Endocrine Surgery

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http://dx.doi.org/10.16956/kaes.2015.15.3.67

Endocrine Surgery

갑상선 유두암에서 전이 림프절 비율의 예후 인자적 가치

전북대학교 의과대학 외과학교실 유방ㆍ갑상선외과

강상율ㆍ김선광ㆍ윤현조ㆍ정성후

The Prognostic Significance of the Metastatic Lymph Node Ratio in Patients with Papillary Thyroid Carcinoma

Purpose: Metastatic lymph node ratio (MLNR) is known as an important prognostic factor in many solid carcinomas; however, the role of MLNR in papillary thyroid carcinoma (PTC) is unclear. The purpose of this study was to determine whether MLNR has prognostic significance for recurrence in patients with pathological N1a PTC.

Methods: A retrospective analysis was conducted of 1,198 patients with PTC who underwent total thyroidectomy with central neck dissection between 2006 and 2011. Only patients with central lymph node metastasis were included in this study. Patients with lateral neck lymph node metastasis or extrathyroidal involvement were excluded. Finally, this study included 282 patients with N1a patients. MLNR was defined as the number of metastatic lymph nodes divided by the number of removed lymph nodes.

Results: Median age was 47.3 years (17∼73 years). There were 209 female patients and 41 male patients, respectively. Median follow-up period was 53 months (36∼114 months).

Median value of MLNR was 0.36 (0.04∼1.000). Of 250 patients, 20 patients (8.0%) developed recurrent disease. MLNR independently predicted PTC recurrence (odds ratio [OR], 6.385; 95% confidence interval [CI], 2.523-16.158; P < 0.001). In receiver operating characteristic curve analysis, 0.47 was significantly meaningful for recurrence when three or more lymph nodes were collected.

Conclusion: MLNR is an independent predictor of PTC recurrence in patients with pathological N1a PTC. Therefore, N1a patients with MLNR ＞ 0.47 should be monitored closely for recurrence.

Key Words: Thyroid carcinoma, Lymph node, Ratio, Recurrence 중심 단어: 갑상선암, 림프절, 비율, 재발

Sang Yull Kang, Seon Kwang Kim, Hyun Jo Youn, Sung Hoo Jung

Division of BreastㆍThyroid Surgery, Department of Surgery, Chonbuk National University Medical School, Jeonju, Korea

Received June 29, 2015, Revised August 17, 2015, Accepted September 2, 2015 Correspondence: Hyun Jo Youn Division of BreastㆍThyroid Surgery, Department of Surgery, Chonbuk National University Medical School, 20 Geonji-ro , Deokjin-gu, Jeonju 54907, Korea Tel: ＋82-63-250-2389 Fax: ＋82-63-271-6197 E-mail: [email protected]

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서 론

분화 갑상선암의 경부 림프절 전이는 미세전이를 포함하여 약 20∼80%의 환자에서 관찰되며 갑상선 유두암의 경우 재발과 관련된 중요한 인자로 알려져 있다.(1) 갑상선 유두암의 예후는 5년 생존율이 95% 이상으로 우수하지만,(2) 약 15∼30% 의 환 자는 재발을 경험한다.(3) 일반적으로 갑상선 유두암의 경우 경 부 림프절 전이가 생존율에는 영향을 미치지 않는 것으로 알려져

있지만 (특히, 저 위험군 환자인 경우), 45세 이상에서는 사망 위 험도가 증가한다는 보고도 있어 경부 림프절 전이와 예후와의 관 계는 아직 의견이 분분하다.(4-6) 그러나 임상적으로 림프절 전 이가 명백한 경우 중앙 경부 림프절 절제술은 생존율을 향상시키 고, 재발의 위험도를 낮춘다고 보고된다.(7)

American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7차 분류 체 계에 따르면 갑상선 암의 크기, 림프절 전이, 원격 전이 여부가 병 기 판정의 지표이며, 이 중 림프절 전이는 단순히 전이 유무와 위

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Fig. 1. Description of study cohort. A total of 250 patients were enrolled in this study.

