The Associations Between Liraglutide and Risk of Acute Pancreatitis in Patients with Type 2 Diabetes : A Meta-analysis

(1)

Original Article

제2형 당뇨병 환자에서의 Liraglutide 투여와 급성 췌장염 발생의 연관성: 메타분석

이영훈^a, 박정규^b, 최혜덕^a†

영남대학교 약학대학^a, 영남대학교병원 약제부^b

The Associations Between Liraglutide and Risk of Acute Pancreatitis in Patients with Type 2 Diabetes : A Meta-analysis

Young Hoon Lee^a, Jung Kyu Park^b and Hye Duck Choi^a,†

College of Pharmacy, Yeungnam University,

280 Daehak-ro, Gyeongsan, Gyeongsangbuk-do, 38541, Republic of Korea^a Department of Pharmacy, Yeungnam University Hospital

170 Hyeonchung-ro, Nam-gu, Daegu, 42415, Republic of Korea^b

투고일자 2020.6.23; 심사완료일자 2020.7.21; 게재확정일자 2020.10.21

†교신저자 최혜덕 Tel: 053-810-2815 E-mail: [email protected]

Background : Acute pancreatitis is an important and serious disease even with a relatively low incidence. Also, previous studies suggest that the coexistence of Type 2 diabetes and acute pancreatitis is closely related to an increased risk of death. However, the risk of acute pancreatitis in patients treated with liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, has not been adequately evaluated.

Objective : This meta-analysis was conducted to investigate the association between the liraglutide and acute pancreatitis in patients with Type 2 diabetes.

Methods : Forty-one studies were assessed, and the results of the included studies were quan- titatively integrated using the meta-analysis. The incidence of the liraglutide-related acute pancreatitis was estimated. As a sub-group analysis, four studies were assessed for comparing the liraglutide-treated groups and the control groups (placebo or other antidiabetic drugs ex- cept GLP-1 receptor agonists).

(2)

세계보건기구의 데이터에 의하면 당뇨병은 21세기 에 들어 현대인의 사망 10대 원인 중 하나이다.¹⁾ 특 히 대한당뇨학회의 데이터에 의하면 우리나라 성인의 당뇨병 유병률은 2010년 10.1%에서 2016년 14.4

%로 빠르게 증가하는 경향을 보였으며, 2016년 기 준으로 성인 7명 중 한 명이 당뇨병인 것으로 나타났 다.²⁾ 공복혈당장애 유병률 또한 2011년 19.3%에서 2016년 25.3%로 증가하였고, 특히 성인 남성의 경 우 31.0%로 약 3명 중 1명이 잠재적 위험군인 것으 로 나타나, 당뇨병의 관리와 적합한 치료에 대한 관심 이 필요한 시점이다.²⁾

Liraglutide는 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 수용체 효능제 중 하나로, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 억제제와 함께 인크레틴 기 반 치료로 사용되고 있는 약물이다. Liraglutide는 다른 경구용 당뇨병 치료제에 비해 당화혈색소, 공복 혈당치 감소 능력이 뛰어나면서도 저혈당 부작용이 적다는 이점을 가지고 있어, 제2형 당뇨병 치료에 성 공적으로 사용되고 있을 뿐만 아니라, 체중감량의 부 가적인 이점이 있어 비만 치료를 위해서도 사용되고 있다.^3),4)

제3상 임상시험에 의하면, liraglutide의 가장 흔 한 부작용은 오심, 설사, 변비, 구토 등의 위장관 관 련 증상으로 투여 받은 환자의 약 36%에서 관찰되었 다.⁵⁾ 또한, 최근 연구에 따르면 낮은 빈도이긴 하나 급성 췌장염을 촉진시키거나 신생물을 포함한 만성 췌장염을 일으키는 등 췌장과 관련된 여러 가지 잠재 적인 위험을 가지고 있다는 문제가 보고되고 있다.⁶⁾ Liraglutide의 급성 췌장염 발생 기전은 최근 연

