간에 발생한 원발성 신경내분비종양의 외과적 치료
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외 과학교실 및 병리학교실
1김
김찬찬욱욱,, 황황 신신,, 이이영영주주,, 이이승승규규,, 문
문기기명명,, 박박광광민민,, 김김기기훈훈,, 안안철철수수,, 유
유은은실실11,, 이이희희진진11
Purpose: Primary neuroendocrine tumor (PNET) of the liver is a very rare neoplasm. This study was conducted to analyze the clinical experience of 8 hepatic PNET cases.
Methods: Four male and 4 female patients with a mean age of 50.4 ± 9.5 years (range 37-64 years) underwent liver resection for hepatic PNET between January 1997 and December 2006.
The diagnosis was confirmed histologically using light microscopy and immunohistochemistry in the absence of an alternative primary site
Results: Curative resection was achieved in 6 of the 8 patients, and 5 of the patients were alive and disease free after a mean follow-up period of 47.6 months. However, 3 patients died 3, 5 and 26 months after surgery due to multiple liver metastasis. A proliferative index of Ki67 appeared to indicate a significant risk factor for tumor recurrence. Additionally, recurrence occurred in 1 of the 6 patients that underwent curative resection during the follow-up period.
Overall, both the 5-year recurrence rate and the 5-year survival rate were 50%.
Conclusions: Active exclusion of an extrahepatic primary site is essential for diagnosis of hepatic PNET. The primary treatment for PNET is curative liver resection, and a proliferative index of Ki67 appears to be a prognostic factor for tumor recurrence.
Surgical Treatment of Primary Neuroendocrine Tumors of the Liver
Department of Surgery and
1Pathology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
K
Ke ey y w wo orrd ds s:: Neuroendocrine tumor, liver resection, carcinoid, Ki67 중
중심 심단 단어 어:: 신경내분비 종양, 간절제, 유암종, Ki67
C
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11책임저자 이영주
서울시 송파구 풍납동 388-1 (우) 138- 736, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 외 과학교실
Tel: 02-3010-3507, Fax: 02-474-9027 E-mail: [email protected]
서 론
신경내분비 종양(neuroendocrine tumor)은 소화기계와 호 흡기계에서 발생하는 매우 드문 종양이다. 대부분이 소화기 계에서 발생하며, 충수돌기와 말단 회장이 호발 부위이다.
간은 주로 전이되는 장기이고, 매우 드물게 간에서 원발성으 로 발생한다.1,2 임상적으로 신경내분비 종양과 유암종 (carcinoid)이라는 용어가 혼용되고 있는데, 이 연구에서는 세계보건기구에서의 분류에 따라 신경내분비 종양 라는 용 어를 사용하였다.
간의 원발성 신경내분비 종양을 진단하기 위해서는 신경내 분비 종양에 합당한 조직학적 소견과 전이성이 아닌 원발 병변이라는 것을 확인해야 한다. 간 이외 다른 원발 병소가 없다는 것은 수술 전 영상진단으로 확인해야 하고, 수술 및
이 연구에서는 서울아산병원 외과에서 경험한 간에서 발생 한 원발성 신경내분비 종양 8예의 임상적 특성과 치료 및 예 후에 대해 분석하였다.
대상 및 방법
1997년 1월부터 2006년 12월까지 서울 아산병원에서 간 절제를 받은 2736명의 환자 중에서 병리조직검사 및 면역 조직화학 염색상 신경내분비 종양으로 진단된 환자 16명 중 전이성으로 진단된 6명을 제외한 10명을 1차적인 연구 대 상으로 선정하였다. 그 중 간세포암과 혼합된 형태의 종양 양상을 보인 환자 1명과 추적 관찰 도중 직장에서 신경내분
적으로 8명의 간 원발성 신경내분비 종양(primary neuroendocrine tumor of the liver) 환자를 연구대상으로 선정하여 의무기록을 후향적으로 분석하고, 외래 진료기록 과 전화 면담을 통하여 임상 경과를 추적 조사하였다.
수술 전 진단을 위하여 복부 컴퓨터단층촬영(computed tomogram, CT), 위내시경, 대장내시경, 흉부 CT, octreotide scan, PET (positron emission tomography) scan 등을 시행하였고, 경피세침흡인술로 조직 진단을 시도 하였다.