치에 따라 구분된다.(8) 즉 중앙 경부 림프절 전이(N1a) 와 측경 부 림프절 전이(N1b)에 따른 림프절 병기만 반영 되며, 림프절 전이의 정량적 수치(quantitative measure)는 반영 되어 있지 않다. 그러나 최근에는 기존의 림프절 병기에 비해 전이된 림프 절의 크기와 개수 또는 림프절 외 침범(extranodal extension) 유무 등이 갑상선 유두암의 예후와 더 관련이 깊다는 보고들이 있다.(6,9,10) 또한 전이 림프절 비율(metastatic lymph node ratio)이 기존의 지표에 비해 림프절 병기를 더 잘 반영 한다는 연 구들도 있는데, 특히 위암, 유방암, 대장암 등에서 전이된 림프절 의 비율이 전이 림프절 수에 비해 더 유용한 예후 인자라고 보고 되고 있다.(11-13)

이에 본 연구는 갑상선 유두암으로 갑상선 전 절제술 및 중앙 경부 림프절 절제술을 시행 받은 환자 중 수술 후 조직 병리 검사 상 N1a로 진단된 환자들에서 전이 림프절 비율이 재발 예측인자 로서의 가치가 있는지 알아보고자 하였다.

방 법

2006년 1월부터 2011년 12월까지 본원 외과에서 갑상선 유 두암으로 갑상선 전 절제술을 시행 받은 환자를 대상으로 하였 다. 모든 환자에서 수술 전 조직학적 진단을 위해 세침 흡인 세포 검사를 시행 하였고, 술 전 경부 초음파와 경부 전산화 단층 촬영 (Computed Tomography, CT)을 시행 하였다. 해당 기간 동안 갑상선 유두암으로 갑상선 전 절제술을 시행 받은 환자는 1,437 명 이었고, 이 중 중앙 경부 림프절 전이가 있었던 668명의 환자 를 대상으로 하였다. 피막 외 침범(extrathyroidal invasion)이 있거나, 측경부 림프절 전이가 있는 환자는 대상에서 제외 하였 으며, 갑상선 유두암과 동시에 다른 암이 진단되어 함께 수술 받 은 환자도 제외하였다. 또한 대상 군의 표준화를 위해 수술 후 방 사성 요오드 치료를 시행 받지 않은 환자도 제외하였다. 중앙 경 부 림프절 전이가 발견된 281명의 환자 중 전이 림프절 비율이 가성으로 높게 측정 되어 통계적 유의성이 저하되는 것을 방지 하기 위해, 전이된 림프절이 3개 미만인 31명은 대상 군에서 제 외하여 총 250명의 환자를 대상으로 후향적인 연구를 시행 하였 다(Fig. 1).

대상 환자들은 모두 전형적인 갑상선 유두암(pure type papillary thyroid carcinoma)으로 갑상선 전 절제술과 중앙 경 부 림프절 절제술을 시행 받았다. 수술 후 평균 4개월 후에 모든 환자들은 방사성 요오드 치료를 시행 받았으며, 평균 치료 용량 은 160 mCi (150 mCi∼180 mCi)이었다.

전이 림프절 비율은 전이된 림프절(metastatic lymph nodes) 을 획득한 림프절(retrieved lymph node)로 나눈 것으로 정의

하였다. 수신자 조작 특성 곡선(Receiver Operating Chara- cteristic Curve; ROC Curve)을 이용하여 절단값(cut-off value)을 계산 하였으며, cut-off value에 따라 대상 군을 두 군 으로 나누어 두 군간의 재발을 비교하였다. 또한 성별, 연령, 종 양의 크기, 다발성 등의 임상병리학적 인자를 함께 비교 분석하 였다.

방사성 요오드 치료 후 첫 1년 동안은 6개월 간격으로 영상학 적 검사를 시행하여 추적 관찰 하였으며, 이후에는 12개월 간격 으로 추적 관찰 하였다. 추적 관찰 시 신체 검사, 경부 초음파 검 사, 혈청 갑상글로불린 측정 등을 시행 하였으며 필요한 경우 방 사성 요오드 전신스캔, 양전자 방사 단층 촬영(positron emi- ssion tomography)을 시행하였다. 갑상선 제거 부위(thyroid bed)에 새로운 병변이 나타난 경우와 중앙 혹은 측경부 림프절 에 전이가 의심되는 림프절이 새롭게 발견된 경우에 세침 흡인 세포검사를 통한 조직학적 진단으로 재발을 정의하였다.