구들을 통해 알려져 있다. GLP-1은 췌장의 내분비 를 담당하는 랑게르한스섬의 β세포를 자극하여 재생 을 촉진시킬 뿐만 아니라 외분비세포에도 직접적인 영향을 미친다. 특히, 췌장 도관 상피세포(pancreatic ductal epithelium)의 증식 신호를 자극하여 도관을 증식 시키는 작용을 하며 이 과정에서 도관의 폐색을 유발한다. 도관 폐색은 역압을 유발하여 샘꽈 리 세포(acinar cells)에 스트레스를 주며, 그 결과 샘꽈리 세포가 과활성화 되어 소화효소의 과도한 분 비를 유도한다. 과도한 소화효소의 분비는 잘 알려진 췌장염의 발생 원인 중 하나이다.⁶⁾

급성 췌장염의 전체 사망률은 약 2~3%이며 환자의 15~20%는 췌장 괴사와 같은 심각한 질환으로 발전 할 수 있다.^7),8) 뿐만 아니라, 제2형 당뇨병과 급성 췌 장염의 공존은 사망률 증가와 밀접한 관련이 있다.

Huh et al.의 연구에 의하면, 애틀랜타 분류(At- lanta classification)를 적용하여 분석한 결과 급 성 췌장염과 당뇨병을 동시에 지닌 환자의 경우 급성 췌장염만 지닌 환자에 비해 사망률이 증가하는 결과 를 보였다(OR=7.76; 95% CI: 1.26–47.63, p=

0.027).⁹⁾ 따라서 당뇨병 환자에게 급성 췌장염은 중 대한 부작용 중 하나이다. 이와 관련하여 최근에는 여 러 당뇨병 치료제와 급성 췌장염의 연관성에 대한 연 구들이 진행되고 있다. 특히 Li L et al.의 연구에 의 하면 GLP-1 효능제나 DPP-4 억제제를 포함하는 인크레틴 기반 치료를 받은 환자들 사이에서 급성 췌 장염의 발생률이 낮고 위험을 증가시키지 않는다는 결론을 내렸지만, 확정적인 결론은 아니며 더 정교하 게 설계된 관찰 연구가 필요함을 강조했다.¹⁰⁾ Results : The incidence of acute pancreatitis was 0.4% (95% confidence interval (CI) 0.3%-0.5%).

The risk of acute pancreatitis was not significantly different between the liraglutide-treated groups and the control groups (odds ratio=1.412; 95% CI 0.290-6.866).

Conclusion : The incidence of liraglutide-related acute pancreatitis was relatively low and not additionally increased compared to the other antidiabetic drugs. We suggest that this meta-analysis is meaningful as evidence for the clinical use of liraglutide.

[Key words] Liraglutide, Acute pancreatitis, Meta-analysis, Type 2 diabetes

(3)

Garber et al.의 LEAD-3 연구 결과를 보면, glimepiride 8 mg 투여군에서는 급성 췌장염이 관 찰되지 않은 반면, liraglutide 1.2 mg 투여군 251명 중 1명, liraglutide 1.8 mg 투여군 247명 중 1명으로, 총 2명의 급성 췌장염이 관찰되었다.¹¹⁾ 이는 발생빈도는 높지 않으나 liraglutide 투여와 급성 췌장염 발생 사이의 연관성을 배제할 수 없다는 것을 뒷받침한다. 그러나 Marso et al.의 연구에서 는 liraglutide 1.8 mg 투여군 4,668명 중 18명, 위약 투여군 4,672명 중 23명의 급성 췌장염이 관찰 되었고, liraglutide 투여군에서 위약 투여군보다 급성 췌장염의 발생률은 낮다는 결과가 나왔다.¹²⁾ 위 와 같이 연구마다 그 결과가 상이하여 하나의 통합된 결론을 도출하는데 한계가 있다.

따라서, 본 연구는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 liraglutide 투여와 관련된 급성 췌장염 발생 정도를 평가하기 위해 메타분석을 실시하였다.

연구방법

1. 문헌 검색 및 선정(Search strategy and study selection)

검색에 포함된 데이터베이스는 Pubmed와 Coch- rane library이고 2019년 1월 31일에 검색을 완료 하였다. 검색어로는 ‘Liraglutide’, ‘Randomiz- ed controlled trial’를 적용하였다.

