서 론
TEL (ETV6)-AML1 (RUNX1)는 t(12;21)(p13;q22)의 염색 체 전위에 의해 생기는 융합유전자로 소아 B전구세포 급성림프
모세포백혈병의 20-25% 정도로 보고되는 가장 흔한 분자유전 학적 이상으로, 치료에 잘 반응하여 좋은 예후를 예측할 수 있 는 지표로 알려져 있다[1-3]. 진단 시 연령이 1세에서 12세로 특 히 2세에서 5세 사이에 호발하며, 면역표현형은 common 세포 형과 pre-B 세포형이 주로 보고된다[2, 4, 5]. TEL유전자는 12p13.2에 위치하고AML1유전자는 21q22.3에 존재하며 대부 분의 경우TEL/AML1융합유전자는 TEL유전자의 엑손5와 AML1유전자의 엑손2 사이에서 융합이 일어나는 것으로 보고 되어 있다[2, 6]. TEL유전자와AML1유전자 모두 전사인자로 작용하며AML1유전자는 조혈작용에 관여하는 유전자를 조절 하는 기능을 가지고 있어TEL/AML1융합유전자는 정상적인 조혈과정을 방해하여 백혈병의 병인과정에 관여하는 것으로 생
1 1 1 1 Received :January 29, 2009 Manuscript No :KJLM2215 Revision received :November 18, 2009
Accepted :December 20, 2009 Corresponding author :Eul-Ju Seo, M.D.
Department of Laboratory Medicine, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, 388-1 Pungnap-2 dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel : +82-2-3010-4507, Fax : +82-2-478-0884
E-mail : [email protected]
*본 연구는 보건복지가족부 암정복 추진 연구개발사업(과제고유번호:
0520290-3)의 자원으로 수행된 것임.
Prognostic Significance of TEL/AML1 Rearrangement and Its Additional Genetic Changes in Korean Childhood Precursor B-Acute Lymphoblastic Leukemia
Hee Young Chung, M.D.
1, Kyung-Hee Kim, M.D.
1, Kyung Ran Jun, M.D.
1, Seongsoo Jang, M.D.
1, Chan-Jeoung Park, M.D.
1, Hyun-Sook Chi, M.D.
1, Ho Joon Im, M.D.
2, Jong Jin Seo, M.D.
2, and Eul-Ju Seo, M.D.
1Departments of Laboratory Medicine1and Pediatrics2, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea
Background : TEL (ETV6)/AML1 (RUNX1) rearrangement is observed in approximately 20-25%
of childhood precursor B-ALL and is associated with a favorable outcome. Additional genetic changes, associated with TEL/AML1, are frequently found. We evaluated the prevalence and prognostic sig- nificance of TEL/AML1 rearrangement and additional genetic changes in the TEL and AML1 genes in Korean childhood precursor B-ALL.
Methods : We performed FISH using LSITEL/AML1 ES probe (Vysis, USA) in 123 children diag- nosed as having precursor B-ALL and assessed clinical relevance of the TEL/AML1 rearrangement and additional genetic abnormalities.
Results : The frequency of TEL/AML1 was 17.1% (21/123) in patients with precursor B-ALL. TEL/
AML1-positive group showed male predominance (P=0.012) and younger age of onset than TEL/
AML1-negative group by 1.6 yr (P=0.013). The outcome of TEL/AML1-positive group tended to show lower incidences of relapse (1/21 vs 20/102), death (1/21 vs 17/102) and longer event free survival.
Among TEL/AML1-positive patients, unrearranged TEL deletion, AML1 gain, and unrearranged TEL deletion combined with AML1 gain were detected in 61.9%, 23.8%, and 9.5%, respectively. There were no significant differences in the clinical features and outcome according to the presence or absence of additional genetic changes.