조직학적 확진을 위하여 조직학적 소견과 면역조직화학 염 색 소견(synaptophysin, chromogranin, CD56 등)을 분석 하였고, 예후에 영향을 미치는 인자를 알아보기 위하여 환자 의 나이, 성별, 종양의 크기, 병리학적 소견과 증식 표지인 Ki67 등을 재발과 관련하여 분석하였다.
통계 분석시 연속 변수에 대해서는 Mann-Whitney U- test를 사용하였고, 불연속 변수는 Fisher’s exact test를 이용하여 단변량 분석을 시행하였다. 누적생존율은 Kaplan-Meier법으로 구하였다. p값이 0.05미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
임
임상상적적 특특성성
8명의 환자 중 남자는 4명이었고, 평균 연령은 50.4±9.5 세 (범위: 37-64세) 이었다. 연구군의 임상적 특성과 경과 는 Table 1에 요약하였다.
환자들은 대부분 비특이적인 상복부 통증을 주소로 하여 병 원을 방문하였고, 영상검사상 발견된 간 종괴를 주소로 본원 으로 전원 되었다. 대부분의 환자에서 간 기능 검사상 특이 소견은 없었고, 1명에서만 혈청 total bilirubin이 2.9 mg/mL로 증가되어 있었다. 혈청 α-fetoprotein, CEA (carcinoembryonic antigen), CA19-9 등의 암표식자는 대부분 정상 범위 내에 들었고, 1명에서만 혈청 α- fetoprotein 수치가 95.3 ng/mL로 증가된 소견을 보였다. 1 명의 환자에서만 B형 간염이 동반되었고, 나머지 환자에서 는 기타 바이러스성 간염의 감염의 증거는 없었다.
수
수술술전전 영영상상진진단단
우연히 발견된 간 종괴의 원인을 찾기 위하여 복부 CT, 위 내시경, 대장 내시경 혹은 colon study, octreotide scan,
T
Taab blle e 1 1. Clinical characteristics of 8 patients with primary neuroendocrine tumor of the liver undergoing surgical resection.
1 M 48 Epigastric None RL R0 No 121 Alive 121
pain
2 F 45 Epigastric TACE S4 seg. R0 No 61 Alive 61
pain
3 F 37 RUQ None LL+BDR R1 Yes 13 Liver CTx Dead 26
pain
+PVT
4 M 55 Incidental None RL R0 No 28 Alive 28
5 F 42 Incidental None S4+1 seg
+R0 No 19 Alive 19
BDR
6 F 64 RUQ None RL R0 No 9 Alive 9
pain
7 M 62 Epigastric TACE CBS R0 Yes 1 Liver TACE Dead 5
pain
8 M 50 Abdominal None LTS R1 Yes 2 Liver None Dead 3
Pain Patient
No.
Sex Age Chief complain
Preoperative
Treatment
Operation Resection Recurrence type
Disease-free survival period
(months)
Initial recurrence site
Recurrence Treatment
Survival status
Survival period (months)
RL, right lobectomy; TACE, transarterial chemoembolization; seg, segmentectomy; RUQ pain, right upper quadrant pain; LL, left lobectomy; BDR,
bile duct resection; PVT, portal vein thrombectomy; CTx, chemotherapy; CBS, central bisectionectomy; LTS, left trisectionectomy.
습이 의심되어 담관절제술을 같이 시행하였다. 증례 3에서 는 간좌엽절제, 담도절제 및 간문맥의 혈전제거술을 시행하 였는데, 조직검사상 문맥 혈전도 신경내분비 종양으로 진단 되었다. 증례 5에서는 제 4분절, 제 1분절과 함께 담도 절제 술을 동반 시행하였다.
수술과 연관된 사망은 없었고, 1명에서 담도-공장 문합부 의 협착 소견을 보여 경피적 담도배액술 및 담도 확장술을 시행하였다. 6명의 환자가 R0 절제에 해당되었고, 2명의 환 자에서는 간 절제연에서 현미경적으로 종양세포가 관찰되 어 R1 절제로 분류되었다.