문헌 선정 과정에는 다음과 같은 기준을 적용하였 다.

(1) 연구의 설계형태(study design)는 제2형 당 뇨병 환자를 대상으로 liraglutide를 투여한 무작위 대조 시험을 포함하였음.

(2) 환자군은 만 18세 이상의 성인으로, 질환이나 성별에 제한 없이 liraglutide를 투여 받은 경 우를 포함하였음.

(3) 결과값은 liraglutide 투여에 따른 급성 췌장 염 발생 환자 수(N)를 관찰하는 문헌을 포함하 였음.

(4) 자료의 출판 형태는 전문(full-text)을 볼 수 있는 문헌을 선정하였고, 출판 언어는 한국어와 영어로 제한하였음.

2. 자료 추출 및 연구 질 평가(Data extraction and quality assessment)

최종적으로 선정된 문헌에서 연구설계, 대상집단, 약물 투여 기간 및 용량, 급성 췌장염 발생 환자 수 등 의 자료를 추출하였다.

연구 질 평가 단계에서는 자다드 질 평가척도(Ja- dad’s quality assessment scale)를 사용하여 평가하였다.¹³⁾ 두 명의 연구자가 질 평가를 독립적으 로 수행하였고, 의견이 일치하지 않는 경우 논의를 거 쳐 최종적인 평가 결과를 도출하였다. 평가 척도는 무 작위화의 설명, 무작위화 방법의 적절성, 이중 맹검 의 설명, 이중 맹검 방법의 적절성, 중단 및 탈락에 대한 설명의 5가지 항목을 사용하여 평가하였다. 최 고 점수는 5점이며 3점보다 높은 경우 연구의 질이 상 대적으로 높은 것으로 간주하였다.

3. 정량적 합성 및 통계 분석(Quantitative synthesis and statistical analysis): 메타분석(Me- ta-analysis)

Liraglutide를 투여 받은 환자에서 급성 췌장염 발생 위험을 평가하기 위해 메타분석을 실시하였다.

추가적으로 liraglutide 투여군과 대조약물 투여군 의 급성 췌장염 발생 위험비교를 위한 메타분석도 실 시하였다. 메타분석에 사용된 프로그램은 Compre- hensive Meta-Analysis software (version 2;

CMA 26526; Biostat, Englewood, NJ, USA) 이다. 통계적 모델은 고정효과모형(fixed-effect model)과 무작위효과모형(random-effect model)을 각각 적용한 후 비교하였다.¹⁴⁾

이질성(heterogeneity) 분석에서는 카이제곱검 정(Q statistics)과 Higgin’s I2 검정을 활용해 검 증하였다.¹⁵⁾ 출판비뚤림(publication bias)을 측 정하기 위해 Begg의 순위상관검정(Begg’s rank correlation method)과 Egger의 선형회귀검정 (Egger’s regression method)을 활용했다.^16),17) P<0.05인 경우, 통계적으로 유의한 결과로 판단하 였다.

민감도 분석(sensitivity analysis)은 각 연구를 차례로 배제한 후 메타 분석 추정치를 계산하는 방식

(4)

으로 수행되었다.

연구결과

1. 연구의 특성 및 질 평가(Study quality and characteristics)

PubMed에서 278건, Cochrane Library에서 4건의 문헌들이 검색되었고, 최종적으로 41개의 논 문이 선정되었다(Fig. 1).

41개 논문의 데이터를 추출하여 분석한 결과 전체 연구에서 liraglutide를 투여 받은 환자는 총 13,878명 이었다(Table 1). 각 연구에서 대조군 의 치료약물로는 위약이나 경구용 혈당강하제 등이 투여 되었으며, GLP-1 receptor agonist 계열 (exenatide,^23),27) semaglutide,^46),56) dulaglutide,^31),38) albiglutide,³²⁾ lixisenatide^29),45))의 약물이 투여된 연구도 있었다. Liraglutide 투여군 에서 투여 용량은 최소 0.3 mg에서 최대 3.0 mg으 로 다양하게 나타났으며, 적정 기간을 두고 초기 0.6 mg에서 1.8 mg으로 증량하는 하는 방법의 연구도

있었다.^33),50) 투여 기간은 최소 3주에서부터 최대

198주까지 투여하였으며, 평균 투여 기간은 약 34.8 주로 나타났다. 각 연구에 포함된 환자의 평균연령은 최소 51세에서 최대 68.3세로 연구 간 큰 차이는 없 었다. 자다드 질 평가 척도를 사용하여 질 평가한 결 과 평균 4.02로 전반적으로 높은 점수가 나왔다.