Conclusions : The frequency of TEL/AML1 and additional genetic changes in TEL and AML1 is higher than previous studies in Korean children, and in close agreement with usually reported one, 20-25%. TEL/AML1-positive group showed a tendency toward better prognosis. Further study is needed to clarify the prognostic significance of additional changes in TEL and AML1 based on a large sample size. (Korean J Lab Med 2010;30:1-8)
Key Words : TEL/AML1 rearrangement, precursor B-ALL, FISH
각된다[6]. 급성림프모세포백혈병을 갖는 환자의 신생아 혈액 검체로 후향적 분석과 일란성 쌍둥이 사이의 연관성 연구에 의 하면TEL/AML1융합유전자가 태아 시기부터 존재하며, 일란 성 쌍둥이에서 동일한 융합유전자가 발견되나 이들 사이에 백 혈병 발병이 일치할 확률은 5% 미만으로 보고하고 있다[7]. 이 는TEL/AML1융합이 악성 전환의 시작점이 될 수는 있지만 증상이 있는 백혈병의 발병을 위해서는 이차적인 또는 출생 후 추가적인 유전자 이상이 필요하다는 것을 암시한다. Raynaud 등[8]은 t(12;21) 양성인 169명의 소아 B전구세포 급성림프모세 포백혈병 환자 중에서 146명(86.3%)에서 염색체의 추가적인 이 상이 있다고 발표하였고 이는 추가적인 유전자 이상이 백혈병 발병에 필요함을 뒷받침한다. 실제로TEL/AML1융합을 발견 하기 위해 쓰이는 형광제자리부합법(FISH)에서는 융합을 시사 하는 신호 이외에TEL과AML1의 추가적 이상이 흔하게 관찰 되고, 이러한 추가적인 유전자 이상 유무가 백혈병 환자의 예후 와 관련이 있다고 알려져 있다[9-11].
저자들은 총 123명의 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈병 환자를 대상으로TEL/AML1의 FISH 검사를 시행하여, TEL/
AML1재배열 유무에 따라 임상상태 및 생존기간 등의 예후를 비교하고, TEL/AML1재배열 양성인 환자에서TEL과AML의 추가적인 이상을 파악하여 이에 따른 예후를 비교 분석하였다.
재료 및 방법
1. 대상 환자군서울아산병원 소아과로부터 2000년 1월에서 2006년 12월까 지 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈병으로 진단받고 동시에 골수염색체 검사가 시행된 환자 123명을 대상으로 하였다. 관해 유도요법 및 공고 및 유지요법으로는 Children’s Cancer Study Group (CCG) 지침을 따라 시행하였다. 대상환자의 의무기록을 조사하여 연령, 성별, 혈액학적 소견, 관해유무, 관해유지기간, 재발유무, 재발까지의 소요시간, 생존 기간 등의 임상경과를 파 악하였다.
2. FISH분석
FISH 분석은 진단 당시의 골수 세포 고정액으로 LSI TEL/
AML1ES probe set (Vysis, Downers Grove, IL, USA) 탐색 자를 사용하여 시행하였다. 슬라이드를 2×standard saline citrate로 37℃ 15분간 전처리 한 후, 에탄올 탈수과정을 거친
다음, 5 mL의 탐색자 혼합액을 슬라이드에 올렸다. Hybrite (Vy- sis, Downers Grove, IL, USA)에 슬라이드를 넣고 75℃에서 3분간 변성시킨 후 37℃에서 16시간 동안 부합반응을 진행하였 다. 반응이 끝나면 세척과정 후, 4′-6-diamine-2-phenylin- dole dihydrochloride 시약 10 mL로 대비 염색하여 형광현미 경(Zeiss, Oberkochem, Germany)에서 관찰하였다. 검체 당 최소 200개의 간기세포 핵을 분석하여 TEL/AML1재배열과 추가적인 유전자 신호 양상을 조사하였다.
3.통계 분석
무병생존과 전체생존은 Kaplan-Meier법으로 평가하였고 생존곡선은 log-rank 방법으로 비교하였다. 무병생존기간은 완전관해 시점으로부터 재발하거나 첫 부작용이 관찰되는 시 점, 골수이식을 한 시점, 사망한 시점 또는 마지막 추적관찰이 된 시점까지로 정의하였다. 전체생존기간은 진단 시점으로부터 어떤 원인에 의해서든 사망까지 걸리는 기간 또는 마지막 추적 관찰이 된 시점까지로 정의하였다. 두 군간의 변수들의 평균치 비교는 독립표본 T 검정으로, 빈도의 비교는 카이제곱 검정 또 는 Fisher의 직접 확률계산법으로 분석하였다. 통계학적으로 유의한 값을 보인 변수에 대해서는 각각을 통제인자로 두고 편 상관분석을 반복 시행하였다. P값이 0.05 이하일 경우 통계적 으로 유의하다고 정의하였다.
