한국인에서 Endothelial Nitric Oxide Synthase(eNOS) 유전자 변이빈도 및 관동맥 연축과의 상관관계
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(2) 근경색증의 발생 기전에 중요한 역할을 한다.1) 아직 관. 질소의 유용성에 대한 동적인 조절에 의하여 정상 혈관. 동맥 연축의 정확한 기전이 알려져 있지는 않으나 임상. 계가 유지된다. 산화질소가 매우 빠른 시간에 없어지므. 적으로 보면 대부분의 경우는 새벽 또는 이른 아침에 잘. 로 조절기전은 주로 산화질소의 생성과 관련될 것으로. 발생하는데 이는 혈관운동 긴장도가 증가되어 있기 때문. 생각되나, 일부에서는 산화질소의 불활성화가 가속되는. 이라고 생각하고 있으며, 혈관운동 긴장도가 떨어지는. 원인에 의할 것이라는 설명도 있다. 산화질소의 생성은. 2). 두 가지로 조절되는데, 하나는 기질의 사용가능성과 효. 관동맥 연축은 혈관내벽의 병변이 있는 부위에서 잘. 소 활성의 변화에 의한 것이고, 또 다른 하나는 eNOS. 3). 낮에는 운동을 하여도 잘 생기지 않는 것이 특징이다.. 이러한 경우에는 죽상경. 의 생성률에 의한 것이다. 아세틸콜린, 브라디키닌, 히. 화증과 연관되어 동맥벽의 지나친 수축에 의하여 경련. 스타민, ATP(adenosine triphosphate), ADP(aden-. 이 발생하는 것으로 추측되고 있다. 그러나 관동맥조영. osine diphosphate), 트롬빈, substance P등의 생화학. 술에서 정상으로 보이는 관동맥에도 연축이 나타나는. 적 매개체와 주기적인 혈류변화 등의 shear stress에. 것으로 보아,4) 연축의 기전은 다양할 것으로 추측된다.. 의한 생물리적 인자에 의하여 산화질소의 급격한 증가. 현재 관동맥 연축은 일본과 우리 나라 등 동양에서 서. 가 자극된다. 여기서 eNOS 활성의 자극은 세포내 이. 구인보다 흔한 것으로 알려져 있으며, 이런 사실이 인. 온화된 칼슘의 동원 때문이라고 생각된다. 시간이 흐르. 종간의 차이인지는 잘 알려져 있지 않다. 하지만 일부. 면서 종국에는 eNOS의 유전자가 발현이 증가되어 이. 생기는 것으로 알려져 있다.. 7)8). 서구에서의 보고. 에서도 관동맥 연축에 대한 보고가. 다양한 것으로 미루어보면, 순환기 의사들이 관동맥 연. 에 의한 산화질소의 발생이 증가하여 표적세포에 대한 작용이 증가하게 된다는 것이 어느 정도 밝혀져 있다.. 축의 가능성을 생각하기 전에는 유발검사를 하기 힘들. 따라서 본 연구는 관동맥 연축에 영향을 미치는 혈관. 므로 관심부족으로 인하여 많은 수에서 진단하지 못하. 확장물질 중 최근에 관심을 집중시키고 있는 산화질소. 고 있는 것이 아닌가 생각하고 있다. 더구나 아직도 관. 의 생성에 관련이 있는 eNOS의 변이가 한국인 관동맥. 동맥 연축의 기전에 대한 연구가 진행되고 있으나 확실. 연축 환자에서 존재하는 지와 그 빈도를 중합효소 연쇄. 히 인과관계를 증명하고 있는 것은 별로 없는 실정이다.. 반응법 및 restriction fragment length polymorphism. 우리 나라에서도 정확한 관동맥 연축의 발생빈도를 제. (RFLP)을 이용하여 분석하고자 한다.. 시하거나 현재의 실태를 반영한 연구는 거의 없고 다만. 대상 및 방법. 일부의 환자군에서 관동맥 연축의 기전을 고려한 연구 가 몇 가지 있는 상태이나 뚜렷한 기전을 밝힌 연구는 거의 없는 실정이다.9-14). 환자군 및 대조군 선택. 한편 최근에 산화질소(Nitric oxide)에 대한 연구가. 1998년 1월 1일부터 2000년 12월 31일까지 충남. 많은 진전을 보고 있다. 산화질소는 혈관계의 내피세포. 대학교병원에서 관동맥 연축 또는 이형협심증이 의심. 에서 형성되는 물질로 최근까지 EDRF(endothelium-. 되어 관동맥조영술을 시행하고, 정맥내 에르고노빈 유. dependent relaxing factor)로 알려진 물질로 혈관내. 발검사를 시행한 환자에서 관동맥 연축이 확진된 경우. 의 생물학 또는 병리학적으로 다양한 역할을 하는 것으. 