Angiotensin I 에서 angiotensin II 로의 생성과정을 방해히는 angiotensin- converting enzyme( ACE) 억 제제에

세미내

| ) ;

노인 약물 치료의 최신지견

와igiotensin II receptor blocker

흥순조/가톨릭의대

머리말

Angiotensin I 에서 angiotensin II 로의 생성과정을 방해히는 angiotensin- converting enzyme( ACE) 억 제제에

해당되는

약제들의

이점이 고혈압뿐 아니라 여러원인에 의한

심부전의 치료에서 확고한 위치를

찾아가

고 있다. 이들 약제들은 angiotensin R 생성을 감소시키므로서 고혈압, 심부전과 때로는 경증의

증상이

없는 좌심실 기능부전을 치료하는데

효과적인 것으로

받아들여지고 있다.

그러나 ACE 억제제는 다 른 중요한 neurohormone들 예컨데 bradykinin 과 prostaglandin 의 효과를 강화

시키므로서, 또

angiotensin II 가 다른 경로로도

만들어

질 수 있으므로 고혈압의 조절과

심부전의

예방과 개선

에

an밍otensin

JI

:차단

제의 특이성과 기여의

정도는

아직

정밀하게 명가되어 있지는

않다.

심부전과

고혈압의

치료에서 ACE

차단제의 긍정적인 효과와 대안이 될 수 있는 더욱

특성있는 치료에 대한 욕구를 근거로 특이성이 강한 Angiotensin II 수용체 차단제가 개발되게 되었다. 이 들 약제들은 angiotensin

R 수용체에 강력하고

특이한

길항적

효과를

나타내며

작용의

지속시간이

길고 경구 투여가 기능하다.

현재 개발되고 있는 Angiotensin II 수용체 차단제들로는 losartan (Cozaar), valsartan (Diovan), irbesartan(AproveD, candesartan(Atacand), telmis않tan (Micardis) 등이

있다.

eprosartan, tasosartan 과 z이arsartan 들도 현재 개발중이다.

Renin-Angiotensin-Aldosterone System의 역할

Renin- Angiotensin- Aldosterone System 은 체액량, 혈액량, 전해질의 균형에 영향을 주어 혈압 조절과 심 혈관계의 병태 생리에 필수적인 역할을한다.

신장의 juxtaglomerular 세포들에 의해 주로 생산되는 효소인 Renin 은 angiotensinogen을 비활성물질인

e

2001

대한임상노인의학회 춘계학술대회

angiotensin I (A I )으로 전환시킨다. Angiotensin converting enzyme (ACE)는 A- I 을 생 리적으로 활성 화된 angiotensin II (A- II )로 전환시키는데 이것은 강력한 혈관 수축, aldosteron e 분비와 교감신경 활성화를 일으킨다. 이 모든 작용들은 고혈압의 발전에 공여한다.

Angiotensin II 수용체의 명칭에는 로마 숫자와 아미노산들을 혼합하여 사용하는데 A- I 과 A II 수용체 CAT1 수용체와 AT2 수용체)들이 있다. Angiotensin II 수용체 차단제들은 세포막에 붙어있는 특정한 수용체들 에 결합하여 A- II 를 type 1-receptor subtype(AT ,)로부터 밀어낸다. 그러므로 이 약제들은 선택적 차단제 같 이 작용한다 AT-II 의 승압효과는 AT1 수용체들에 의해 중계되는데 이 수용체들은 기관과 조직 에 널리 퍼져 있으나 주로 혈관과 심근 조직, 간, 부신피질, 뇌의 특정부위에서 발견된다.

A- II 의 효과는 ACE 억제제보다도 angiotensin II 수용체 차단제의 AT1 수용체 차단작용에 의해 더욱 완벽 하게 차단된다. AT2 수용체는부신수질, 자궁, 난소와뇌의 일부등여러 조직 에서 발견되 나 심혈관계의 평형유 지에는 관련되어 있지 않다. Angiotensin II 수용체 차단제는 A- II 에 의해 유발된 생물학적 작용, 즉 평활근 수축, 교감신경 수축작용과 알도스태론 분비등을 차단한다. 그래서 그들은 고혈압등에 관계있는 A- II 의 작용 을억제한다.