연구 결과
1. TEL/AML1재배열 양성군과 음성군의 특성과 예후
TEL/AML1재배열 양성군과 음성군을 나누어 임상적 특징 과 혈액학적 소견을 비교하였다(Table 1). TEL/AML1재배열 을 보이는 경우가 123명 중 21명으로 17.1%였다. TEL/AML1 재배열 양성군의 평균 나이가 음성군보다 1.6세 적었고 통계학 적으로 유의한 차이를 보였다(P=0.012). 남녀 성비에서 양성군 은 남아의 비율이 우세하였으나 음성군은 남녀비가 비슷하였다 (P=0.013). 통계학적으로 유의한 결과를 보인 두가지 인자인 나 이와 성별에 대해 편상관분석을 시행한 결과, 성별을 통제인자 로 한 나이-TEL/AML1재배열여부의 편상관분석에서는 유의 한 결과를 보이지 않았고(P=0.146), 나이를 통제인자로 둔 성 별-TEL/AML1재배열여부의 편상관분석에서는 유의한 결과 를 보였다(P=0.016).
두 군에서 진단 시의 WBC 평균치는 11,000/mL 가량 음성군
이 더 높았으나 통계적 차이는 없었다. 면역표현형으로TEL/
AML1 양성군은 모두 common 세포형에 속하였고, TEL/AML1 음성군은 common 세포형 80명, pre-B 세포형과 pre pre-B 세포형이 각각 16명과 6명이었으나 통계학적으로 유의하지는 않았다. TEL/AML1양성군은 모두 완전관해에 도달하였고, 음 성군의 경우 3명이 완전관해에 실패하였다. 관해까지 걸리는 평균 기간은 양성군이 2.95±6.54개월, 음성군이 1.39±1.14 개월로 양성군이 한 달 정도 더 길었지만 통계학적으로 유의한 차이를 보이지는 않았고(P=0.285), 양성군의 경우 한 환자만 30.7개월이고 나머지는 대부분이 두 달 이내에 완전관해에 도 달하였다. TEL/AML1음성군은 재발이 102명 중 20명으로 19.6%이었고 각각 골수 16예, 뇌 2예, 뼈 1예, 고환 1예에서 재 발이 있었다. 반면 양성군에서는 재발이 21명 중 1명(4.8%)으로 두 군 간에 재발률의 차이를 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.152). 무병생존기간도 양성군은 96.2±3.9개월인 데 비해 음성군은 84.0±4.3개월로 양성군이 12개월 가량 더 길 었으나 통계적 차이는 없었다(P=0.145) (Table 1, Fig. 1A). 사 망은 음성군이 17명(16.7%)이었고 양성군은 1명(4.8%)으로 음성 군의 사망이 더 많았으나 통계적으로 차이는 없었고(P=0.256), 전체생존기간에 있어서도 통계적 차이를 보이지 않았다(P=0.209) (Table 1, Fig. 1B).
Abbreviations: SD, standard deviation; Dx, diagnosis; CR, complete re- misson; SE, standard error.
