3. Nonclassic β-lactams

전형적인 penicillin이나 cephalosporin 구조와는 좀 다른 베타락탐 항생물질들이 발효 산물로부터 새로 분 리되었으며 , 이 천연 발효산물을 출발물질로 하여 새 로운 계열의 반합성 β-lactam 항생물질이 개발되고 있다 .

전형적인 penicillin류는 모두 6-APA 핵과 6-N 위치 가 acyl화된 구조를 갖고 있다.

또한 전형적인 cephalosporin류는 7-ACA 핵과 7-N 위치가 acyl화된 구조를 갖고 있다.

비전형적인 β-lactam 항생물질은 이런 관점에서 다른 구조를 가지나 역시 β-lactam 핵을 갖는 것이 공통점 이다 .

3. Nonclassic β-lactams

세파마이신류는 cephalosporin계 항생물질의 일종으로 구조적으로 는 cephalosporin의 7a 위치에 methoxy기를 갖고 있는 것이 보통 cephalosporin류와 다른 점이다.

활성면에서는 이 methoxy기의 존재가 여러 종류의 β-lactamase 에 대해 저항성을 갖게 한다.

대표적인 천연 세파마이신은 cephamycin C이다. 이것은 그람 양성 세균보다 그람 음성 세균에 대해 강한 활성을 가지며, 활성이 강한 반 합성 cephamycin을 만드는 출발 물질이 되었다. 그 결과 cefoxitin 과 cefmetazole이 임상에 도입되었다.

이들은 일반적으로 제2세대 cephalosporin류와 비슷한 활성을 갖고 있다. E. coli, Proteus속 세균, Bacteroides속과 Clostridium속 세 균과 같은 혐기성 세균에 대해 활성이 강하다.

1 Cephamycins

Cefotetan은 그람 음성 세균에 대해 cefoxitin 보다 강한 활성을 가 지며, 각종 β-lactamase 에 대해 저항성을 갖는다. 또한 cefoxitin보 다 혈중 반감기가 길다 (0.8시간 → 3.5시간)

Cefamycin에 있는 methoxy기가 β-lactamase 저항성을 부여한다 는 사실로부터 methoxy기가 도입된 다른 종류의 β-lactam 항생물 질을 합성하게 되었다.

반합성 penicillin 중 temocillin은 구조적으로 6a 위치에 methoxy기가 도입된 ticarcillin이다.

Temocillin은 β-lactamase에 대해 안정성이 강하며 따라서 그람 음성 세균에 대해 보다 큰 활성을 갖는다.

1 Cephamycins

Cephalosporin 환의 S를 O로 치환한 것은 oxacephem이라 한다.

Oxacephem계 베타락탐 항생물질 중 임상에 사용하고 있는 것 은 latamoxef (moxalactam)와 flomosef가 있다.

이것들은 cefamycin처럼 7번 위치에 methoxy기를 갖고 있으 며, 제3세대 cephalosporin류와 비슷한 활성을 갖고 있다.

Latamoxef, cefamandole 및 cefoperazone은

methyltetrazole thiomethyl기를 갖고 있으며, 이 기는 부작용 으로 저프로트롬빈혈증 hypo-prothrombinemia을 일으킬 수 있다.

Latamoxef는 심각한 출혈 부작용이 일어나는 경우가 있으므로 사용이 제한된다

1 Cephamycins

이 계열 항생물질은 pyrroline 환과 융합된 베타락탐 환을 갖고 있 는 것이 특징이다.

즉 penicillin과 비교할 때 S원자 대신 methylene을 갖고 있다. Carbapenem은 β-lactam 항균제 중 항균 범위가 가장 넓다. 핵은 2중환으로 구성되었고, 6번 위치에 hydroxyethyl 측쇄가 부 착되어 있다.

2 Carbapenem

대부분의 β-lactamase에 매우 안정하지만, metallo-β-lactamase 에 의해서는 분해된다.

Thienamycin 류는 광범위한 항균 활성 범위와 강한 항균력을 갖고 있으나, 물리화학적으로 대사적으로 불안정하기 때문에 실용화되지 못함.

그러나 물리화학적 특성이 개선된 유도체가 개발되어, N-

formimidoyl thienamycin (imipenem = imipemide)이 실용화되 었다.

Imipenem은 그람양성, P. aeruginasa를 포함한 그람음성 및 혐기 성 세균에 광범위하게 강한 항균력을 갖는다.

또한 그람양성 및 그람음성 세균에서 유래하는 각종 β-lactamase (Bush 분류의 2be 포함)에 대해 저항성을 갖고 있다.

2 Carbapenem

그러나 Imipenem은 thienamycin과 마찬가지로

dehydropeptidase-I (renal dipeptidase, DHP-1)에 의해 대사되어 불활성화 된다.

그래서 임상적으로는 이 효소를 선택적으로 억제하는 cilastatin과 병용 투여한다.

Imipenem개발 이후 같은 계열 항생물질로 panipenem, meropenem, biapenem이 개발되었다.