통계학적 분석은 SPSS 프로그램(version 20.0; SPSS, Chi- cago, IL, USA)과 ROC curve 분석을 위해 MedCalc 프로그램 (version 15.6; MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium)을 이용하였다. Chi-square test와 Fisher’s exact test를 사용하여 명목 변수들의 상관 관계를 분석하였으며, Kaplan-Meier 생존 분석으로 재발 기간을 분석한 뒤 log-rank test로 비교하였다.

재발의 독립적인 예후인자를 분석하기 위해 Cox proportional hazards model을 사용하였으며, P＜0.05인 경우를 의미 있는 것으로 판단하였다.

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Clinicopathologic characteristic Value

Age (years) 47.3±10.5 (17∼73)

＜45 100 (40%)

≥45 150 (60%)

Sex

Male 41 (16.4%)

Female 209 (83.6%)

Tumor size (mm) 10.42±6.2 (2∼48)

≤10 148 (59.2%)

10＜, ≤20 88 (35.2%)

20＜ 14 (5.6%)

Multiplicity 112 (44.8%)

TNM stage

I 100 (40%)

III 150 (60%)

Coexistent Hashimoto’s

thyroiditis 93 (37.2%)

Number of metastatic LN 2.79±2.4 (1∼16) Number of retrieved LN 8.5±4.8 (3∼34)

MLNR 0.36±0.2 (0.04∼1.00)

LN = lymph node; MLNR = metastatic lymph node ratio.

Table 1. Patient clinicopathological characteristics

Variables MLNR

P value

＜0.47 ≥0.47

Age (years) 0.666

＜45 70 (38.9%) 30 (42.9%)

≥45 110 (61.1%) 40 (57.1%)

Sex ＜0.001

Male 19 (10.6%) 22 (31.4%)

Female 161 (89.4%) 48 (68.6%)

Multiplicity 0.189

Absence 104 (57.8%) 34 (48.6%)

Presence 76 (42.2%) 36 (51.4%)

Tumor size 0.036

≤2 cm 174 (96.7%) 62 (88.6%)

＞2 cm 6 (3.3%) 8 (11.4%)

TNM stage 0.666

I 70 (38.9%) 30 (42.9%)

III 110 (61.1%) 40 (57.1%)

Hashimoto’s thyroiditis ＜0.001

Absence 99 (55.0%) 58 (82.9%)

Presence 81 (45.0%) 12 (17.1%)

Recurrence ＜0.001

Absence 173 (96.1%) 57 (81.4%)

Presence 7 (3.9%) 13 (28.0%)

MLNR = metastatic lymph node ratio.

Table 2. Relationship between MLNR group and clinicopathological variables of patients

결 과

대상 환자의 평균 추적 관찰 기간은 53개월(36∼114 개월)이 었다. 남자가 41명(16.4%), 여자는 209명(83.6%)이었으며 평 균 나이는 47.3세(17∼73) 이었다. 종양의 평균 크기는 10.4

mm (2∼48)였으며, 1 cm 이하는 148명(59.2%), 1 cm 과 2 cm 사이는 88명(35.2%), 2 cm 초과는 14명(5.6%)였다. 다발성 종 양이 112명(44.8%)에서 발견 되었으며, 하시모토 갑상선염이 동반된 경우는 37.2%였다. TNM 분류 체계에 따른 병기는 1기 가 100명(40%), 3기가 150명(60%)이었다. 획득한 중앙 경부 림 프절의 평균 개수는 8.5개(3∼34)였으며, 전이된 림프절의 평균 개수는 2.8개(1∼16)였다. 전이 림프절 비율은 0.36(0.04∼

1.00)이었다(Table 1).

ROC curve을 이용하여 측정한 cut-off value는 0.47이었으 며, 이를 기준으로 대상 군을 두 군으로 나누었을 때 0.47 미만이 180명(72%), 0.47 이상이 70명(28%)이었다. 0.47 이상인 군에 서 남자(P＜0.001), 종양의 크기가 2 cm 초과 (P=0.036) 인 군 이 통계적으로 유의하게 더 많았고, 하시모토 갑상선이 동반된 환자는 0.47 미만인 군에서 더 많았다(P＜0.001). 그러나 연령, 다발성, 병기는 두 군간에 차이가 없었다(P＞0.05) (Table 2). 추 적 관찰 기간 동안 대상 환자 중 총 20명의 환자가 재발하였다. 재 발 환자는 모두 국소구역 재발(locoregional recurrence)이었 으며, 원격 전이는 없었다. 갑상선 부위(thyroid bed) 재발이 3 예, 중앙 경부 림프절 재발이 3예, 측경부 림프절 재발이 11예 있 었으며, 3예는 중앙 경부 림프절과 측경부 림프절에서 동시에 재 발하였다. 평균적으로 수술 후 26개월(8.5∼97) 에 재발 하였으 며 재발한 모든 환자들에서 재수술을 시행하여 치료하였다.