TEL/AML1 rearrangement Positive
N=21
Negative N=102
Presenting feature P value
Mean age (yr) 4.67±2.12 6.28±4.22 0.012
Gender 0.013
Male/Female 18/3 (85.7%/14.3%) 57/45 (55.9%/44.1%) WBC
Mean±SD (×/mL) 28,495±30,806 39,736±111,738 0.649 Subgroups
<20,000/mL 11 (52.4%) 76 (74.5%) 0.063
≥20,000/mL 10 (47.6%) 26 (25.5%)
Blasts in bone marrow
Mean±SD (%) 92.23±9.14 86.26±15.84 0.098
Immunophenotype 0.063
Pre pre-B cell type 0 (0.0%) 6 (5.9%) Common cell type 21 (100.0%) 80 (78.4%) Pre-B cell type 0 (0.0%) 16 (15.7%)
CR rate 21 (100.0%) 99 (97.1%) 0.643
Dx-CR duration 2.95±6.54 1.39±1.14 0.285 (months)
Event free survival
Mean±SE (months) 96.2±3.9 84.0±4.3 0.145
Relapse rate 1 (4.8%) 20 (19.6%) 0.152
Rate of death 1 (4.8%) 17 (16.7%) 0.256
Overall survival
Mean±SE (months) 93.1±7.6 102.7±4.4 0.209 Table 1. Clinical and laboratory characteristics of precursor B- ALL patients according to TEL/AML1 rearrangement
Fig. 1. Kaplan-Meier survival curve with log-rank test. (A) Comparison of event free survival for patients with and without TEL/AML1 gene rearrangement. The patients with TEL/AML1 gene rearrangement tended to have longer event free survival than those without TEL/AML1 gene rearrangement (96.2±3.9 vs 84.0±4.3 months, P=0.145). (B) Comparison of overall survival for patients with and without TEL/AML1 gene rearrangement. For overall survival, there was no significant difference between patients with and without TEL/AML1 gene rearrange- ment (93.1±7.6 vs 102.7±4.4 months, P=0.209).
Probability of cumulative survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 Event free survival (months)
TEL/AML1 positive
TEL/AML1 negative
Log rank 2.13 P=0.145
Probability of cumulative survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0 25.0 50.0 75.0 100.0 125.0
Overall survival (months) TEL/AML1 positive
TEL/AML1 negative
Log rank 1.57 P=0.209
A B
2. TEL/AML1 재배열 양성군에서 예후 연관성 인자
TEL/AML1재배열 양성군 21명 중 11명은 세포유전학적 검 사에서 정상 핵형을 보였으나, 이 중 5명은 분열중기세포수가 20개 미만으로 비정상 핵형의 클론에 대한 판단을 하기에는 불 충분하였다. 비정상 핵형을 가진 환아의 빈도는 47.6% (10/21) 이었는데, 분석한 분열중기세포수가 불충분한 경우를 제외하면 62.5% (10/16)이었다. 이들은 trisomy 21을 가진 1명을 제외하 고는 모두 2개 이상의 매우 다양한 수적 구조적 이상을 가지고 있었다.
TEL/AML1재배열 양성인 환자 모두에서 완전관해에 도달 하였고 20명이 관해를 유지하였으며 1명이 2번의 재발 후 사망 하였다. FISH에서TEL/AML1 재배열만 보이는 경우가 4명 (19.0%)이었는데, 이들 중 1명은 세포유전학적으로는 정상 핵형 이었고, 2명은 복합 핵형을 보였으며, 나머지 1명은 분열중기세
포가 불충분하여 정상 핵형인 6개의 세포만을 분석할 수 있었다.
4명 모두 항암요법으로 완전관해 도달 후 부작용 없이 생존하 였다(Table 2).
TEL/AML1양성인 환자 21명 중 17명(80.1%)이TEL과AML1 유전자의 융합외 추가적인 이상을 보였다. 재배열 양성이면서 재배열이 일어나지 않은 12번 염색체의TEL결실이 동반된 경 우가 13명(61.9%), AML1의 획득을 보인 경우가 5명(23.8%), 재배열되지 않은TEL결실과AML1획득이 동시에 관찰되는 경우가 2명(9.5%)이었다. 그 외 전위된 5′AML1이 결실된 경우 가 1명 있었다(Table 2, Fig. 2). 재배열만 양성인 경우와 재배 열에 다른 이상이 동반된 군 간에 비교에서 통계적으로 유의한 차이를 보이는 요인은 없었고, 재배열만 양성을 보이는 경우를 TEL결실 유무에 따라, 또는AML1획득 유무를 기준으로 비교 하여 보았으나 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3).
*Cryptic deletion or gain of TEL or AML1 gene.