2. Liraglutide 투여군에서 급성 췌장염의 발생률 (The incidence of acute pancreatitis in liraglutide treated group)

41개의 연구에 대하여 분석한 결과 liraglutide를 투여 받은 환자 13,878명 중 급성 췌장염 발생 환자 수는 25명이었다. 메타분석 결과에서 급성 췌장염의 발생률(event rate)과 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)은 0.4%(0.3-0.5%)로 나왔으며, 따라서 liraglutide 투여 시 급성 췌장염의 발생률은 약 0.4%로 추정할 수 있다. 이질성 평가 결과 I2값이 0으로 나왔으므로 이질성이 없다고 판단하였고, 고 정효과모형과 무작위효과모형을 각각 적용하여 비교 한 결과에서도 유의한 차이가 없었다.

Records identified through

database searching (N=278) Additional records identified through other source (N=4)

Records after duplicates removed (N=282)

Records screened (N=69)

Studies included in quantitative synthesis (meta-analysis) (N=41)

Studies included in quantitative synthesis (meta-analysis) for OR comparison (N=4)

Records excluded after abstract screening with inclusion criteria (N=213)

Full-text articles excluded, with reasons (N=28) - Review (N=4)

- Overlapping data (N=7)

- Unsuitable based on the inclusion criteria (N=17)

Fig. 1 Flow of information from identification to inclusion of studies

(5)

Liraglutide 0.65 mg 40(67.5/32.5) Liraglutide 1.25 mg 42(55/45) Liraglutide 1.90 mg 41(73/27)

Placebo 40(47.5/52.5)

Liraglutide 1.2 mg 178(57/43) Liraglutide 1.8 mg 178(51/49)

Placebo 177(62/38)

Liraglutide 0.6 mg 233(54/46) Liraglutide 1.2 mg 228(45/55) Liraglutide 1.8 mg 234(53/47)

Placebo 114(47/53)

Rosiglitazone 232(47/53) Liraglutide 0.6 mg 242(62/38) Liraglutide 1.2 mg 240(54/46) Liraglutide 1.8 mg 242(59/41) Glimepiride 4 mg 242(57/43)

Placebo 121(60/40)

Liraglutide 1.8 mg 230(57/43) Insulin glargine 232(49/51)

Placebo 114(60/40)

Liraglutide 1.8 mg 233(49/51) Exenatide 10 μg 231(55/45) Liraglutide 0.6 mg 88(60/40) Liraglutide 0.9 mg 88(67/33)

Placebo 88(65/35)

Liraglutide 1.2 mg 225(52/48) Liraglutide 1.8 mg 221(52/48) Sitagliptin 100 mg 219(55/45) Liraglutide 0.6 mg 231(54.1/45.9) Liraglutide 1.2 mg 233(54.9/45.1) Liraglutide 1.8 mg 234(53.8/46.2) Glimepiride 4 mg 231(58.4/41.6) Liraglutide 1.2 mg 251(47/53) Liraglutide 1.8 mg 247(49/51) Vilsboll

(2007)¹⁸⁾

Zinman (2009)¹⁹⁾

Marre (2009)²⁰⁾

Nauck (2009)²¹⁾

Russell-Jones (2009)²²⁾

Kaku (2010)²⁴⁾ Buse (2009)²³⁾

Garber (2011)¹¹⁾

≥18 years

18–80 years

≥20 years 18–80 years

18–80 years 14

26

104

26

52 26

104

0 0 5

1 1 5

0 0 3

0 0 4

Pratley (2010)²⁵⁾ 18–80 years 52 0 0 4

Yang (2011)²⁶⁾ 18–80 years 16 0 0 5

0 0 3

2 0 5

Table 1 Characteristics of included studies for overall incidence of pancreatitis in liraglutide treated group