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Variables ODDS ratio 95% CI P value

Age 1.534 0.556∼4.231 0.409

Sex 0.167 0.022∼1.284 0.068

Size 0.568 0.339∼2.151 0.546

Multiplicity 0.854 0.339∼2.151 0.738

Hashimoto’s thyroiditis 1.430 0.501∼4.083 0.504

NMLN (continuous value) 1.157 0.977∼1.370 0.092

MLNR 6.385 2.523∼16.158 ＜0.001

CI = confidence interval; NMLN = number of metastatic lymph node; MLNR = metastatic lymph node ratio.

Table 3. Multivariate cox regression analysis of variables with recurrence 기존에 알려진 갑상선 유두암의 재발 위험 인자들과 함께 다

변량 분석을 하였을 때 전이 림프절 비율은 재발의 독립적인 위 험 인자였으나(hazard ratio 6.36, 95% confidence interval (CI) 2.523∼16.158, P＜0.001), 연령, 성별, 종양의 크기, 다발 성, 갑상선염, 전이 림프절 개수는 재발의 위험 인자가 아니었다 (P＞0.05) (Table 3). Kaplan-Meier 생존곡선에서도 두 군간의 무 재발 생존 기간이 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (χ² = 15.4, P＜0.001) (Fig. 2).

고 찰

본 연구에서는 갑상선 유두암으로 갑상선 전 절제술과 중앙 경부 림프절 절제술을 시행 받은 후 조직학적 검사상 중앙 경부 림프절 전이 (N1a)가 확인된 환자를 대상으로 전이 림프절 비율 의 예후 인자로서의 가치를 분석하였다. 연구 결과 전이 림프절 비율이 전이 림프절 비율이 0.47 미만인 180명의 환자 중에서는 7명(3.9%)이 재발하였고, 0.47 이상의 70명 중에서는 13명 (18.6%)이 재발하여 0.47 이상인 군이 0.47 미만인 군에 비해 통 계적으로 유의하게 재발률이 높았다. 이를 좀 더 자세히 종양 크 기 별로 살펴 보았을 때, 1 cm 이하의 미세 갑상선 유두암 군과 1 cm 과 2 cm 사이의 T1 군에서는 재발률의 차이가 있었으나, 2 cm 보다 큰 군에서는 재발률의 차이가 없었다(Fig. 3). 본 연구 에서 종양의 크기가 2 cm 보다 큰 환자가 14명에 불과해 통계적 제한 점이 있을 것으로 생각하지만, 특히 갑상선 유두암 T1 군에 서 전이 림프절 비율이 재발의 중요한 인자로 판단된다.

갑상선 유두암에서 경부 림프절 전이는 재발의 중요한 예측인 자 중 하나이기 때문에 여러 병기 평가 도구에 반영되어 있는 데,(7,8,14) 이 중 TNM 병기는 림프절 전이를 전이 유무와 위치 에 따라서만 분류 하고 있으며 특히 45세 미만의 환자는 림프절 전이 여부에 관계없이 같은 병기로 구분되어 있다.(8)

하지만 동일한 중앙 경부 림프절 전이가 있는 환자라도 환자 마다 다양한 재발률을 보이고 있어 최근에는 림프절 전이에 따른 병기를 세분화 하여 좀더 정확한 예후를 예측함으로써 그에 맞는