Abbreviations: 1F only, TEL/AML1 rearrangement without additional genetic changes; 1F+delTEL, TEL/AML1 rearrangement with unrearranged TEL deletion only; 1F+del5’AML1, TEL/AML1 rearrangement with 5′AML1 deletion; 1F+extAML1, TEL/AML1 rearrangement with extra AML1 only; 1F+
delTEL+extAML1, TEL/AML1 rearrangement with both unrearranged TEL deletion and extra AML1; CR, complete remission; EFS, event free survival;
BMT, bone marrow transplantation.
Case no.
Sex/
age FISH pattern Karyotype Outcome EFS
(months)
1 M/4 1F only 46,XY[6] CR alive 40.2
2 M/5 1F only 46,XY[20] CR alive 61.6
3 M/5 1F only 45,XY,del(6)(q13q23),del(11)(q23),-12,-17,-22,+2mar[6]/46,XY[19] CR alive 76.2
4 F/6 1F only 46,XX,t(4;15)(q35;q14),?t(5;21;12)(q13;q22;p13)[6]/ CR alive 35.3
45,idem,der(X)t(X;13)(p22.3;q12),-13[4]/45,idem,-X[2]/46,XX[8]
5 M/2 1F+delTEL* 46,XY[1] CR alive 29.1
6 M/3 1F+delTEL* 46,XY[20] CR alive 42.1
7 M/4 1F+delTEL* 46,XY[5] CR alive 23.0
8 M/4 1F+delTEL* 46,XY[17] CR alive 34.5
9 M/5 1F+delTEL* 46,XY[20] CR alive 30.3
10 M/5 1F+delTEL* 46,XY[20] CR alive 57.1
11 F/4 1F+delTEL* 46,XX[20] CR alive 101.4
12 M/3 1F+delTEL 45,XY,der(8;12)(q10;q10),del(12)(q12q13)[4]/46,XY[16] CR alive 57.6
13 M/3 1F+delTEL* 47,XY,del(6)(q21),+10,-15,-18,+der(?)t(?;15)(?;q15),+mar[18]/46,XY[2] CR alive 29.2 14 M/6 1F+delTEL 46,XY,add(1)(p13),del(2)(q33q37),del(6)(q15),add(11)(q22), CR Relapse BMT 16.6
add(12)(p11.2),del(15)(q26)[2]/46,idem,add(1)(p22)[4]/46,idem,-2, Relapse Death der(5)t(2;5)(p11.2; p11.2),+mar[3]/46,XY[21]
15 M/12 1F+delTEL 45,XY,add(1)(p32),del(3)(q21),add(9)(q34),del(10)(q23),del(11)(q14), CR alive 47.3 idic(12)(p11.2),-14,add(18)(q21),+der(?)t(?;3)(?;q21)[14]/46,XY[6]
16 M/7 1F+del5’AML1* 46,XY,del(3)(p21),del(6)(q13q15),add(12)(p13)[12]/46,XY[8] CR alive 46.3
17 M/3 1F+extAML1* 46,XY[30] CR alive 31.9
18 M/6 1F+extAML1* 46,XY[8] CR alive 27.3
19 M/3 1F+extAML1 47,XY,+21[3]/46,XY[17] CR alive 44.6
20 M/5 1F+delTEL+extAML1* 46,XY,del(5)(q31q33),del(11)(q23)[12]/46,XY[8] CR alive 30.7 21 F/3 1F+delTEL+extAML1 48,XX,+10,del(12)(p12),t(12;21)(p13;q22),der(15)ins(15;?)(q15;?), CR alive 49.8
del(20)(q11.2),del(20)(q13.1),+21[26]/46,XX[4]
Table 2. Characteristics of karyotypes and outcomes of TEL/AML1 rearranged patients
고 찰
본 연구에서 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈병 환아 123 명을 대상으로TEL/AML1재배열을 조사한 결과, 21명이TEL/
AML1융합을 보여 17.1%의 양성률을 보였다. 이러한 빈도는 이 전에 한국인 환자에서 보고된 9.5%, 9.3% 보다 높으며[12, 13], 미국의 20-30% 보다는 약간 낮지만[14, 15], 일본과 중국에서 보고한 17-19%의 빈도와 유사하다[4, 16]. 본 연구에서의 양성 율이 기존의 국내 보고와 차이가 심하게 나타난 것은 대상군 수 의 확대에 의한 것으로 생각된다. 최 등[12]은TEL/AML1재배 열 양성률을 9.3%로 보고하였는데, 대상군이 54명으로 본 연구 와 유사한 환자군을 대상으로 동일한 검출방법과 탐색자를 사 용했던 연구이었음에도 불구하고 낮았다. 본 연구의 대상군은 123명으로 약 두 배 이상의 모집단이므로 신뢰도가 높은 수치
라고 할 수 있다. 외국의 연구에서도 모집단의 크기가 작은 경 우 양성률이 낮은 경우가 많았음을 고려해볼 때TEL/AML1유 전자 재배열의 양성률에 대한 과거의 보고는 실제보다 저평가 된 수치라고 판단된다[12].