Angiotensin II 수용체 차단제

ACE 억제제들은 심혈관 질환 즉 고혈압, 심부전, 진행성 신장질환의 치료에 성공적으로 사용되고 있다. 이 약 제들은 일반적으로 잘 이용되고 있지만 때때로 마른 기침, angioedma, 두드레기 같은 여러 부작용을 나타낸 다. 이 부작용들은 A- II 합성 억제에 의해 일어나는 것이 아니고 Kininase2 의 억제에 의한 bradykinin 대사 의 감소에 의한다. 치료효과를 증강시키고 ACE 억제제 치료에의한 어려움을 예방하기 위해 renin- angiotensin system을 분쇄하기위한, 대체되는 방법이 angiotensin AT1 수용체 차단제이다.

몇몇 임상 연구에서 ACE 억제제에 의해 AT1 수용체 차단제 치료시에 기침의 빈도가 현저하게 감소하는 것 으로 나타났다. 이외에도 bradykinin 대사의 감소에 의해 NO-의존성 동맥확장이 항진되는 큰 이득이 있다.

Angiotensin II 수용체 차단제와 관련된 대부분의 연구들은 이들이 최소한 ACE 억제제와 마찬가지의 효과가 있음을보여주고있다

Angiotensin ATl 수용제의 선택적 차단제는 ACE 억제제에 비해 여러 이익의 가능성이 있다 인간의 조직과 심혈관계 질환에는 Angiotensin 생성에 몇몇 ACE-비의존형 경로가 있다 즉 A- I 에서 A- II 로 전환히는데 ACE 외에 chymase 의존형 경로가 있다. 추가해서 balloon injuη, 심근증, 만성적 승모판 역류, 인간의 심 부전등 여러 질환에서 관찰되고 있다.

Angiotensin AT1수용체의 선택적 차단제의 다른 이점으로는 Angiotensin AT2 수용체의 자극이 강화되는 것이다. AT1 수용체의 차단은 혈중 angiotensin II 의 농도를 증가시켜서 AT2 수용체의 활성화를 항진시키게 되고 이것은 혈관에 이롭게 작용한다. 또한 몇몇 연구에 의하면 angiotensin AT2 수용체의 자극은 세포증식을 억제한다. 즉 혈관 보호효과를 나타낸다.

G

세미나(

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노인 약물 치료의 최신지견

이 작용은

ATl

과

AT2

수용체가

angiotensin II

생성억제에 의해 동등하게 차단되는

ACE

차단제에서는 볼 수없다.

e Renin

[ Angiotensinogen

I Angiotensin I Bradykinin

- ~

- -

I

1

’

I

ACE inhibitor

•

ant짧n:;---꽃\\

ACE

Metabolites

AT1 receptor

AT2 receptor

빼 빼

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4

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l

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gro ‘ ^{Nt h}

그림

1. Action site

이

ACE inhibitor and AT receptor blocker

고혈압 치료에서 AT1 수용체 차단제

전술한 여러 이론적 이점으로 인해 많은수의

ATl

수용체 차단제가 제약회사에서 개발되게 되었다. 이들은 초 기에 본태성 고혈압 치료를 위해 안전성, 효과, 내약성

(tolerability) 등을

목표로 개발되었다. 이들은

ACE

억제

제등의 다른 1차 항고혈압제에 비해 내약성이 더 좋은 것으로 나타나고 있다. 특히 ACE 억제제에 비해 기칩의 발생을 훨씬 낮춘 것으로 보인다. 부작용의 빈도는 placebo의 수준으로 받아들일 만하다.

따라서 현재는 약의 최저 혈중농도에서 혈압조절 효과의 차이가 초점이 되고 있다. 조만간 여기에 관한 자료 를 근거로 결판이 날 것 같다.

섬부전 치료에 있어서 AT1 수용체 차단제

Angiotensin II 수용차단제를 이용한 심부전 치료에 대한 자료가 많으나 아직 이론적으로 FDA에 등재되어

.힐

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대한임상노인의학회 춘계학술대회

있지 않다. AT1 수용체 차단제를 이용한 심부전 치료에 관한 임상연구에서 두가지 주된 구속력이 있다

첫째는 ACE 억제제를임상적 이득이 의심스럽다고장기간보류할수 없다는윤리적인문제이다.