First

author Population Jadad

score No. of acute pancreatitis Treatment

Liraglutide Duration

(weeks) Regimen N(M%/F%) Controls

(6)

Glimepiride 8 mg 248(54/46) Liraglutide 1.8 mg 450(54/46) Exenatide 2 mg 461(55/45) Liraglutide 1.8 mg 20(55/45)

Placebo 20(55/45)

Lilaglutide 1.8 mg 71(70/30) Lixisenatide 77(64/36) Liraglutide 1.8 mg 327(55/45) Sitagliptin 100 mg 326(55/45) Liraglutide 1.8 mg 300(50/50) Dulaglutide 1.5 mg 299(46/54) Lilaglutide 1.8 mg 408(53/47)

Albiglutide 404(47/53)

Liraglutide 0.6 to 1.8 mg 88(72/28)

Aspart 89(60/40)

Liraglutide 1.8 mg 26(61.5/38.5)

Placebo 25(64/36)

Liraglutide 1.8 mg 16(64/36)

Placebo 16(64/36)

Glimepiride 4 mg 17(65/35) Liraglutide 1.8 mg 225(53.3/46.7)

Placebo 225(60.4/39.6)

Lilaglutide 1.8 mg 64(62.5/37.5)

Placebo 60(66.7/33.3)

Liraglutide 0.9 mg 137(82/18) Dulaglutide 0.75 mg 280(81/19)

Placebo 70(NR/NR)

Liraglutide 1.8 mg 470(56/44) Insulin glargine 474(53/47) Liraglutide 3.0 mg 423(52/48) Liraglutide 1.8 mg 211(51/49)

Placebo 212(46/54)

Metfomin 24(66.7/33.3)

18–80 years 104

Buse (2013)²⁷⁾ ≥18 years 26 0 1 3

Hermansen

(2013)²⁸⁾ 18–75 years 3 0 0 5

Kapitza

(2013)²⁹⁾ 37-74 years 4 0 0 2

Dungan

(2014)³¹⁾ ≥18 years 26 0 0 3

Mathieu

(2014)³³⁾ ≥18 years 28 0 1 3

Ahmann

(2015)³⁶⁾ 18–80 years 26 0 0 5

Nandy (2014)³⁵⁾ 40–70 years 12 0 0 5

Odawara

(2015)³⁸⁾ ≥20 years 52 0 0 3

Davies (2015)⁴⁰⁾ ≥18 years 56 0 0 5

Tanaka (2015)⁴¹⁾ 20–75 years 24 0 0 3

D’Alessio

(2015)³⁹⁾ 35–75 years 24 1 0 3

Lind (2015)³⁷⁾ 40–70 years 24 0 0 5

Charbonnel

(2013)³⁰⁾ 18–79 years 26 0 0 3

Pratley (2014)³²⁾ 18–79 years 32 2 1 3

Retnakaran

(2014)³⁴⁾ 30–75 years 48 0 0 4

2 0 5

First

Garber (2011)¹¹⁾

(7)

Placebo 4672(64/36)

Sitagliptin 100 mg 204(61/39)

≥50 years with at least one cardiovascular

coexisting condition or ≥60

years with at least one cardi-

ovascular risk factor

198 18 23 5

First

Marso (2016)¹²⁾

a-GI*

Glinide Metformin Thiazolidinedione

Liraglutide 0.6 mg to 1.8 mg

120(66.7/33.3)

202(58/42) Kaku

(2016)⁴²⁾ ≥20 years 52 0 0 3

Azar (2016)⁴³⁾ 18–80 years 33 0 0 3

Nauck

(2016)⁴⁵⁾ ≥18 years 26 0 0 3

Seino

(2016)⁴⁷⁾ ≥20 years 36 0 0 5

Zang

(2016)⁴⁹⁾ 18–80 years 26 0 0 3

Bailey

(2016)⁵⁰⁾ ≥18 years 26 0 0 5

Nauck

(2016)⁴⁶⁾ ≥18 years 12 0 0 3

Vanderheiden

(2016)⁴⁸⁾ ≥18 years 26 0 0 5

Davies

(2016)⁴⁴⁾ 18–80 years 26 0 0 5

Liraglutide 1.8 mg 171(50/50) Sulphonylurea 170(49/51) Liraglutide 1.8 mg 140(54/46)