TEL/AML1재배열 양성인 환자의 성별에서 남아가 우세하 게 나타난 것은 일본의 연구와 일치하였고 환자의 나이가 4-5 세로 집중되어 나타난 것도 기존의 결과와 일치하는 소견이었 다[4]. 나이와 성별 모두 통계학적으로 유의한TEL/AML1유전 자 재배열과의 상관인자이지만, 편상관분석을 했을 때 성별만 이 유의한 상관성을 보여, 나이보다는 성별이 더 영향을 미침을 알 수 있었다.
Raynaud 등[8]에 의하면 169명의TEL/AML1유전자 재배열 양성인 소아 B-ALL 환아 중 비정상 핵형을 보인 경우는 86.4%
이었으며, 이 중 2가지 이상의 염색체 이상을 가진 경우는 60.3%
Fig. 2. Interphase FISH using LSI TEL/AML1 Extra Signal probe set. (A) Normal control has two TEL signals (green) and two AML1 signals (orange). (B) The TEL/AML1 rearrangement only reveals TEL/AML1 fusion signal on der(21) t(12;21)t(12;21) (arrow), an unrearranged TEL allele (green), an unrearranged AML1 allele (large orange) and the 5′AML1 signal on der(12)t(12;21) (small orange) (case 4). (C) No green signal indicates an unrearranged TEL allele deletion (case8). (D) No smaller orange signal indicates the deletion of 5′AML1 on der(12)t(12;21) (case 16). (E) Another large orange signal indicates AML1 gene gain. This finding was not confirmed by the karyotype analysis because this case had an insufficient number of mitotic cells (case18). (F) No green signal indicates the TEL deletion of an unre- arranged allele. The extra large orange signal is the AML1 gene gain due to trisomy 21 (case 21).
A B C
D E F
이었다. 본 연구에서는TEL/AML1유전자 재배열 양성인 환자 군에서 비정상 핵형의 빈도는 47.6%로서 일견 기존 보고와 차 이가 있는 것으로 보인다. 그러나, 분석한 분열중기세포수가 불 충분한 경우를 제외하면 62.5% (10/16)이며, 이 중 2가지 이상 의 비정상 염색체를 가지고 있는 경우는 56.3% (9/16)로서 2가 지 이상의 염색체 이상을 가진 빈도는 비슷한 수준의 빈도임을 알 수 있다. 일반적으로 ALL에서의 세포유전학적 검사는 다른 혈액종양에 비하여 분석 가능한 분열중기세포를 충분히 얻기가 어렵고 염색체 상태가 좋지 않아 정확한 분석이 어려운 경우가 많다. 본 연구에서도TEL/AML1재배열 양성 환아 중 분석한 분열중기세포들은 정상 핵형이었으나 20개 미만의 분열중기세 포밖에 분석하지 못한 경우가 5건이 있었는데, 이들의 경우 비 정상 핵형의 클론이 존재할 가능성을 배제할 수 없고, 이들을 제 외했을 경우 비정상 핵형의 빈도는 기존 보고와 유사한 결과로 나타났다. 따라서 한국인의TEL/AML1재배열 양성 소아 B전 구세포 급성림프모세포백혈병에서 비정상 핵형의 빈도는 Ray- naud 등[8]의 보고와 유사한 약 55-65%로 추정된다.
