 많았으며 혼합세포종이 4예 (14.3%) 로 뒤를 이었고, 이외에 미분화세포종 2예 (7.1%), 난황난 종, 섬유육종, 선암이 각 1예(3.6%)씩 보고되었다.
양성종양은 모두 46예였으며, 양성기형종이 38예 (82.6%) 로 본 연구에 포함된 환자 중 가장 많은 빈도를 차지하였 다. 이외에 점액성 종양 5예 (10.9%), 장액성 종양 3예 (6.5%)가 있었다 (Table 1).
3. 치료방법
악성, 양성 구분없이 대부분의 환자에서 보존적 수술이 이 루어졌는데, 종양적출술만을 시행한 경우가 21예 (28.4%), 편측자궁부속기절제술을 시행한 경우가 52예 (70.3%), 전 자궁적출술 및 양측자궁부속기절제술을 시행한 경우가 1예 (1.3%)였다 (Table 2). 전자궁적출술을 시행한 환자는 점 액성 난소암으로 진단된 10세 여환으로 내원당시 stage IIIc였으며, 전자궁적출술, 양측자궁부속기절제술, 양측 골 반임파절절제술, 자궁방임파절절제술, 대망전절제술 등을 시행하고 부가적인 항암화학치료를 시행했으나 치료 종결 후 13개월 만에 사망한 경우였다. 이외에는 모든 환자에서 보존적 수술이 시행되었다.
Table 2. Treatment modality
No. %
Enucleation 21 28.4
USO 52 70.3
TAH with BSO 1 1.3
Total 74 100.0
Postoperative chemotherapy was administered in 12 cases of malignant tumors.
USO: Unilateral salpingoophorectomy, TAH: Total abdominal hysterectomy, BSO: Bilateral salpingoophorectomy
(%)
010 20 30 40 50 60 70 80
preTx. postTx.
benign op only op+CTx.
Fig. 3. The menstrual regularity change after treatment.
Table 3. The effect of surgery and chemotherapy on men- strual function in 3 months after treatment.
menstruation unchanged changed
op. only 37 1
op.+CTx. 5 3
p=0.019 op.: operation, CTx.: Chemotherapy
악성종양으로 밝혀진 환자 중 필요하다고 판단된 12예 (42.9%)에서 항암 화학치료를 부가적으로 시행하였는데, 약제는 3예에서 VAC (Vincristine, Actinomycin D, Cy- clophosphamide), 9예에서 BEP (Bleomycin, Etoposide, Cisplatin)를 투여하였다.
4. 치료 전 후 menstrual regularity의 변화
생리를 시작한 양성종양 환자 25예의 경우, 종양제거 전 에 생리불순을 호소한 환자의 비율은 8예 (28.0%)였는데, 치료 종결 후에도 생리불순의 정도와 기간은 변화가 없었 다. 악성종양 환자 21예의 경우는 수술 후 부가적인 항암화 학요법을 추가한 8예와 수술요법 단독으로 종결한 13예를 나누어 분석하였다. 수술요법 단독으로 치료를 끝낸 경우 를 보면, 생리불순이 있다고 했던 환자가 7예 (53.8%)였 고, 치료 후 3개월 경과되었을 때 다시 문진한 결과 생리불 순이 8예 (61.5%)로 약간 증가되었다. 반면, 수술 후 항암
화학요법을 추가한 군은 치료 전 생리불순을 호소한 환자 가 4예 (50.0%)였으나 치료 종결 3개월 후에는 6예 (75.0%) 에서 무월경, 생리 불순을 호소하였고 이는 통계적으로 유 의한 차이가 있었다 (p<0.05)(Fig. 3).