이중 meropenem과 biapenem은 dehydropeptidase-I에 의해 거 의 대사되지 않으므로 단독으로 투여한다.

IMIPENEM-CILASTATIN (Primaxin^)

대부분의 β-lactamase에 매우 안정하지만, metallo-β-lactamase에 의해서는 분해된다.

Carbapenem은 그람음성과 그람양성 세균 의 PBP-1이나 PBP-2와 결합해서 세포벽 합 성을 억제한다 .

(1) 작용 기전

Meropenem 작용기전

Carbapenem은 정맥주사로 투여한다.

Imipenem은 신세뇨관에서 dehydropeptidase-I (DHP-I)에 의해 서 불활성화된다.

혈중 혹은 요중 농도의 유지를 위해서 imipenem에는 DHP-I의 억제 제인 cilastatin이 혼합되어 있다.

Cilastatin은 항균력이 없으며, imipenem의 활성에도 영향을 미치지 않는다.

또한 cilastatin은 독성이 있는 imipenem의 대사물질이 신세뇨관 세 포에 과량 축적되는 것을 방지하는 역할을 함

Meropenem과 biapenem은 이중 환의 1번 위치에 부착된 β-

methyl기 때문에 DHP-I에 안정하므로, cilastatin의 혼합이 불필요 하다.

Carbapenem은 인체조직과 체액으로 잘 이행되며, CSF로도 잘 침 투한다.

이들 항생제의 반감기는 약 1시간이다.

(2) 약동학

Carbapenem은 다른 항생제에 내성인 세균의 감염증 치료에 흔히 사용.

Carbapenem은 methicillin-sensitive Staphylococcus aureus,

Streptococcus, Bacillus, Listeria monocytogenes 등 호기성 그람양 성 세균에 강한 활성을 지니고 있다.

MRSA와 Enterococcus faecium은 이 항생제에 내성이다.

Enterobacteriaceae 대부분은 carbapenem에 감수성이다.

Carbapenem은 Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia 및 Pseudomonas stutzeri에 활성이 있지만, Stenotrophomonas maltophilia에 대한 활성은 없다.

Carbapenem의 P. aeruginosa에 대한 항균력은 ceftazidime보다 우수하다.

Carbapenem은 혐기성 세균에도 강한 항균력을 갖고 있는데, 그 활성 은 clindamycin이나 metronidazole에 필적한다. Clostridium

difficile 중에는 이 항생제에 내성인 균주도 있다.

(3) 항균 범위

단일환의 베타락탐 구조를 가진 항생물질을 monobactam 항생물질이라 한다.

일반적으로 이들 천연산 monobactam류 는 그람음성 세균에 대해서는 우수한 항균 활성을 갖지만, 그람양성 세균에 대해서는 활성이 약하다.

이러한 천연산 monobactam류의 구조와 활성 관계 (SAR)를 연구함에 의해, 새로운 활성 핵인 3-aminomonobactamic acid (3-AMA)가 개발되었고, 이것을 골격으로 하여 새로운 계열의 반합성 베타락탐 항생 물질이 합성되었다.

그 중에 대표적인 것이 azthreonam과 carumonam이다.

Azthreoram은 P. aeruginosa 상당수 균주를 포함한 그람 음성 세균에 대해 광범 위하게 살균 작용을 갖는다.

3 Monobactam

Monobactam

Aztreonam

Narrow spectrum : Gram (-) rods Highly resistant to b-lactamases Few serious adverse reactions

Alternative to aminoglycosides and 3rd

generation cephalosporins

Aztreonam은 그람음성 간균의

와 결합해서 세포벽 합성을 억제한다 .

이 항생제는 대부분의 β-lactamase에 안정하며, 유 도능 (inducibility)이 없다

(1) 작용 기전

정맥주사로 투여한다 . 인체 조직과 체액에 고르게 분포 하나 , 뇌척수액으로는 잘 침투하지 못하기 때문에 수막 염 치료제로는 적당하지 않다 .

반감기는 1.7시간이며, 신장으로 배설되므로 신부전 환 자에서는 투여량을 줄여야 한다 .

이 항생제는 혈액투석 및 복막투석에 의해 제거된다 .

(2) 약동학

Aztreonam은 호기성 그람음성간균에만 활성이 있으며, 그람양성세균 과 혐기성 세균에는 활성이 없다.

Aminoglycoside와의 병합해서 사용하면 상승효과를 얻을 수 있다

(3) 항균 범위

Aztreonam은 비교적 안전한 약제이다. 오심, 설사, 피부 발진, 호 산구증다증, 혈청 transaminase의 증가, 혈청 creatinine의 일과 성 상승 등의 부작용이 생길 수 있다.

다른 β-lactam 항생제와의 교차반응이 거의 없으므로, penicillin이 나 cephalosporin에 과민성인 환자의 치료에 사용할 수 있다.

(4) 부작용

Clavulanic acid는 oxazoline과 융합된 베타락탐환, 즉 S가 O원자로 치환된 페니실린 핵을 갖고 있다.

천연산 항생물질인 clavulanic acid는 광범위하나, 매우 약한 항균력을 가짐.