Placebo 137(47/53)

Liraglutide 1.8 mg 202(65/35) Lixisenatide 20 μg 202(55/45) Liraglutide 1.2 mg 45(69/31) Liraglutide 1.8 mg 50(70/30) Semaglutide 0.1 mg 47(66/34) Semaglutide 0.2 mg 43(70/30) Semaglutide 0.4 mg 48(77/23) Semaglutide 0.8 mg 42(52/48) Semaglutide 0.8 mg E^† 43(63/37) Semaglutide 1.6 mg E 47(55/45)

Placebo 46(61/39)

Placebo 130(58/42)

Placebo 36(39/61)

Liraglutide 1.8 mg 183(56/44) Sitagliptin 100 mg 184(64/36)

(8)

Liraglutide 1.8 mg 19(74/26) Sitagliptin 100 mg 19(84/16)

Placebo 17(76/24)

Insulin 9(33/67)

Liraglutide 1.8 mg 35(48.6/51.4) NNC0090-2746^¶ 1.8 mg 37(48.6/51.4)

Placebo 36(38.9/61.1)

Liraglutide 0.3 mg 64(45/55) Liraglutide 0.6 mg 64(50/50) Liraglutide 1.2 mg 64(53/47) Liraglutide 1.8 mg 65(51/49) Semaglutide 0.05 mg 64(52/48) Semaglutide 0.1 mg 63(56/44) Semaglutide 0.2 mg 65(66/34) Semaglutide 0.3 mg 63(51/49) Semaglutide flexible dose 64(56/44)

Placebo 129(56/44)

3. Liraglutide 투여군과 대조군 간의 비교(Com- parisons between liraglutide and comparator treated groups)

다른 경구용 당뇨병 치료제 투여군에 대한 급성 췌 장염 발생 위험을 비교하기 위한 메타분석을 실시하

였다. 41개의 연구 중 대조군이 위약이거나 GLP-1 receptor agonist 계열 약물인 연구를 제외하고 급 성 췌장염 발생 환자 수가 실험군과 대조군에서 모두 0인 연구를 배제한 후 총 4개의 연구가 포함되었다.

Liraglutide 투여군은 총 1,502명, 대조군은 총 1,030명 이었다. 메타분석 결과 다른 경구용 당뇨병 First

Kumar- athurai (2016)⁵²⁾

Patients with stable CAD^§,

LVEF^∥>40%

and newly diagnosed type 2 diabetes

12 Idorn

(2016)⁵¹⁾

18–85 years, Type 2 diabetes

with ESRD^‡ 12 0 0 5

Smits

(2017)⁵³⁾ 35–75 years 12 0 0 5

Frias

(2017)⁵⁵⁾ 18–70 years 12 0 0 5

Lingvay

(2018)⁵⁶⁾ ≥18 years 26 0 2 4

Bouchi

(2017)⁵⁴⁾ ≥20 years 36 0 0 3

0 0 5

Liraglutide 1.8 mg (ESRD) 10(80/20) Liraglutide 1.8 mg 10(70/30) Placebo (ESRD) 10(90/10)

Placebo 10(80/20)

Placebo 39(79/21)

*a-GI : Alpha-glucosidase inhibitor, ^†E : With dose escalation, ^‡ESRD : End-stage renal disease,

§CAD : Coronary artery disease, ^∥LVEF : Left ventricular ejection fraction, ^¶NNC0090-2746 : Dual GIP/GLP-1 receptor agonist

(9)

치료제 투여군에 대한 liraglutide 투여군의 췌장염 발생 OR 결합 추정치 및 95% 신뢰구간은 1.412 (0.290–6.866)로 두 군 간에 유의성 있는 차이는 관 찰되지 않았다(Fig. 2).