를 환자군으로 하고, 유발검사에서 음성인 환자를 대조. 로 알려졌다. 산화질소를 만드는 산화질소 합성효소(nit-. 군으로 하였다.. ric oxide synthase：NOS) 중 우리가 관심이 있는 것 은 내피세포에서 산화질소를 만드는 내피세포 산화질소. 혈액채취. 합성효소(eNOS)이다. eNOS는 monocyte-macrop-. 모든 대상에서 14시간의 공복 후 헤파린으로 처리된. hage NOS와는 다른 유발가능한 NOS가 아니라, 처음. 관을 이용하여 10 ml의 전혈을 관동맥 조영술 시점에 채. 부터 존재하는 constitutive NOS이다. 결국 eNOS는 성. 취하여 채취 당일 ficoll을 이용하여 연층(buffy coat). 장 상태와 혈류에 의한 shear stress등의 혈역학적 자. 과 혈장을 1500 rpm으로 15분간 원심분리하여 실험. 극에 의하여 생리적으로 조절되는 유전자임이 밝혀졌다.. 할 때까지 -20℃에 냉동 보관하였다.. 여러 가지 생리적 또는 병태생리적 자극에 대한 산화 513.
(3) Genomic DNA(gDNA) 추출. (-/＋) 이형접합체로 판정하였다. 중합효소 연쇄반응. 연층에서 QIAamp blood kit(Qiagen, USA)를 사용하. 으로 증폭된 260 bp DNA는 TA(clonetech) vector. 여 gDNA를 분리하여 중합효소 연쇄반응(Polymerase. 에 클론(clone)하여 염기서열을 확인하는 과정으로 증. chain reaction, PCR)에 사용할 때까지 -70 ℃에서 보. 폭된 DNA가 eNOS임을 확인한 후 제한 분석(restri-. 관하였다. 분리방법을 요약하면, 1.5 ml microfuge tube. ction analysis)를 시행하였다.. 에 연층 200 μl, protease K 25 μl, Buffer AL 용액 200 μl를 혼합하여, 10분간 70℃에서 배양한 후 100%. 통계적 분석. 에탄올을 넣어 DNA를 침전시켰다. 이를 QIAamp spin. 각 군간에 명목자료간의 비교는 χ2-test, 명목자료. column에 부착시킨 후 완충액(AW 용액)로 2회 세척. 와 비율자료의 비교는 t-test를 이용하였으며 통계패. 한 후 미리 70℃에서 예열한 완충액(AE 용액 50 μl). 키지로 dBSTAT for Windows 3.0 version 을 사용. 로 용해하여 DNA를 얻어 사용할 때까지 냉동 보관하. 하였다.. 였다.. 결. 과. eNOS 유전자 증폭 시발체(primer) 제작 본 연구에서는 eNOS 유전자의 5’ -flanking region -786. 의 T. 대 상. →C 돌연변이를 관찰하였다. 이는 일본인 관. 충남대학교병원에서 1998년 1월에서 2000년 12월. 동맥 연축 환자에서 이 부위의 유전자의 돌연변이의 빈. 사이 관동맥조영술을 시행한 1740명 중 급성 심근경. 도가 높고, 이 돌연변이가 있는 경우 eNOS gene pr-. 색 제외한 664명의 협심증 환자 중 관동맥연축이 유발. omotor activity가 유의하게 감소하는 것이 증명되어. 된 이형 협심증환자는 125명, 관동맥 연축없이 관동맥. 있기 때문이다. 본 연구에서 관찰하고자 하는 돌연변이. 협착이 있던 환자는 539명으로 관동맥 연축이 증명된. 의 위치는 Fig. 1과 같고, 돌연변이가 있는 경우 Nae I. 이형 협심증 환자는 임상적으로 협심증이 의심된 환자. 제한효소로 절단이 가능하였다.. 의 19%을 차지하였다. 이중 gDNA를 분리한 이형 협 심증 환자 85예와 임상적으로 협심증이 의심되었으나. 중합효소 연쇄반응과 중합효소 연쇄반응 산물에 대한 제. 관동맥조영술에서 협착이 없고 관동맥 연축이 유발되지. 한 분석(Restriction analysis). 않은 131예를 대조군으로 하였다. 일반적인 협심증의. 본 연구에서 eNOS-sense(-915 bp 부위：5’-. 위험인자인 성별, 연령, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등은. AACTACAAACCCCAGC-3’)와 eNOS-antisense. 