둘째는 AT1 수용체 차단제가 심부전 치료에 ACE 억제제에 대치될 수 있는가에 대한 불확실성이다. 최근까지 의 임상실험에 의하면 심부전치료에서 AT1수용체 차단제는 혈행동태적으로, 신경호르몬적으로 효과를 발휘하 고 있다. DeKock 등은 로살탄 단독투어 가 혈관확장 알도스태론 놀아드레날린 감소를 초래하는 것을 발표하

였다

C r ozier

등도 장기간 로살탄투여가 폐 모세혈관압 전신 혈관저항 혈압 심박수 등을 감소시키고 심장지수는

상승시키는 것을 발견 하였다. Enalapril 과 로살탄의 장기간 투약 비교 실험에서 둘 다 운동능력, 일상상태, 신

경호르몬 활성화, 부작용 등에서 비슷한 것으로 보였다. 그러므로 AT1수용체 차단제의 원조격인 로살탄이 심 부전 치료에서

ACE

억제제 만큼 좋은 것으로 나타났으나 더 우수한지는 분명치 않았다.

Table 1 . Pha rma cok inetic Parame te rs of A ngiotensin Receptor A n tagonists

Time to peak

Abs。lute

Administration

Elimination Elimination Elimination Protein Drugs

concentration Bioavailability with

lo여:

area

ha ” ^{-life altered altered bindi}

under the curve

rena허lly

hepatically ng

L。sartan

1

hα」r|。r

Approximately 33% Decreased 10% 2 hours for No Yes 98.7%

(C。zaar)

lasartan

’

losartan. 6 to 9

3 to 4

h。ursf。r

hours

fo「

” ^s

its active active metabolite•

metabolite

Valsartan 2 to 4 hours Approximately 25% Decreased 40% 6

h。urs N。

Yes 95%

(Diovan) to 50 %

lrbesartan 1.5 to 2

hα」rs

60 %

t。 80% N。

effect 1 1to15

hou「S

No Yes 90%

(Avapro)

Candesartan

3to4hrn」rs

Approximately 1 5% No effect 9 hours No Yes >99%

(Atacand)

’

Telmisartan 0.5 to 1 hour

^{Appαrox씨1mately}

Decreased 6% 24

hα」rs

No Yes 99.5%

(Micardis) 42 % to58 % to 20 %

•- Losartan

’

s active metabolite, EXP3174, comprises

tw。

thirds of the active drug.

t - Candesartan cilexetil, the prodrug, is completely converted to candesartan during

abso「ption

in the

gastrointesti때

tract

·$

세미내

I) :

노인 Qj멸 치료의 최신지견

ELITE Trial

ELITE 연구의 주목적은 만성심부전이 있는 고령환자의 안전성에 관한 것이다 그러

나

놀랍게도 로살탄은 캅 토프릴에 비하여 모든 원인에 의한 사망률을 46% 감소시켰다. 특히 로살탄 군에서 급사가 두드러지게 감소하 였다. 기침의 감소로 인한 투약 중단의 감소도 뚜렷하였다.

이들 유익한 효과를 확인하기 위해 ELITE II 가 진행중에 있다. 사망이 종결점이되는 대단위 연구이다.

ELITE

결과가

사실이라면 왜

로살탄이

캅토프릴 보다 우수할까 하는 추측이 나오는데 약리작용에 관계된 것 이 분명하다.

첫째

가능성은 ACE 억제제는 비 -ACE

경로를

통해 angiotensin II 를 생성하게 한다는 것이다.

CONSENSUS 와 SOLVD 연구에 의하면 enalapril 투여에도 불구하고 angiotensin II 혈중농도가 높은 환 자는 angiotensin II 가 억제된 환자에 비해 예후가 나쨌다. 두 번째 가능성은 ACE 억제제에 의해 생산된

bradykinin이

이점 보다는 해로움이 많을수 있다는

것이다.

여러 연구가 bradykinin이 부정맥을유발시킬 수

있는

noradrenalin을

증가시킬

수

있다는

사실을 제시하고 있다.

개별 Angiotensin II 수용체 차단제

경구투여가 가능한

비웹타이드성 ATl 수용체 차단제는

초산계

화협물(α1-2198

CV-2947)에서부터 개발

되어

losartan으로

상품화 되었으나 이 개발과정에서 몇 개의 아형이 존재하는

것이

발견되었다.

고혈압치료에 FDA에서 등재시킨 Losartan,

valsaπan,

irbesartan,

candes없tan,

telmisartan 외

에도

tasosartan, eprosartan 등이 개발중이거나 임상에 사용되기 시작하고 있다.