4. 민감도 분석 및 출판 비뚤림 평가(Sensitiv- ity analyses and publication bias)

민감도 분석은 각 연구를 차례대로 배제 한 후 메타 분석 결과를 재계산하여 수행하였으며 유의한 값은 관찰되지 않았다.

출판 비뚤림 평가를 위해 4개의 연구들에 대해 수행 된 Begg의 순위상관검정법(Begg’s rank correlation method) 및 Egger의 선형회귀검정(Eg- ger’s regression method) 결과는 Table 2에 정 리하였다.

고찰

본 메타분석은 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide 투여와 관련된 급성 췌장염 발생 정도를 평가하 기 위해 실시되었다. 메타분석 결과 liraglutide 투 여 시 급성 췌장염 발생률은 0.4%(95% CI 0.3- 0.5)로 확인되었다. 기존의 LEADER 임상시험 결 과, liraglutide에 대한 급성 췌장염 발생률은 0.4%이며 위약에 대한 발생률은 0.5%였다.¹²⁾ 이와 유사하게 Pratley et al.에 의해 수행된 제3상 임상 시험 연구 결과 liraglutide 투여군 284명 중 1명으 로 약 0.4%, 위약 투여군은 142명 중 1명으로 약 0.7%의 발생률을 나타냈다.⁵⁷⁾

Liraglutide 투여군과 다른 당뇨병 치료제 투여군 에서 급성 췌장염의 발생 위험을 비교한 메타분석 결 과에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다 (OR=1.412; 95% CI: 0.290–6.866)(Fig. 2).

Alves et al.에 의해 수행된 메타분석 연구에서 liraglutide와 exenatide을 투약한 환자군과 다 른 당뇨병 치료제 또는 위약 투여군을 비교한 결과 역시 유의한 차이를 찾을 수 없었으며, liraglu- Fig. 2 Forest plot of the difference between liraglutide versus comparator

41 24.98 0.97 0 - -

4 1.14 0.77 0 0.308 0.547

Table 2 Test of heterogeneity and publication bias

Test of heterogeneity Publication bias No. of study

Q P value /² P value (Begg’s) P value (Egger’s)

(10)

tide 투여군을 대상으로 한 하위그룹 분석(sub- group analysis)에서도 대조군과의 유의한 차이 가 없었다(OR=0.97; 95% Cl: 0.21–4.39).⁵⁸⁾ Monami M et al.의 메타분석 연구에서는 GLP-1 agonist 투여군 중 albiglutide 투여군에서만 유의 미한 급성 췌장염의 발생률 증가가 관찰되었고 liraglutide 투여군은 다른 당뇨병 치료제나 위약 투여 군에 비해 발생률이 감소하였으나 통계적 유의성은 관 찰되지 않았다(OR=0.87; 95% Cl: 0.51–1.51).⁵⁹⁾ 따라서 두 연구는 liraglutide 투여와 급성 췌장염에 는 뚜렷한 연관성이 없다고 결론지었고 이는 본 연구 의 결과와도 일치한다.

본 연구에서 liraglutide 외에 췌장염 발생과 연관 된 비만, 담석, 알코올 남용 등의 위험 요인들을 배제 할 수가 없었고 liraglutide 투여군과 대조군 간 비 교에 포함된 환자 수가 총 1,502명으로 다소 적은 수 라는 한계점이 있었다. 한편, 오심이나 구역, 복통은 liraglutide의 흔한 부작용들이고 급성 췌장염의 일 부 증상과도 일치하기 때문에 췌장염을 정확하게 분 별해내고 진단하기 어려웠을 가능성도 배제할 수 없 다.⁶⁰⁾

그럼에도 본 메타분석 연구를 통해 제2형 당뇨병 환 자에서 liraglutide 투여 시 급성 췌장염 발생 위험 이 비교적 낮은편이고 대조군과 비교했을 때 추가적 인 위험 증가는 없다는 것을 확인하였다. 이는 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide의 안전한 사용을 위한 근거로서 임상적 의의를 가질 것이다.

감사의 말씀

이 연구는 2020년 (재)동일문화장학재단 학술연구 비 지원에 의해 수행되었음.

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