두 군 사이에 차이가 없었으나 남자가 여자보다 관동맥. (-655 bp 부위：5’ -CCATGACTCAAGTGG-3’ ). 연축이 더 많았으며(p<0.0001), 이형 협심증 환자에서. 를 시발체로 Taq DNA 중합효소(Promega, USA) 2 단. 흡연빈도가 유의하게 높았다(p<0.0001)(Table 1 and 2).. 위를 사용하여 260 bp의 크기로 증폭하였다(denaturation：95℃, 60초, annealing：60℃, 30초, exten-. eNOS gene 변이의 빈도. sion：72 ℃, 1분, 30 cycle). 증폭된 DNA는 3% ag-. 대조군에서 Nae I 제한효소로 절단된 돌연변이의 빈. arose gel에서 전기영동하여 원하는 분절 크기를 확인. 도는 4예(3%)가 있었고, 이형 협심증 환자 85예 중. 한 후 Nae I 제한효소 5 단위로 37℃에서 2시간 동안. 17예(20%)에서 이형접합체의 돌연변이가 관찰되었다. 반응시키고, 3% agarose gel에 전기영동하고 Ethidium. (p＝0.0001)(Fig. 2). 이는 일본에서 보고된 정상인 7%,. bromide(Sigma, USA)로 5분간 발색시킨 뒤 자외선. 환자군 30%의 빈도보다 작았다(Table 5). Nae I으로. 램프로 관찰하여 260, 150, 110 bp 크기의 분절을 구. 절단된 cDNA는 TA vector를 이용하여 염기서열을. 분하였다. 만일 260 bp band 하나만 관찰되면 돌연변. 관찰한 결과 eNOS 유전자의 5’-flanking region의. 이가 없는(-/-) 동형접합체이고, 150 bp, 110 bp가. T-786→C 돌연변이만 관찰되었고, 증폭한 260 bp 중. 관찰되면(＋/＋) 동형접합체, 3개의 band가 관찰되면. 다른 부위의 돌연변이는 관찰되지 않았다(Fig. 3). 이. 514. Korean Circulation J 2001;31(3):512-519.
(4) 형협심증 환자에서 돌연변이가 관찰된 군과 관찰되지 않은 군의 임상적 특징에는 큰 차이가 없었고, 남녀간. 고. 찰. 의 차이도 없었다. 그러나 돌연변이가 있었던 군에서 총 콜레스테롤치(p＝0.04), 중성지방치(p＝0.006), 저밀도. 한 병원에서 3년간 관동맥조영술의 19%에서 관동맥. 지단백 콜레스테롤치(p＝0.02)가 통계적으로 유의하게. 연축이 보고되었다는 것은 상당히 의미 있는 보고로 생. 높게 나타났다. 고밀도 지단백 콜레스테롤치는 통계적. 각이 되는데 그 이유는 관동맥 연축을 의심하지 않고는. 으로 차이가 없었다(Table 3 and 4).. 유발검사를 하지 못하기 때문에 실제로 우리 나라에서. Fig. 1. Schematic diagram which demonstrated endothelial nitric oxide (eNOS) gene and Nae I restriction site.. Fig. 2. Electrophoretic photograph of polymerase chain reaction (PCR) and restriction anlaysis by Nae I restriction enzyme (Lane 1, 3, 5, 7, 9：PCR product before Nae I restriction, Lane 2, 4, 6, 8, 10：PCR product after Nae I restriction). Lane 2, 6 were restriction fragment length polymorphism (RFLP) positive and lane 4, 8, 10 were RFLP negative.. Fig. 3. Sequence of the amplified polymerase chain reaction (PCR) product with Nae I restiction sitepositive sample and -negative sample. Base thymine (T) was replaced to cytosine (C) and Nae I restriction site was appeared. Thus the PCR product was cleaved.. 515.