1) 로살탠losartan)

1995년 처음으로 개발된 agiotensin II 수용체 차단제이다. 로살탄은 첫 번째로 개발된 angiotensin II 수용 체 차단제이다. 경구투여후 빨리 흡수되며 모체가 되는 약에 비 해 활성 대사물질(EX 3174)은 10∼40배 이상 강 력하며

농도에

비해서 더욱

긴

반감기와 항 고혈압효과를

갖는다.

이중맹검 연구에서 로살탄은 내약성이 좋고

혈압을

내리는데 에날라프릴(enalapril)과

니

페디핀(Nifedipine) 만큼 효과가 있는 것으로 나타났다. 간장질환은 로살탄과

EXP 3174의 대사를 억제하여 감량이 필요하며 신기능에서는 Ccr이 30mL/min 이하의 경우에도 감량할 펼 요가 없다. 본태성 고혈압 치료에서 로살탄의 효과와 안전성에 관한 검토에서는 EXP 3714로의 전환이 천천히 일어나므로서 수주간에걸친 지속적 치료에서 서서히 반응해서 혈압을 낮춘다고 보고하고 있다.

부작용은 ACE 억제제 (88∼71.7%)에서 흔히보는 기침이 3.0∼29.2%에서 나타나 placebo(3∼34.1%)와 같은 수준이며

angioedema도

보고되고 있다. 시작할 때 용량은 1회 50mg이다. 1회 용량으로 지속시간은

24시간이

다 만일 항고혈압효과가 부족하면 1일 2회 투여할수도 있다.

1일 1회 lOOmg투여와 1일 50mg 2회 투여에는 효과변에서 의 미 있는 차이가 없는 것으로 나타났다 .

• 훌

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대한임상노인의학회 춘계학술대회

2) 발산탄(valsartan)

발산탄은 1996년 12월 FDA승인을 받았으며 placebo-controlled trial에서 고혈압치료에 로살탄과 같이 안 전하고 효과적인 것으로 나타났다. 발산탄은 최 대의 효과를 얻는데 약 4주가 펼요하며, 경증 및 중등증의 고혈

압치료에

enalapril, lisinopril,

없띠odipine 과 비슷한 효과가 있다

.

AT2수용체에 대해서 보다 AT1수용체에 대한 친화력은 20.000배 정도 더 강하며 이것은 로살탄에 비해 1000 배정도 된다. 이것의 임상적 기여도는 아직 분명치 않다 간질환시에도 사용이 가능하고, 심근량(cardiac

mass)를 줄이며, 단백뇨 감소,

glucose tolerance, caronary reserve,

신혈류의 증가를 나타내었다.

발산탄을 매일 1회 80∼320mg 의 양으로 복용하면 이완기 혈압은 평균 6mmHg, 수축기 혈압은 평균 3∼

6mmHg 감소한다.

3) 01르베살탄(irbesartan)

이르베살탄은 안전하고 효과적인 angiotensin II 수용체 차단제로 AT1수용체에 대한 친화력은 AT2 수용체에 대한 것보다 8500배 이상이다. 이 약은 이 계통의 다른약에 비해 60∼80% 이상 높은 bioavailalil ty를 갖고 있다 경증에서 중등증의 고혈압환자 530명에 대한 placebo, losartan lOOmg/일 혹은 irbesartan 150∼

300mg/일 투여에 대한 연구에서 l주일의 치료후 혈압강하는 losartan lOOmg/일 보다 irbesortan 300mg/일

에서 뚜렷이 더 컸다고 보고되고 있다.

Placebo- controlled

trial에서 이르베살탄 150∼300mg/일 투여는 수축기혈압 8∼12mmHg, 이완기혈압

5

∼8 mmHg을 낮춘다. 이르베살탄은 enalapril과 atenolol 만큼 효과적으로 혈압을 낮추는 것으로 나타났다.

4) 칸데살탠candesartan)

칸데살탄 자체는 경구투여후 흡수가 잘안된다

Ester

prodrug인

candesartan cilexetil

은

bioavailability 를개선시키고 있다. Candesartan cilexetil의 경구 투여후 위장관흡수 동안 활성화된 복 합체로의 전환은 빠르 게 일어난다. AT1수용체에대한 친화성은 AT2에 대해서보다 10000배 강하다.

칸데살탄은 8∼32mg/일에서 안전하고 내약성이 있으며, 이 용량에서 수축기 혈압은 8∼12mmHg, 이완기

혈압은 4∼8mmHg 하강한다. 이완기 혈압의 강하를 비교해 보면 칸데살탄 8mg/일, 에날라프렬 lOmg/일에서

하강이일어난다.