5. 초경을 겪은 환자군에서 치료 종결 3개월 후 평가한 생리력의 변화
총 46예의 대상 환자 중 수술요법만을 시행한 38예에서 치료 후 생리주기, 생리기간, 생리통 유무 등 생리력의 변 화를 겪은 경우는 1예 (2.6%)였으나, 수술요법과 항암화학 요법을 병행한 8예에서는 3예 (37.5%)에서 생리력의 변화 가 나타나 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었다 (p=0.019)(Table 3). 그러나 수술을 받은 후 생리불순과 3 개월간의 무월경을 경험한 1예는 수술 후 4개월만에 규칙 적인 정상생리를 회복하였고 이후 이상소견을 보이지 않았 다. 또한, 수술과 항암화학요법을 받은 후 이상소견을 보인 3예도 치료 종결 후 무월경을 보였으나 다른 특별한 증세 를 호소하지는 않았고, 치료 종결 후 6개월, 8개월, 11개월 후 정상 생리를 회복하였다. 따라서 연구 대상 모든 환자들 에 있어 장기간 추적관찰을 시행한 결과 영구적인 생리 이 상을 호소한 경우는 없었다.
고 찰
난소는 유아기, 소아기에 가장 흔하게 생식기종양이 발 생하는 부위이다. 전체 난소 종양 중 소아기, 청소년기에 종양이 발생하는 비율은 5% 미만으로 많지 않으나, 이 중 70% 이상 대부분이 생식세포종양이고, 20~25%만이 상피 세포종양으로 성인과는 다른 분포양상을 보인다.3 또한 생
식세포종양 중 악성종양이 차지하는 비율은 50%를 넘는 것으로 알려져 있는데 특히 10세 미만의 소아에 있어서는 악성종양의 비율이 80%를 차지한다고 하여, 성인에서 악 성 생식세포종양의 빈도가 5% 정도인 것에 비하면 매우 높 은 수치이다.4
Perek 등은 출생 후부터 3개월까지의 영아 50명에 대한 연구에서 생식세포종이 가장 많은 빈도를 보여 60%를 차 지하였고, 이 중 52%가 성숙기형종이었다고 보고하였다.5 국내의 문헌을 보면, 박은 20세 이하에서 발생한 난소종 양에 대한 연구에서 발생 평균 연령은 10.8세였고, 생식세 포종양이 58.7%, 상피세포종양이 39.7%의 빈도를 보였 으며, 악성종양의 비율은 13.9%라 하였다.6 또 다른 박 등 의 연구에서는 20세 이하의 난소종양 환자의 평균 연령은 16.7세였고, 16~20세 연령군에서 악성종양이 14.5%인데 비해 11~15세 연령군에서는 28.6%를 차지하여 낮은 연령 군에서 악성종양의 발생빈도가 더 높은 것으로 나타났다고 하였다.7 따라서 아직 생리를 시작하지 않은 소아기의 난소 종양 환자에 대해서는 특별한 관심을 가질 필요가 있다.
본 연구에서는 주로 초경 이전과 초경 무렵의 소아기 환 아들을 대상으로 했으므로 나이는 보통 15세 미만으로 나 타났으며, 악성과 양성 종양을 합한 통계를 보면, 생식세포 종이 53예 (71.6%)를 차지하고 이 중 양성기형종이 38예 (71.7%)로 나타나 다른 연구와 유사한 결과를 보였다. 그 러나 초경 이전의 환아들을 대상으로 한 결과는 악성이 7 예 (25.0%), 양성이 21예 (75.0%)로 나타나 국내의 다른 연구와 유사한 양상을 보였다. 특징적으로 유아청소년기에 발생한 난소종양에 대한 연구에서, 외국의 문헌을 보면 국 내의 보고보다 초경이전 난소의 악성종양의 빈도가 더 높 음을 알 수 있는데, 어떠한 차이에서 기인하는지는 확실하 지 않다.