(5) Table 1. Difference of clinical profiles between coronary artery spasm group and spasm-negative group Spasm (＋). Spasm (-). Numbers. 85. 131. p. Sex (M/F). 74/11. 81/50. <0.0001. Age (yr). 58±10. 55±12. 0.13. Diabetes. 9 (11%). 18 (14%). 0.64. (Unit：mg/dl). Hypertension. 31 (36%). 33 (25%). 0.11. Obesity. 11 (13%). 31 (24%). 0.08. Family history. 3 ( 4%). Smoking 53 (62%) Obesity：Body mass index≥25. 4 ( 3%). 0.84. 27 (21%). <0.0001. Table 2. Difference of lipid profiles and RFLP between coronary artery spasm group and spasm-negative group Spasm (＋). Spasm (-). 85. 131. Triglyceride. 167±94. 169±156. 0.93. Total cholesterol. 185±44. 188± 43. 0.62. (Unit：mg/dl) Numbers. p. HDL-C. 44±10. 47± 17. 0.09. LDL-C. 111±39. 113± 45. 0.75. Nae I RFLP (＋) 17 (20%) 4 (3%) 0.0001 HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol RFLP：restriction fragment length polymorphism Table 3. Differnce of clinical profiles between mutant group and mutant-negative group in variant angina (mutant group：RFLP (＋), mutant-negative group： RFLP (-)) Numbers Sex (M/F). RFLP (＋). RFLP (-). 17. 68. Table 4. Differnce of lipid profiles between mutant group and mutant-negative group in variant angina (mutant group：RFLP (＋), mutant-negative group： RFLP (-)). p. Spasm (＋) Spasm (-). Numbers. p. 17. 68. Triglyceride. 214±112. 156±87. 0.04. Total cholesterol. 214± 42. 175±38. 0.006. 44±11. 0.66. HDL-C. 42±. 7. LDL-C 134± 45 106±35 0.02 HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol RFLP：restriction fragment length polymorphism Table 5. Incidence of T-786→C mutation in Japan and Korea In Japan. Controls. Variant. (＋/＋)homozygote. 0%. 2%. (＋/-)heterozygote. 7%. 28%. (-/-)homozygote. 93%. 70%. In Korea (＋/＋)homozygote. 0%. 0%. (＋/-)heterozygote. 3%. 20%. (-/-)homozygote. 97%. 80%. 연축이 가장 호발하는 연령은 50대이지만 다음의 호발 연령은 40대로 실제 관동맥질환의 유병률과는 다른 양 상을 보이는 것에 주목해야 하는데 이는 관동맥 연축이 죽상경화증에 의한 관동맥질환의 선행질환이라는 가능 성을 시사하고 있다. 이에 대한 연구로서 최근에 발표 된 Ozaki 등의 보고16)가 있는데 그 내용은 관동맥 연. 15/2. 59/9. 0.81. Age (yr). 56±10. 58±10. 0.51. Diabetes. 1 ( 6%). 8 (12%). 0.79. Hypertension. 7 (41%). 24 (35%). 0.87. 의 차이를 보았는데, 그 결과로 지속적인 혈관경련 활동. Obesity. 3 (18%). 8 (12%). 0.81. 도(vasospastic activity)와 죽상경화증의 진행과는 연. Family history. 2 (12%). 1 ( 1%). 0.19. 관성이 있고, 혈관경련 활동도가 없어지면 죽상경화증. Smoking 10 (59%) 43 (63%) 0.96 Obesity：Body mass index≥25 RFLP：restriction fragment length polymorphism. 축이 증명된 환자 16명과 그렇지 않은 대조군 14명에 서 추적 관동맥조영술을 시행하여 기저 관동맥조영술과. 이 퇴축하는 현상을 제시하였다. 흉통의 성상과 발생시간도 전형성 협심증과 다른데 주로 휴식시, 새벽이나 기상직후에 호발하는 것은 혈관. 의 유병률은 이보다 높을 것으로 예상된다. 특히 흡연. 긴장도의 변화와 관련이 있다고 보여지는데 Han 등2). 과의 상관관계가 있어 우리 나라와 같이 흡연빈도가 상. 에 따르면 혈관내경을 측정하여 관동맥 연축이 있는 환. 대적으로 높은 지역에서 훨씬 더 많이 보고되는 양상을. 자에서 대조군보다 관동맥의 혈관긴장도가 높음을 증. 15). 하지만 흡연빈도가 상대적으로 높아서 관련. 명하였다. 이렇기 때문에 자발적인 연축이 일어나는 경. 이 있는 것처럼 보이는 지는 확실하지 않는데, 이에 대. 우도 전체적으로 보면 상당한 것으로 설명할 수 있다.. 하여 전향적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 관동맥. 또 기저 관동맥 조영결과 정상적으로 보이는 관동맥에. 보인다.. 516. Korean Circulation J 2001;31(3):512-519.