그러나 이 항생물질은 페니실린 내성균이나 세팔로스포린 내성균이 생산 하는 많은 β-lactamase를 불가역적으로 억제하는 능력을 가지고 있다. Clavulanic acid를 β-lactamase에 감수성인 페니실린 (ampicillin 또는 amoxicillin)과 동시 투여함으로써 치료효과를 기대할 수 있다.

β-lactamase 억제제 복합제는 β-lactamase 생성 세균의 치료에는 유효 하지만, PBP 변화에 의한 내성세균의 치료에는 효과가 없다.

[4] β-Lactamase 저해제 복합제

β-lactamase inhibitor

Clavulanic acid, sulbactam, tazobactam Ampicillin, amoxicillin, ticarcillin,

piperacillin 등과 병용요법

β-lactamase 형성 세균에 유효

E. coli, Klebsiella spp., H. influenza,

Moraxella catarrhalis, Providencia spp., Bacteroides spp, Staphylococcus spp.

Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter

Clavulanic acid는 Streptomyces clavuligerus의 산물

자체의 항균력은 미약하지만, β-lactamase와 불가역적으로 결합해 서 활성을 억제한다.

Clavulanic acid는 Staphylococcus, 그람음성간균, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis 군, Mycobacterium

tuberculosis 등 여러 세균의 β-lactamase 활성을 억제한다.

그러나 Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas 등이 생성하는 염색체성 유도성 β-lactamase (AmpC형)의 활성은 억제 하지 못한다.

Enterobacteriaceae의 plasmid성 AmpC형 β-lactamase 및 Pseudomonas aeruginosa의 metallo-β-lactamase 또한 clavulanic acid에 의해서 억제되지 않는다.

(1) Clavulanic acid

Clavulanic acid와 amoxicillin 혹은 ticarcillin과의 복합제가 시판되 고 있다.

Amoxicillin-clavulanic acid (Augmentin^® )는 2:1 혹은 4:1 의 비율로 혼합되어 있으며, 흔히 경구제로 사용된다.

Ticarcillin-clavulanic acid (Timentin^® )는 15:1 혹은 30:1의 비율로 혼합되어 있으며, 비경구로 투여한다.

Amoxicillin과 ticarcillin은 clavulanic acid와 혼합되어 있어도, 그 약리적 성질은 거의 변화하지 않는다.

Amoxicillin-clavulanic acid는 위장관에서 비교적 잘 흡수되며, 각 성분의 혈중 반감기는 약 1시간이다. 투여량의 1/3 가량은 대 사되지만, 나머지는 변화하지 않은 상태로 요로 배설된다.

체내 조직 및 체액에 잘 이행되지만, 뇌척수액으로는 잘 침투하지 못한다.

부작용은 amoxicillin 혹은 ticarcillin과 비슷하다. 오심, 구토, 복통, 설사 등 위장관의 부작용이 가장 흔하며, 과민성 반응에 의한 피부발 진 등도 생길 수 있다.

(1) Clavulanic acid

Sulbactam은 반합성 제제이며, 그 자체로도 미약하나마 Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Acinetobacter,

Pseudomonas cepacia 등에 항균력이 있다.

Clavulanic acid와 마찬가지로 여러 세균이 생성하는 다양한 β- lactamase의 활성을 억제하지만, 염색체성 유도성 β-lactamase, plasmid 매개 AmpC형 β-lactamase, metallo-β-lactamase 등의 활성은 억제하지 못한다.

Ampicillin과 sulbactam이 2:1로 혼합된 제제인 Ampicillin-

sulbactam (Unasyn^® )은 비경구적으로 투여하며, 약리적 성질은 ampicillin과 거의 같다.

체내로 투여된 이 항생제는 조직, 체액에 고루 분포하며, 뇌척수액으 로도 잘 침투하기 때문에 수막염의 치료제로 사용할 수 있다.

혈중 반감기는 1시간이며, 투여된 약제의 85%는 대사되지 않은 상 태로 요로 배설된다.

신부전 환자에서는 용량 조절이 필요하다.

Ampicillin-sulbactam의 가장 흔한 부작용은 오심, 구토 및 피부발 진이다.

(2) Sulbactam

Tazobactam 은 penicillanic acid의 sulfone 유도체이 며 , sulbactam과 구조적 연관성이 있다.

자체의 항균력은 거의 없지만 , β-lactamase 활성의 억제 에 clavulanic acid 혹은 sulbactam에 필적하는 효능이 있다 .

Piperacillin과 1:8의 비율로 혼합한 제제인 Piperacillin- tazobactam(Zosyn

)은 비경구적으로 투여한다 .

장 점막 , 폐, 피부에는 고농도로 분포하지만, 근육, 지방, 전립선 및 뇌척수액으로는 잘 침투 못한다 .

반감기는 1시간이며, 요로 배설된다.

흔한 부작용은 설사 , 피부발진 등 과민성 반응이며, 혈중 transaminase의 상승도 초래할 수 있다.

(3) Tazobactam