난소의 생식세포종은 소아청소년기에 생기는 난소종양 의 약 20%를 차지하는데, 양성인 경우 대개 일측성 자궁부 속기 절제술이나 종양절제술을 시행하는 것으로 종결되며, 악성인 경우에는 수술요법만으로는 예후가 나쁜 경우가 많 아 항암화학요법을 병행하는 것이 보통이다. 과거 VAC (Vincristine, Actinomycin D, Cyclophosphamide)를 많 이 사용하였으나 최근 들어서는 BEP (Bleomycin, Etopo- side, Cisplatin) 가 가장 많이 투여되고 있다. Children s
oncology group (COG)에서 소아청소년기에 악성 생식세 포종이 발생한 131예를 대상으로 시행한 연구를 보면, 환 자의 평균연령은 11.9세였고, 수술요법과 BEP 혹은 high dose BEP를 기본으로 한 치료에 의해 6년 생존율이 1기 95.1%, 2기 93.8%, 3기 98.3%, 4기 93.3%였다고 보고하 였다.8 또 다른 연구에서는 평균연령 9세인 66예의 악성 생 식세포종 환자들을 대상으로 수술요법과 항암화학요법을 주로 사용하여 치료한 결과 2예 (3%)가 사망한 경우를 제 외하고 모두 생존하고 있다고 보고하였다.9 소아청소년기 에 생긴 19예의 난소의 상피세포종양에 관한 한 연구를 보 면, 평균 발생연령은 13.9±4세였고, 장액성 난소낭종이 9 예 (47%)로 가장 많은 빈도를 보였으며, 장액성 경계성종 양이 4예 (21%), 점액성 난소낭종과 점액성 선암이 각각 3 예 (16%)의 빈도를 보여 상피세포종양의 경우에는 생식세 포암과 비교하여 이 시기에 악성종양의 확률이 상대적으로 낮다고 하였다.10 혼합생식세포종에 대한 한 연구를 보면, 평균 발생연령은 12.0세였고, 가장 많이 포함된 세포형태 는 yolk sac tumour (난황난종)였으며, cisplatin을 포함 한 복합 항암제 투여로 (주로 BEP) 80%의 생존율을 보고 하였다.11 또한, 출생 직후의 영아라 하더라도 10세 미만의 소아 연령에 생긴 경우와 같이 적절한 수술요법, 혹은 수술 요법 후 항암 화학요법으로 완치될 수 있다고 하였다.5
양성 난소종양은 말할 것도 없고, 악성 난소종양인 경우 에도 치료법과 항암 화학치료제의 지속적인 개발로 과거에 비해 생존율이 많이 향상되고 있어, 난소종양의 치료뿐 아 니라 난소의 기능을 유지시키는 부분에 대한 관심이 점차 로 커지고 있다. 종양 발생 연령이 낮을수록 생식세포종양 의 가능성, 악성종양일 가능성이 커짐에 따라 단순히 종양 의 치료뿐 아니라 치료 종결 후 난소의 여성호르몬 분비기 능에 영향은 없는지, 생리기능에 영향은 없는지 고려하여 야한다. 특히 초경을 하지 않은 유아기, 소아기에 난소종양 이 생긴 경우 악성일 가능성이 높고, 조기진단이 힘들어, 병이 진행된 상태에서 병원에 내원하게 되는 경우가 대부 분인데, 삶의 질에 대한 고려 차원에서 단순한 종양의 제거 뿐 아니라 여성으로서의 정상적인 성장, 발달 그리고 추후 가임능력에 대한 고려까지를 치료의 범주에 포함시켜야 할 것이다.
항암화학요법이 암환자의 생존율 향상에 기여한 이면에
는 난소기능의 저하라는 위험이 도사리고 있다. 더군다나 소아청소년기의 난소암 환자에서는 더욱 중요한 문제이다.