(6) 서 연축이 유발된 경우가 약 60%에 이르므로 전술한. 전자형이 유의하게 많다고 보고하였다. Yoon 등26)은. 혈관긴장도의 기여를 예측할 수 있다. 두 부위 이상의. intron 23번의 G10-T 유전자 다형성이 관동맥 질환. 연축이 발견된 경우도 상당수 보고되므로 관동맥 연축. 환자에서 통계적으로 유의하게 증가되어 있다고 하였. 이 국소적인 현상이 아니고 관동맥 전체에 영향을 줄 수. 다. 그러나 Choi 등27)의 연구에서는 exon 7의 T-786→C. 있다는 간접적인 증거가 되리라 생각한다.. 변이를 살펴보았을 때, 정상인, 급성 관동맥 증후군, 이. 이런 임상적 지표이외에 관동맥 연축의 기전을 밝히는. 형 협심증 환자에서 서로 차이가 없어, 유전자변이가. 연구가 여러 곳에서 진행되고 있지만 확실히 인정을 받. 이형 협심증과 관련이 없다고 보고하였다. 이는 본 연. 17). 은 경우는 그리 많지 않다. 최근에 Shimabukuro등. 구의 결과와는 상이한 결과로, 지역에 따른 유전적 영. 은 고인슐린혈증과 인슐린에 의한 반응의 증가와 관련이. 향이 있을 가능성을 암시한다고 할 수 있다. 또 일부의. 18). 있다는 보고를 하였으나 이와 반대로 Shinozaki등 은. 연구에서는 intron 4b/a 유전자 다형성이 있는 경우. 인슐린에 대한 저항성이 기여를 한다는 보고도 있어 아. 5’ -flanking region의 T-786→C 변이와 연관되어 있. 19). 직까지 확실한 결론이 나지 않은 실정이다. Miwa등. 다는 보고24)도 있어, 다른 유전자 변이에 대한 연구도. 은 혈청 내 저밀도 지단백의 과산화물의 상승과 관동맥. 진행되어야 한다고 생각된다.. 20). 연축 사이에 관련이 있다고 보고하였고, Kaikita등 은. 본 연구에서 5’ -flanking region의 T-786→C 변이. 백혈구의 부착과 심근의 손상을 초래하는 가용성 P-. 가 있을 때 총콜레스테롤치, 중성지방치, 저밀도 지단백. selectin이 연축 후 순환계 내에 증가하는 것을 관찰하. 콜레스테롤치가 상승함이 관찰되었다. 그러나 eNOS의. 였으나, 이 연구들에서는 이런 현상이 관동맥 연축의. 유전자 변이와 혈청 지질치에 영향을 미치는 유전자 사. 원인인지 아니면 결과인지를 증명하지는 못하였다. 또. 이의 관계는 아직까지 연구된 바 없다. 그러나 Tent-. 21). Igawa등 은 관동맥에 유의한 협착이 없었던 관동맥 연. olouris등28)은 혈중 총콜레스테롤치에 따라 산화질소 생. 축의 경우에 마그네슘의 결핍이 나타났다고 하였으나. 성 및 혈관에 대한 반응이 다르다는 것을 보고한 바 있. 이 또한 원인이 될 수 있는지 의문의 여지가 많은 실정. 어, 이에 대한 연구가 더 진행되어야 할 것으로 생각된다. 결론적으로 관동맥 연축은 eNOS 유전자의 T-786→C. 이다. 최근의 연구 중 주목할 만한 것으로 Nakayama등23)이. 돌연변이와 관련이 있으며, 그 기전은 확실하지 않으나. -786. 발표한 eNOS 유전자의 5’ -flanking region의 T. 내피세포 내 산화질소의 생성이 억제되는 것과 관련이. →C 돌연변이가 관동맥 연축과 관련이 있다는 보고이. 있는 것으로 생각되며, 특히 동물실험이나 세포배양으. 다. 이들은 세 가지의 연결된 5’ -flanking region의 돌. 로 연구하기 어려운 실정에서 병태생리 기전을 밝히는. -786. 연변이 중 T. →C 돌연변이를 가진 환자에서 유의한. 데 도움을 줄 수 있다고 사료된다.. 독립적 위험인자임을 증명하였다. 이들은 luciferase. 요. reporter gene assay를 통하여 T-786→C 돌연변이가. 약. 있는 경우 eNOS gene promotor activity가 유의하게 감소하는 것을 같이 보고하여 eNOS 유전자의 T-786→. 연구목적：. C 돌연변이가 있는 경우는 내피세포 내 산화질소의 생. 이형협심증의 원인이 되는 관동맥 연축의 병태생리적. 성이 억제되어 관동맥 연축이 발생하기 쉽다는 가설을. 기전은 잘 알려져 있지 않다. 관동맥 연축에 영향을 미. 내 놓았으며, 이는 상당히 고무적이다. 또 위와 같은 보. 치는 혈관확장물질 중 최근에 관심을 집중시키고 있는. 고는 현재 저자들의 연구와 결과가 같다.. 산화질소의 생성에 관련이 있는 내피세포 산화질소 합. 현재까지 알려져 있는 eNOS 유전자의 변이는 5’ -786. flanking region의 T. →C 변이 이외에 intron 4b/a 24). 성효소의 변이가 한국인 관동맥 연축 환자에서 존재하 는 지와 그 빈도를 알아보고자 하였다.. 유전자 다형성, Glu298Asp 변이가 알려져 있으며,. 대상 및 방법：. 우리 나라의 관동맥 질환에 대한 연구는 Lee 등25)이. 충남대학교병원에 3년간 내원한 협심증 환자 중 관. 급성심근경색 환자를 대상으로 intron 4b/a 유전자 다. 동맥 연축이 유발된 이형 협심증환자와 관동맥 연축없. 형성을 본 것으로 젊은 급성심근경색 환자에서 aa 유. 이 관동맥 협착이 있던 환자 539명을 대상으로 하였다. 517.