치료를 하기 위한 노력들이 많이 이루어 지고 있다. Randolph 등(15)은 전이된 림프절의 개수, 크기, 림프절 외 침범을 고려하 여 림프절 병기를 세분화 하자고 주장 하였으며, Lee 등(9)도 전 이된 림프절의 개수를 강조하였다. 그러나 전이된 림프절의 개 수는 수술 범위에 영향을 받을 수 밖에 없으며, 갑상선 유두암에 서는 중앙 경부 림프절 절제술에 대한 표준 술식이 정해져 있지 않고 아직까지 논란이 많은 실정이다. 갑상선 유두암에서의 전 이 림프절 비율에 대한 기존의 보고들을 살펴보면 Ryu 등(16)은 전이 림프절 비율이 기존의 병기 체계보다 갑상선 유두암 재발을 잘 예측 한다고 하였으며 cut-off value를 0.65로 보고하였고, Van Nunes 등(17)은 재발과 관련된 전이 림프절 비율의 cut-off value 를 0.3으로 보고하였다. 또한 Jeon 등(10)의 연구에서는 0.4의 전이 림프절 비율과 전이된 림프절의 최대 크기를 같이 고 려해야 한다고 하였다. 이와 같이 전이 림프절 비율의 cut-off value는 각 연구들마다 차이가 있는데(0.3∼0.65), 본 연구에서 는 전이 림프절 비율이 실제보다 높게 분석될 수 있는 오류를 없 애기 위해 획득한 림프절 개수가 3개 미만인 경우는 연구 대상에 서 제외 하였다. 그 결과 재발과 관련된 0.47의 cut-off value를 구할 수 있었으며 향후 cut-off value와 획득한 림프절의 최소 필요 개수에 대해서는 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각한다.

갑상선 전 절제술을 시행 받은 갑상선 유두암 환자 중 중앙 경 부 림프절 전이가 있는 경우 방사성 요오드 치료의 적응증에 해 당되나,(18) 방사성 요오드 치료의 여러 부작용을 고려 할 때 모 든 환자를 대상으로 반드시 시행해야 할지는 의문이며,(19,20), 특히 갑상선 유두암의 생존율이 우수하기 때문에 재발률이 낮을 것으로 예상되는 군에서의 방사성 요오드 치료의 필요성은 충분 히 논란의 여지가 있다. 본 연구에서는 대상군의 표준화를 위해 방사성 요오드 치료를 시행한 환자만을 연구에 포함시켰으나 향 후 방사성 요오드 치료를 시행 받지 않은 환자를 대상으로 연구 를 확대한다면 갑상선 유두암 환자에서 방사성 요오드 치료를 생 략할 수 있는 전이 림프절 비율의 cut-off value도 제시할 수 있 을 것이다.

본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 연구이며 비교적 짧

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Fig. 3. In tumor size ≤1 cm group and 1 cm ＜tumor size ≤2 cm group, there was a significant difference in recurrence- free survival in patients group according to metastatic lymph node ratio (MLNR) (P=0.044; P=0.004; respectively) (A, B). However, there was no difference in tumor size ＞2 cm group (P=0.386) (C).

Fig. 2. Recurrence-free survival curves according to metastatic lymph node ration (MLNR) in patients with pN1a papillary thyroid carcinoma. There was a significant difference between patients with MLNR 0.47 and ≥ 0.47 (P<0.001).

은 기간의 추적 관찰 연구라는 제한점이 있다. 또한 갑상선염이 동반된 경우 획득된 림프절의 개수가 많을 수 있어(21) 전이 림 프절 비율이 저 평가 될 수 있으며, 획득한 림프절의 개수가 3개 이상인 환자들만 포함하였기 때문에 1∼2개가 검출된 환자들에

서의 정보는 제공하지 못했다는 제한점도 있다. 하지만 갑상선 유두암 환자에서 여러 혼란 변수를 제외한 전이 림프절 비율의 재발 예측 인자로서의 중요성을 입증하였다는 점에서 본 연구의 의의를 찾을 수 있겠다. 향후 더 많은 환자를 대상으로 다기관, 전 향적 연구를 시행하고 갑상선 유두암의 림프절 병기 설정에 필요 한 최소 림프절 개수에 대한 연구가 병행된다면 좀 더 정확한 전 이 림프절 비율의 임상적 의의를 밝힐 수 있을 것으로 생각한다.

결 론

갑상선 전 절제술과 중앙 경부 림프절 절제술을 시행 받은 갑 상선 유두암 환자에서 전이 림프절 비율이 0.47 보다 큰 환자는 통계학적으로 의미 있게 높은 재발률을 보였다. 따라서, 중앙 경 부 림프절 전이 비율이 0.47 이상인 환자는 수술 후 세심한 추적 관찰을 요하며, 재발 병변이 의심되는 경우 보다 적극적인 검사 와 치료가 필요하다.

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