혈액암과 유방암 환자들을 대상으로 한 연구를 보면, 난소 조기부전을 유발할 수 있는 요인으로 환자의 나이, 항암제 의 종류, 골수이식 여부 등을 들었다. 이 연구에서는 항암 제 중에서 alkylating agent가 가장 난소기능부전을 많이 유발하였고, 그 다음이 cisplatin이었다고 보고하였는데,12 이들 항암제가 난소암 치료에 많이 사용되는 약제이기 때 문에 특히 주의를 요한다. 항암제가 난소기능부전을 유발 하는 정확한 기전은 아직 알려지지 않았다. in vitro 연구 에 의하면 항암제는 기본적으로 premordial follicle에 작 용하여 apoptosis를 유발한다고 하는데, 항암제 투여 후 FSH, LH 등 난소에서 분비되는 여성호르몬 수치가 정상이 라 하더라도 이 들 난포는 이미 손상을 입은 경우가 있고, 이 때문에 조기폐경이 생기기도 한다고 하였다. 이에 대해 어떤 저자들은 초기 난소암으로 진단되어 치료받은 여성들 에 있어 아기를 갖기 원할 때, 보조생식술 (Assisted re- productive technology)이나, 난소조직의 cryopreserva- tion을 시행하는 것이 좋은 방법이 될 수 있다는 보고도 있 으나 아직 확실한 효과가 있다고 하기는 이르다.13 Meirow 등은 생쥐를 이용한 실험에서 난자를 항암제에 노출한 후 보조생식술과 embryo cryopreservation을 시행한 결과 항암제에 노출된 군이 대조군에 비해서 유산과 기형의 빈 도가 10배 높게 나타났다고 보고하면서 그 위험성을 경고 하고 사람에 있어서도 시술을 시행하기 전 충분한 설명을 하여야한다고 하였다.14
Perrin 등은 10세에서 32세 범위의 45예의 난소의 악성 생식세포종 환자들을 대상으로 한 연구에서, 보존적 수술 후 항암화학치료를 시행했을 때, 치료 중에는 50%의 환자
가 무월경을 겪었으나, 치료 종결 시점에는 이 중 96%에서 생리가 정상적으로 돌아왔다고 보고하였다. 또한 7명의 환 자가 나중에 출산을 하였고, 기형아는 없었으며, 3예에서 일시적인 불임을 겪었다고 하였다.15 Kanazawa 등도 31예 의 악성 생식세포종 환자들을 대상으로 한 연구에서 3예의 불임환자가 있었지만, 모두 수술, 항암화학요법과는 무관 한 요인에 의한 것으로 밝혀져, 항암치료가 환자의 난소기 능에 영향을 미치지 않는다고 설명하였다.16 그러나 Iha 등 은 미성숙 기형종으로 수술과 항암화학요법을 시행받은 20 세 여자환자가 치료종결 후 5년이 될 때까지 무월경을 겪 었음을 보고하고, 항암화학치료에 의해 지속적인 생리 이 상이 올 수 있어 난소종양 특히 악성 종양이 의심되는 환자 는 치료 전에 충분한 상의와 준비가 필요하다고 하였다.17 본 연구의 결과를 보면, 수술만을 받은 경우는 거의 대 부분 치료 전과 다름없는 생리양상을 보였다. 그리고 수술 후 항암 화학치료를 받은 환자들에서 일시적으로 생리가 불규칙해지는 경우가 수술만을 받은 환자와 비교할 때 유 의하게 많았으나, 이것이 영구적인 난소기능 저하의 증거 로 보는 것은 무리인 것으로 사료된다. 또한 치료 종결 후 무월경에 빠진 환아들의 비율이 항암제 투여군에서 유의하 게 높았지만, 이 역시 계속적인 추적관찰 결과 정상 생리를 회복하는 것으로 나타나 이들 치료가 난소기능에 큰 영향 을 미치지 않는 것으로 사료된다. 본 연구는 후향적으로 시 행되고, 대상군이 많지 않은 한계가 있어 초경 전에 치료가 종결된 환아에서 초경 양상을 살펴보지 못한 점 등 보완할 점이 있다고 사료되며, 저자들은 더 많은 환자군을 장기적 으로 계속 추적관찰하여, 추후 임신, 출산에 관한 양상을 조사하고, 특히 초경 전에 치료받은 환아들의 초경연령, 그 이후 생리양상을 파악할 예정이다.
참고문헌
박춘식 유아기 소아기 및 청년기의 난소 종양에 대한 임상병리학적 고찰 대한산부 회지
박지원 이재관 이용호 이낙우 김영태 서 호석 등 소아 및 청소년기에 발생하는 악 성 난소종양에 관한 임상적 연구 대한산부 회지