병
병리리학학적적 특특성성
종양의 크기는 8.6±5.7 cm (범위: 3.2-18 cm)이었고, 8 명 모두에서 단일 종괴를 보였다. 신경내분비 종양은 현미경 적 조직검사상 종양세포가 insular, trabecular 혹은 mixed 소견을 보이면서 (Figure 1), 면역조직화학염색에서 synaptophysin, chromogranin, CD56에 양성소견을 보이 면 진단할 수 있다 (Figure 2). Table 2와 3에 병리학적 소 견과 면역조직화학 염색 결과를 요약하였다.
생 생존존 분분석석
환자들의 평균 추적관찰 기간은 34.0±39.7 개월 (범위:
3-121개월)이었다. 3명의 환자가 재발하여 사망하였는데, 3명의 환자 모두 잔존 간에서 재발하였다. 증례 3은 13개월 째에 재발하여 항암치료 시행하였고, 약 1년 후 사망하였다.
증례 7과 증례 8은 수술 직후 간 절제연 부위에 재발하였고, 각각 수술 후 5개월, 3개월 후 사망하였다. 나머지 5명의 환 자는 현재까지 재발없이 추적 관찰 중이다. 1년, 3년 및 5년 재발율은 각각 25%, 40% 및 40%이었다. 1년, 3년 및 5년
F
Fiig g.. 1 1.. Microscopic examination of the primary neuroendocrine tumor of the liver (Case 5). A) Neoplastic cells are arranged in the combined patterns with trabecular anastomosing structures and solid nests (H&E X100). B) Tumor cells have abundant cytoplasm with central nucleus and inconspicuous nucleoli (H&E
bone scan, PET scan 등을 시행하였고, 1명에서는 small bowel series도 시행하였다. 검사상 간 종괴 외에 다른 부위 에서의 추가적인 병변은 찾을 수가 없었다. 2명의 환자에서 octreotide scan을 시행하였는데, 증례 3은 somatostatin 음성 종양이었고, 증례 7은 간에서만 cold defect를 보였다.
수술 전에 7명의 환자에서 경피세침흡인술을 시행하였는데, 4명에서는 신경내분비 종양으로 진단되었고, 나머지 3명에 서는 각각 선암, 간세포암 및 간세포 증식 소견을 보였다. 수 술 전 2명의 환자에서 간동맥 색전술을 시행하였다.
수 수술술
환자의 전신상태 및 잔존 간 예비능이 허락하는 한 계통적 간절제를 시도하였다. 간우엽절제 3예, 간좌엽절제 1예, 중 앙2구역절제 1예, 좌3구역절제 1예, 내구역 절제 1예 및 내 구역 및 미상엽 절제 1예가 시행되었고, 2명에서는 담도 침
A A
B B
F
Fiig g.. 2 2.. Immunohistochemical staining with synaptophysin (Case
5). Synaptophysin immunopositivity supports neuroendocrine
differentiation (X200).
고 찰
소화기계에서 발생한 신경내분비 종양은 소화기계에서 발 생한 종양의 1-2%만을 차지하고, 특히 간에 발생한 원발성 신경내분비 종양은 매우 드물다.3 2000년 세계보건기구에 서는 신경내분비 종양에 대한 명명법과 분류법을 새로이 제 시하였다. 첫째, 유암종(carcinoid)라는 명칭 대신에 내분비 암종(endocrine carcinoma) 혹은 신경내분비 암종
(neuroendocrine carcinoma)이라고 명명하였다. 둘째, 분 화도가 좋은 신경내분비 종양 (고전적인 유암종), 중등도 분 화도의 신경내분비 종양 (부정형 유암종), 분화도가 나쁜 신 경내분비 종양 (소세포 종양)으로 분류하였다. 셋째, 종양들 을 원발 병소에 따라서 분류하였다.
간에 발생한 신경내분비 종양의 기원은 아직 정확히 밝혀 지지 않았지만, 다음의 세가지 가설이 제시되었다. 간내 담 관의 상피세포에 있던 신경내분비 세포에서 발생한다는 가 설, 간내에 존재하는 췌장이나 부신의 이소성 조직에서 발생 한다는 가설, 그리고 다른 간 종양의 기원이 되는 하나의 악 성 줄기세포에서 신경내분비 세포 분화를 거쳐 발생한다는 가설이 있다.4-6
간에 발생한 원발성 신경내분비 종양은 특징적인 임상 증 상이 없다. 연구군 중 유암종 증후군을 보이는 환자는 없었 다. 유암종 증후군은 serotonin, histamine, bradykinin, prostaglandin 등을 종양에서 분비하여 홍조, 설사, 흔하지 는 않지만 천명(wheezing), 우심부전 등의 증상을 보이는 것을 말한다.7이 증후군은 유암종이 간으로 전이되었을 때 신경 내분비 물질들이 간 문맥을 통하지 않고 전신 순환하 면서 특징적으로 나타난다. 간에 발생한 원발성 신경내분비 종양은 유암종 증후군을 잘 일으키지 않는 것으로 알려져 있는데, 그 원인에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다.