(7) 환자의 혈액에서 DNA를 분리한 후 중합효소 연쇄반응 및 제한분석으로 산화질소 합성효소 유전자의 5’-flanking region의 T-786→C 돌연변이를 관찰하고 이를. 7). 임상상과 지질치와 비교분석 하였다. 8). 결 과： DNA를 분리한 이형 협심증 환자 85예와 임상적으로 협심증이 의심되었으나 관동맥조영술에서 협착이 없고 관동맥 연축이 유발되지 않은 131예를 대조군으로 하 였다. 남자가 여자보다 관동맥 연축이 더 많았으며(p< 0.0001), 이형 협심증 환자에서 흡연빈도가 유의하게. 9) 10). 높았다(p<0.0001). 대조군에서 Nae I 제한효소로 절 단된 돌연변이의 빈도는 4예(3%)가 있었고, 이형 협심. 11). 증 환자 85예 중 17예(20%)에서 이형접합체의 돌연 변이가 관찰되었다(p<0.0001). 이형협심증 환자에서 돌 연변이가 관찰된 군과 관찰되지 않은 군의 임상적 특징. 12). 에는 큰 차이가 없었고, 남녀간의 차이도 없었다. 돌연변 이가 있었던 군에서 총콜레스테롤치(p＝0.04), 중성지 방치(p＝0.005), 저밀도 지단백 콜레스테롤치(p＝0.02). 13). 가 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.. 결 론：. 14). 일부 한국인의 관동맥 연축 환자에서 산화질소 합성효 소 유전자의 5’ -flanking region의 T-786→C 돌연변 이가 의미있게 발견되었으며, 임상적인 인자와는 관련. 15). 이 없으나, 혈청 지질치의 상승과 관련이 있었다.. 중심 단어 ：산화질소 합성효소・관동맥 연축・산화질. 16). 소・유전자 변이・지질. 17) 본 연구는 (주)종근당의 지원에 의하여 이루어졌습니다.. REFERENCES 1) Theroux P, Waters D. Diagnosis and management of pat2) 3) 4) 5). 6). ients with unstable angina, In Hurst’s The Heart, Schlant RC, Alexander RW, 8th Ed, McGraw-Hill Inc;1994. p.1098. Han KI, Han KH, Park SW, Kim YK, Sohn DW, Lee MM, et al. The vasomotor tone in vasospastic angina. Korean Circulation J 1991;21:889-96. MacAlpin RN, Kattus AA, Alvaro AB. Angina pectoris at rest with preservation of exercise capacity. Prinzmetal’s variant angina. Circulation 1973;47:946-58. Park YB, Lee YW. The study of coronary artery spasm. Korean Circulation J 1988;18:161-76. Han KR, Choi DJ, Choi YJ, Park SS, Kim YJ, Sohn DW, et al. Intracoronary ergonovine provocation test in patients with coronary artery spasm. Korean Circulation J 1994; 24:53-9. Park SW, Park SJ, Kim JJ, Song JK, Seong IW, Lee JK.. 518. 18). 19). 20). 21). 22). The provocation test of coronary artery spasm with acetylcholine and ergonovine. Korean Circulation J 1991;21: 842-8. Severi S, Davies G, Maseri A, Marzullo P, L’Abbate A. Long-term prognosis of “variant” angina with medical treatment. Am J Cardiol 1980;46:226-32. Waters DD, Szlanchcic J, Miller D, Theroux P. Clinical characteristics of patients with variant angina complicated by myocardial infarction or death within 1 month. Am J Cardiol 1982;49:658-64. Oh BH, On YK, Lim HJ, Kim DW, Sohn DW, Lee MM, et al. Follow-up provocation test in patients with coronary artery spasm. Korean Circulation J 1994;24:205-10. Song JM, Park YB, Kim