본 연구에서 분석한 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈병 중TEL/AML1재배열 양성군은 모두 common 세포형이었다.
보고에 의하면TEL/AML1재배열 양성은 pro-B 세포형에서 보고된 한 예를 제외하고는 모두 pre-B 세포형과 common 세 포형으로 기존 결과와 일치하였다[4, 5]. TEL/AML1재배열 양 성군은 모두 완전관해를 획득하고 추적기간동안 1예(4.8%)에서
재발을 보인 반면, TEL/AML1재배열 음성군은 20예(19.6%)에 서 재발하고, 무병생존기간도 음성군에서 더 짧아TEL/AML1 재배열이 좋은 예후의 지표가 된다는 기존의 보고와 비슷한 결 과를 보였으나[2-4], 통계학적 유의성을 보이지는 않았다. TEL/
AML1양성 백혈병 환자는 재발이 상대적으로 늦어서 예후가 좋게 나타나는 것이고 장기간 추적을 해보면 첫 발병 시와 재발 시TEL/AML1양성률이 비슷한 빈도를 보인다는 연구결과들 이 있으므로, 보다 많은 환자수를 대상으로 장기간의 추적관찰 이 필요하겠다[4, 11].
TEL/AML1재배열 양성일 때 FISH에서 가장 흔하게 동반되 는 구조적 또는 수적 이상은 재배열이 일어나지 않은 12번 염색 체의TEL유전자의 결실이 55-70%, AML1유전자의 추가적 인 획득이 14-23%로 보고되어 있다[4, 5, 8-10]. TEL/AML1 융합유전자가 한 개 더 존재하는 것도 10-15%에서 관찰되는 소 견이다[10, 11]. 본 연구에서는TEL/AML1양성인 환자 21명 중 17명(80.9%)이 이차적인 유전자 이상을 보였는데 이 중 13명 (61.9%)이 재배열이 일어나지 않은 12번 염색체TEL의 결실이 었고 5명(23.8%)이AML1의 획득이었으며TEL결실과AML1 획득이 동시에 관찰되는 경우가 2명(9.5%)로 기존 보고와 유사 한 수치를 보였다. TEL결실을 보이는 환자 13명 중 재발 후 사 망을 한 경우가 1예 있었는데 이 환아는 대상군 중 가장 복잡한 핵형을 가지고 있어 복합 핵형이 환자 예후의 강력한 예측인자 임을 추측할 수 있었다. 단순 재배열만 보이는 경우와 추가적
*No statitstical significance (P>0.05).
Abbreviation: CR, complete remisson.
TEL/AML1*
Fusion only Additional change Deletion No deletion Gain No gain
TEL* AML1*
N of case 4 17 13 8 5 16
Age (yr) 4.94±0.83 4.61±2.34 4.56±2.49 4.84±1.46 4.00±1.41 4.88±2.29
Gender
Male 3 (75.0%) 15 (88.2%) 11 (84.6%) 7 (87.5%) 4 (80.0%) 14 (87.5%)
Female 1 (25.0%) 2 (11.8%) 2 (15.4%) 1 (12.5%) 1 (20.0%) 2 (12.5%)
WBC count [/mL] 41,575±48,464 22,770±27,258 29.646±29,246 26,625±35,196 19,660±19,425 31,256±33,624
<20,000/mL 3 (75.0%) 8 (47.1%) 6 (46.2%) 5 (62.5%) 3 (60.0%) 8 (50.0%)
≥20,000/mL 1 (25.0%) 9 (52.9%) 7 (53.8%) 3 (37.5%) 2 (40.0%) 8 (50.0%)
<50,000/mL 3 (75.0%) 13 (76.5%) 10 (76.9%) 6 (75.0%) 4 (80.0%) 12 (75.0%)
≥50,000/mL 1 (25.0%) 3 (23.5%) 3 (23.1%) 1 (25.0%) 1 (20.0%) 4 (25.0%)
% of blast in BM 90.90±12.98 92.54±8.50 93.34±4.40 88.78±13.54 94.92±7.37 91.39±9.68
Immunophenotype 4 (100.0%) 17 (100.0%) 13 (100.0%) 8 (100.0%) 5 (100.0%) 16 (100.0%)
Common cell