수술 전 영상진단으로 간에 발생한 원발성 신경내분비 종 양을 진단하는 것은 간단하지가 않은데, 이는 복부초음파나 CT, MRI의 소견이 간세포종양이나 간내담관암 또는 전이 성 간암과 감별하기가 어렵기 때문이다.8,9수술 전 조직검사 는 필수적이지는 않지만, 이 연구에서는 8명중 7명에서 시 행되었고, 그 중 4명에서만 수술 전 신경내분비 종양으로 진 단되었다. 따라서 수술전 조직검사가 감별진단에 어느 정도 의 도움은 되지만, 원발성 신경내분비 종양의 절제 후 대체 적으로 양호한 임상 경과를 고려하면 필수적으로 시행할 필 요는 없을 것이다.
T
Taab blle e 2 2.. Summary of the histologic findings of primary neuroendocrine tumor of the liver
Patient Tumor size Tumor Cellular Resection Lymphovascular Necrosis Mitosis Ki67
No. (cm) number atypism margin invasion (10HPF) (%)
1 12 1 monotonous Negative Absent Absent 0 0
2 4.3 1 pleomorphic Negative Present Absent 1-2 0.2
3 4 1 monotonous Positive Present Absent 4-5 32.5
4 4.2 1 monotonous Negative Absent Absent 0-1 4.8
5 3.2 1 pleomorphic Negative Present Absent 0-1 1.7
6 15 1 monotonous Negative Absent Present 10 27.8
7 8 1 monotonous Negative Absent Present 5-7 29.0
8 18 1 pleomorphic Positive Present Present 15-18 45.1
F
Fiig g.. 3 3.. Overall patient survival curve after resection of primary neuroendocrine tumor of the liver.
생존율은 각각 75%, 56.3% 및 56.3%이었다(Figure 3). 근 치적 절제가 된 경우 6명 중 1명 (증례 7)에서만 재발하였 다.
예후와 관련된 인자를 알아보기 위하여 종양의 크기, Ki67, cellular pleomorphism, 절제연에 암침윤 여부 및 림프혈관 침윤 여부에 대하여 단변량 분석을 시행하였는데, Ki67이 재발관 연관된 위험인자로 나타났다(Table 4).
T
Taabbllee 44.. Univariate analysis for risk factors for tumor recurrence
Variables Non-Recurrence group Recurrence group p-value
(n = 5) (n = 3)
Tumor diameter (cm, median) 4.3 8.0 0.655
Ki67 (%, median) 1.7 32.5 0.025
Cellular pleomorphism (n, %) 2 (40%) 1 (33.3%) 0.714
Tumor-positive resection margin (n, %) 0 (0%) 2 (66.7%) 0.107
Lymphovascular invasion (n, %) 2 (40%) 2 (66.7%) 0.500
T
Taab blle e 3 3.. Patterns of immunohistochemical expression for synaptophysin, chromogranin, CD56, and hepatocyte
Patient No. Synaptophysin Chromogranin CD56 Hepatocyte
1 + + ND ND
2 + + + ND
3 + + ND -
4 + + + -
5 + + ND -
6 + ND ND -
7 + + ND ND
8 + + + -
+, positive; -, negative; ND= not done.
Octreotide scan으로 알려진 somatostatin receptor scintigraphy는 신경내분비 종양의 진단에 도움이 된다고 알려져 있다. 88%의 신경내분비 종양이 somatostatin 수용 체를 발현하고 있어 신경내분비 종양의 진단에 높은 특이도 를 보여준다. 신경내분비 종양이 의심될 때는 수술 전 진단 목적 뿐만 아니라 간 외 장소의 원발 병소를 찾는데도 유용 한 검사로 알려져 있다.10 이 연구에서는 2명의 환자에서 이 검사를 시행하였고, 1명에서만 진단에 도움이 되었다.