SH, Sohn KS, Han KR, Han KH, et al. Effect of recurrent coronary artery spasm on left ventricular contractile function. Korean Circulation J 1994; 24:848-60. Choi DJ, Cho MC, Kim JS, Kim YK, Kim CJ, Sohn DW, et al. Acute myocardial infarction with coronary artery spasm on coronary angiogram. Korean Circulation J 1990; 20:668-78. Seo JD, Song JK, Kim CH, Sohn DW, Oh BH, Lee MM, et al. Role of endothelium-derived relaxing factor in the pathogenesis of coronary artery spasm and its relationship with ethanol. Korean Circulation J 1992;22:768-83. Park SW, Park DG, Choi KJ, Kwon HC, Cho MC, Kim JS, et al. Clinical features of acute myocardial infarction with normal coronary arteriogram. Kor J Intern Med 1990;39: 737-41. Chung NS, Lee WK, Cho SY, Shim WH, Shin KJ, Lee WH. A case of variant angina diagnosed with provocation test using ergonovine maleate. Korean Circulation J 1985; 15:139. Scholl JM, Benacerraf A, Ducimetiere P, Chabas D, Brau J, Chapelle J, et al. Comparison of risk factors in vasospastic angina without significant fixed coronary narrowing and no vasospastic angina. Am J Cardiol 1986;57:199-202. Ozaki Y, Keane D, Serruys PW. Progression and regression of coronary stenosis in the long-term follow-up of vasospastic angina. Circulation 1995;92:2446-56. Shimabukuro M, Shinzato T, Higa S, Chibana T, Yoshida H, Nagamine F, et al. Enhanced insulin response relates to acetylcholine-induced vasoconstriction in vasospastic angina. J Am Coll Cardiol 1995;25:356-61. Shinozaki K, Suzuki M, Ikebuchi M, Takaki H, Hara Y, Tsu-shima M, et al. Insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia as an independent risk factor for vasospastic angina. Circulation 1995;92:1749-57. Miwa K, Miyagi Y, Fujita M. Susceptibility of plasma low density lipoprotein to cupric ion-induced peroxidation in patients with variant angina. J Am Coll Cardiol 1995;26: 632-8. Kaikita K, Ogawa H, Yasue H, Sakamoto T, Suefuji H, Sumida H, et al. Soluble P-selectin is released into the coronary circulation after coronary artery spasm. Circulation 1995;92:1726-30. Igawa A, Miwa K, Miyagi Y, Fugita M, Inoue H. Comparison of frequency of magnesium deficiency in patients with vasospastic angina and fixed coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;75:728-31. Park YB. Coronary artery spasm. J Kor Med Assoc 1993;. Korean Circulation J 2001;31(3):512-519.
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