5) 텔미살탠telmisartan)

최근에 개발된 A-II수용체차단제이다. AT1수용체에대한 친화력이 AT2에 대해서보다 3000배 더 강하다.

440명의 고혈압환자에 대한 치료에서 텔미살탄 40∼160mg/ 일의용량에서 에날라프릴 20mg/일보다 약간 더

강한효과를보였다.

6) 에프로살탠eprosartan)

고혈압과 뇌졸중을 포함히는 여러 질환별 동물실험모댈에서 질병의 진행을 감소시 키는데 효과가 있을뿐아니

G

세미내

| ) •

노인 믿멸

치료의 최신지견

라 sympathoinhibitoη activity를 갖고있다.

기타 개발중인 여러 angiotensin Il 수용체 차단제등이 있다.

안전성과내약성

Angiotensin Il 수용체 차단제의 안전성과 내약성에 관한 자료는 임상 및 실험실적 부작용과 관련 연구에서

나와있다. 8∼12 주에 걸쳐 고혈압환자를 로살탄, 다른 항고혈압제, placebo등으로 이중맹검검시를 한 결과 로 살탄 복용자에서 가장 잦은 임상적 부작용은 두통(14.1%) , 상기도 감염 (6.5%) , 현휘 (4.1%), 무력감(3

.

8%), 및 기 침 (3.1%)등이었다. 이 결과는 placebo복용환자에서도 비슷하게 나타났다.

검사실 이상소견으로 가장 자주 나타나는 것은 로살탄 복용후 al없line 없ninotransf erase(l. 9 %) 상숭이었다.

이러한 소견은 정상의 상한의 2∼3배 이상이었으며 치료의 지속이나 중단에 관계없이 해결되었다. 고 K 혈증

도 나타났으나 투약 중단후 없어졌다. 내약성의 평가기초가 되는 투약 중단은 2.3%정도 였다. ACE 억제제에

서도 2.5% 정도에서 발견되었으며 placebo복용자에게서도 3.7% 로 높게 나타났다.

연령, 성별, 종족에 따른 차이는 없었다. 그래서 로살탄이 비교 대상이 된 연구에서 비교적 안전하고 잘 견딜 수 있는 약제인 것으로 명가되었다. Crozier 등에 의해 angiotensin H 수용체 차단제를 증상이 있는 심부전과 좌심실 기능이 저하된 환자에게 투여히는 다기관, 다용량, placebo

비교 실험이 (2.

5∼50mg 로살탄/매일)행 해졌다. 모든 환자는 N얀IA의 기능적 등급 R ∼ W였으며 연구전에 ACE 억제제와 혈관 확장제를 최소 7∼14 일전에 중단후 로살탄 경구투여를 시작하였다. 단기간의 효괴는 25∼50mg 의 고용량에서만 전신 혈관 저항 및 평균 동맥압의 감소로 나타났고 12주후에 평균맥박수 폐동맥 쐐기압이 감소했다.

레닌 활성치와 angiotensin Il 농도는 로살탄 25mg 용량으로 장기간 치료시에 증가했다. 일반적으로 로살탄 은 환자에게서 잘 받아들여 졌고 저용량에서 과잉의 저혈압은 발생하지 않았고 기침의 발생은 placebo 수준으 로 낮았다. ELITE 연구에서도 부작용은 로살탄군에서캅토프릴군보다 낮았고 이차적인 사망이나 재입원도

(4.8%

^VS

8. 7% ) 더 낮았다. 캅토프릴에 비해 로살탄은 증상이 있는 심부전의 노인 환자에서 전체적인 사망률을 낮추었고 익t물의 부작용도 낮았고 투약을 중단해o다 }는 경우도 더 적었다.

맺음말

AT1 수용체 차단제의 개발과정, 약리적 특성 및 ACE 차단제와의 효과의 차이에 대해 약술하였다. AT1수용체 차단제에 대한 전망은 좋으나 아직은 해결않된 문제들이 많다. 많은 연구들이 행히지고 있는데 이들이 이 문제 점에대한 답을 줄 것이고 그것인 AT1수용체 차단제가 ACE 차단제를 무색하게 할지 그들 또한 한때의 치료 방 법이 될지 대답을 줄 것이다, 그러나 ELITE 연구는 전자의 가능성이 후자보다 더 큼을 암시한다.

G

20( ] 1

대한임상노인의학회 춘계학술대회

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