FDG-PET scan은 분화가 좋은 신경내분비 종양에서는 진단에 도움이 되지 않고 분화도가 좋지 않은 신경내분비 종양에서는 제한적으로 사용될 수 있다. 11C-5HTP-PET 를 이용하면 신경내분비 종양의 진단을 높일 수 있다. 이 연 구에서는 6명의 환자에서 FDG-PET 검사를 시행하였고, 간 외에 uptake가 증가된 곳은 없었다.
신경내분비 종양에 대한 진단은 현미경적 조직검사소견과 특 수 면 역 조 직 화 학 염 색 을 통 하 여 이 루 어 진 다 . Hematoxylin-eosin염색에서 신경내분비 종양의 특징을 보이면서 synaptophysin, chromogranin 및 CD56 등의 면 역화학 염색에 양성 소견을 보일 때 진단할 수 있다.
Cellular pleomoprhism을 보이는 경우 예후가 좋지 않을 것 으로 추측하였으나, 이 연구에서는 Ki67과 관련성을 보이지
않았고, 예후와도 특별한 관계가 없었다.
Ki67은 증식 지표로 생각할 수 있는데, Brown 등은 유방암, 연부 조직암, 폐암, 수막종, 성상세포종 등에서 예후 인자로 사용될 수 있다고 보고하였다.11 또한 Marcus 등은 췌장에 서 발생한 악성 신경내분비 세포종양에서 Ki67이 2%이하 인 경우 더 좋은 예후를 보였다고 보고하고 있다.12 이 연구 에서도 Ki67가 유의한 예후인자로 나타났고 비재발군에서 는 정중치가 1.7%이었다.
간에 발생한 신경내분비 종양은 조직학적 검사만으로 원발 성 또는 전이성 인지를 구분할 수 없다. 종양의 위치가 가운 데 부분에 있고, 단발성일 때에는 원발성일 가능성이 높다.
그러나 종양이 간에 발생한 원발성 종양임을 증명하기 위해 서는 간 이외의 원발 병소 가능성이 있는 부분에 대한 추가 적인 검사가 필요하고, 수술 중 확인 및 수술 후 추적관찰이 필요하다.
간에 발생한 원발성 신경내분비 종양에 대한 주된 치료는 종양의 절제수술이다. Knox 등은 48명의 원발성 신경내분 비 종양에서 종양 절제수술을 시행한 경우 10년 생존율이 68%이었다고 보고하였다.13 간이식은 간에 발생한 전이성 신경내분비 종양의 치료의 한 방법으로 알려져 있고, Fenwick 등은 간에 발생한 원발성 신경내분비 종양 치료에 2명의 환자에서 간이식을 시행하여 양호한 결과를 보고하 였다.14-16
간에 발생한 원발성 신경내분비 종양에 대한 항암요법의 효 과에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. Andreola 등은 수술이 불가능한 환자에서 전신적으로 5-fluorouracil를 투여하여 병기를 낮추어 수술이 가능했던 1예를 보고하였으나, 다른 2예에서는 전신적인 항암치료와 복강내 항암요법에도 불구 하고 병이 진행하였다고 보고하였다.17
간동맥 색전술에 대해서는 혈관이 잘 발달된 신경내분비 종 양에서는 사용할 수 있으나, 그 효과에 대해서는 자료가 부 족하다. Krishmamurthy 등은 1명의 환자에서 간동맥 색전 술을 시행하여 종양의 크기가 40% 정도 감소하였다고 보고 하였다.18
Long-acting somatostatin 치료는 전이성 신경내분비 종양
간에 발생한 원발성 신경내분비 종양은 매우 드문 질환으로 간에서 종괴가 발견되었을 때 감별해야 할 종양 중 하나이 다. 이 종양은 바이러스성 간염과 관련이 없으며 간기능 검 사나 종양 표지자 검사는 대개 이상 소견을 보이지 않는다.
영상진단검사상 다른 종양과 감별이 어렵고, 수술 전 조직 검사가 필수적이지는 않아 보인다. 절제 수술이 표준 치료이 고, 근치적 절제시 양호한 경과를 기대할 수 있을 것이다. 증 례수는 적지만 단변량분석을 시행한 결과, 증식지표인 Ki67 만이 유의한 예후인자로 나타났다.
결 론
참 고 문 헌