CR 4 (100.0%) 17 (100.0%) 13 (100.0%) 8 (100.0%) 5 (100.0%) 16 (100.0%)
Death 0 (0.0%) 1 (5.9%) 1 (7.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (6.3%)
Relapse 0 (0.0%) 1 (5.9%) 1 (7.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (6.3%)
Table 3. Comparison of clinical and laboratory characteristics according to the additional cytogenetic and genetic changes in TEL/
AML1 rearranged patients
이상이 같이 관찰되는 경우를 비교한 결과 환자의 임상상태나 생존율에 차이를 보이지 않았다. Attarbaschi 등[17]은 94명의 TEL/AML1재배열 양성인 소아 B전구세포 급성림프모세포백 혈병 환아에서TEL결실이 동반된 환자군이TEL결실이 동반 되지 않은 환자군보다 예후가 좋지 않다고 보고하였는데(5년 무 병생존율: 84±6 vs 97±3%; P=0.034) 본 연구는 환자 수가 통계 분석을 할 만큼 충분히 많지 않고 추적관찰기간이 짧아 통 계 분석의 한계가 있었다. +der(21)t(12;21)를 보이는 경우도 흔 하게 관찰되는 추가적 이상으로 재발률이 높다는 보고가 있으나 본 연구에서는 한 경우도 발견하지 못하였다[11].
본 연구에서는 한국인 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈 병에서TEL/AML1재배열 빈도 및TEL과AML1의 추가적인 이상의 빈도, 남아에서의 높은 발병률은 다른 보고와 유사함을 알 수 있었다. 그러나TEL과AML1의 추가적인 이상 유무에 따 른 예후의 차이가 없는 것으로 나타났는데, 환자수와 추적기간 을 늘린 보다 광범위한 연구가 필요할 것으로 사료되었다.
요 약
배경 : TEL (ETV6)/AML1 (RUNX1)재배열은 소아 B전구 세포 급성림프모세포백혈병(precursor B-ALL)의 20-25%에 서 관찰되며, 양호한 예후를 보이며, TEL/AML1재배열과 연 관된 추가적인 유전적 이상이 흔하게 발견된다. 저자들은 한국 인 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈병에서TEL/AML1재 배열 및TEL과AML1의 추가적인 이상의 빈도와 이에 따른 예 후적 중요성을 연구하였다.
방법 : 소아 precursor B-ALL 환자 123명을 대상으로TEL/
AML1탐색자로 형광제자리부합법을 시행하여 이의 재배열 여 부와 추가적 이상을 관찰하고, 이에 따른 환자의 임상적 연관성 을 평가하였다.
결과 : TEL/AML1재배열의 빈도는 precursor B-ALL 환 아의 17.1% (21/123)이었다. TEL/AML1재배열 양성군은 음성 군에 비해 남아가 우세하였으며(P=0.012), 평균 연령이 1.6세 적었다(P=0.013). TEL/AML1재배열 양성군은 음성군보다 재 발률(1/21 vs 20/102)과 사망률(1/21 vs 17/102)이 낮고 무병생 존기간이 긴 경향을 나타내었다. TEL/AML1양성군 중 재배열 되지 않은TEL결실의 빈도는 61.9%, AML1획득은 23.8%, 재 배열되지 않은TEL결실과AML1획득을 동시에 가진 경우는 9.5%, AML1부분 결실은 4.8%이었다. TEL과AML1의 추가 적인 이상은 임상상태와 예후에 통계적으로 유의한 차이를 보 이지 않았다.
결론 : 한국인 소아 B전구세포 급성림프모세포백혈병 환자군 에서의TEL/AML1재배열 빈도 및TEL과AML1의 추가적인 이상의 빈도는 한국인 환아를 대상으로 한 기존의 연구보다 높 았으며, 일반적으로 보고되는 빈도인 20-25%와 유사하였다.
TEL/AML1재배열 양성군의 예후는 음성군보다 양호한 경향 을 보였으나, TEL과AML1의 추가적인 이상의 예후적 중요성 을 파악하기 위해서는 환자수를 증가시킨 광범위한 연구가 필 요하다.
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