장 대 일

2005 대한임상노인의학회 춘계학술대회

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서 론

뇌경색 또는 뇌출혈이 발생하였지만 증상이 발현되지 않아 임상적으로는 알 수 없고 다른 이유로 촬영하게 되는 뇌영상(CT와 MRI)을 통하여 발견하게 되는 뇌졸중을 무증상 뇌졸중이라 할 수 있는데 그 의의는 무증상 뇌졸중의 원인이 되는 cerebral vasculopathy가 이미 존재하므로 임상적 뇌졸중이나 혈 관성 치매가 발생할 가능성이 높다는 데 있다. 최근 심장혈관성 질환과 뇌혈관성 질환의 유전적 감수 성이 역학조사와 분자학을 통해서 광범위하게 연구되고 있고, 이것이 silent stroke의 병인에 대한 중요 한 실마리를 제공할 가능성이 있으므로 무증상 뇌졸중을 찾아내는 최신 방법, 병인과 유전적 요소의 연구, 임상적 중요성에 대해 기술하고자 한다.

무증상 뇌졸중의 개념

MRI가 개발되면서 뇌졸중이 발생한 환자 뿐 만 아니라 건강한 노인들에서도 무증상성 뇌병변이 흔 하게 발견되고 population-based autopsy study결과를 보면 일반 인구에서 silent brain infarcts의 유병률은 상당히 높은데 Fisher는 부검에서 lacunar infarct이 있음에도 불구하고 증상이 없는 환자가 77%에 이른 다는 연구 발표를 한바 있다.¹⁾

무증상 뇌졸중은 뇌졸중(TIA와 혈관성 치매를 포함) 증상 없이 발견된 혈관성 뇌실질내 병변으로 정 의한다. 이 정의는 작은 혈관에 pathological changes가 흔히 발생한다는 생각에 근거하지만 periventricular hyperintensities 또는 leukoaraiosis와 같은 미만성의 뇌백질 내 변화는 포함하지 않는다. 따라서 MRI T2 weighted images에 보이는 작고 둥근 병변이 lacunar infarct인지 아니면 enlargement of perivascular Virchow- Robin spaces인지 구분하는 기준이 필요하다.²⁾ Enlargement of perivascular Virchow-Robin spaces의 크기는 보 통 3 mm 이하이고, T2 weighted images에서 균일하고 경계가 확실하며 둥글거나 선형의 hyperintensity로 perforating arteries나 medullary vessels을 따라서 보인다. 반면에 small lacunar infarct은 크기가 3 mm 이상이 며, T2 weighted images에서 불규칙한 모양의 inhomogeneous hyperintensity이며, gliosis로 인한 변화 때문에 주위 뇌 조직이 불규칙한 signal을 보인다.

무증상 뇌졸중(Asymptomatic Stroke, Silent stroke)

장 대 일

경희대학교 의과대학 신경과학교실

장대일: 무증상 뇌졸중(Asymptomatic Stroke, Silent stroke)

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무증상 뇌졸중의 발생기전

뇌경색이나 뇌출혈이 발생할 때 모두 무증상일 수 있지만 silent stroke 환자의 대규모 연구를 살펴보 면 대부분은 lacunar infarction이라고 보아도 무방하다(건강한 일본인을 대상으로 한 MRI 검사에서 Kobayashi 등은 silent brain lesion은 3∼15 mm의 직경을 가지는 작은 lacunar infarction이라고 발표했고,³⁾ Shinkawa 등은 일본인 population-based autopsy study에서 silent infarction 환자의 86%가 lacune이었다고 발 표했다).⁴⁾

고령과 고혈압은 중요한 위험인자로 알려져 있고 당뇨병, 과음, 흡연도 위험인자로 들 수 있다.⁵⁾ 이 러한 위험 인자들은 뇌의 소동맥에 arteriosclerotic & lipohyalinotic changes를 조장하며 그 결과 뇌혈류와 대사 장애를 초래하여 cerebral perfusion reserves를 감소시킨다.⁶⁾ 무증상 뇌졸중은 brain embolism에 의해서 도 야기될 수 있다.⁷⁾ 일반적으로 brain embolism은 갑자기 증상이 시작되고 발생당시 증상이 최고조에 이르는 특징이 있다고 하지만 안저촬영, 뇌혈류초음파, 부검 병리 소견 등을 보면 임상증상 없이도 cholesterol, platelet-fibrin, calcium 등의 embolic materials는 retinal & cerebral vessel에서 발견된다. Diffusion- weighted image 연구를 보면 brain embolism이 계속되는 상황에서 multiple silent brain infarct이 발생할 수 있다는 것을 알 수 있고 silent infarction은 atrial fibrillation이나 carotid artery stenosis가 있는 환자에서 흔 히 관찰된다. 따라서 cardiogenic embolism과 artery-to-artery embolism이 silent infarction의 하나의 기전으로 생각할 수 있다.

위에서 언급한 것처럼 silent infarction은 symptomatic infarction과 동일한 기전을 통해 발생하지만 증상 을 만들 정도로 뇌에 미치는 손상이 심하지 않다면 또는 병변의 위치가 증상을 만들지 않는 곳에 있 을 때 무증상 뇌경색이 되는 것이다.

무증상 뇌경색의 유전적 요소

지난 몇 년 동안에 허혈성 뇌경색과 관련된 유전인자를 알아내기 위해 매우 많은 연구들이 진행되 어 angiotensin-converting enzyme, apolipoprotein E, angiotensiongen, factor VII, plasminogen activator inhibiotr-1, factor V, prothrombin, glycoproteins, IIb-IIIa, Ib/IX, and Ia/IIa, platelet-activating factor, acetylhydrolase, fibrin- ogen, methylene tetrahydrofolate reductase, lipoprotein lipase and endothelial constitutive nitric oxide synthase 등 이 소개되어 있는데 관심의 초점은 silent stroke과 small-vessel disease의 관련성이라고 할 수 있다.⁸⁾

Homocysteine and methylene tetrahydrofolate reductase

Hyperhomocysteinemia는 endothelial oxidative injury, vascular matrix injury 등을 통해 atherogenesis를 촉진하 므로 large artery atherosclerosis의 위험인자가 될 수도 있고, Microatheroma 형성을 촉진하므로 small artery disease의 위험인자일 수도 있다. Eikelboom 등의 연구⁹⁾(Hyperhomocysteinemia가 small artery disease의 위험 을 2배 증가시키고 large artery atherosclerosis의 위험은 9배 증가시킨다)를 보면 hyperhomocysteinemia는 large artery atherosclerosis의 위험인자라고 생각되지만 최근에 Fassbender 등의 연구¹⁰⁾(Cerebral microangi- opathy 환자에서 plasma homocysteine level이 증가한다)는 결과를 보면 homocysteine과 small vessel disease가

2005 대한임상노인의학회 춘계학술대회

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상당히 관련이 있을 것으로 생각된다. Plasma homocysteine level의 증가를 대변하는 genetic marker는 MTHFR gene에 있는 TT genotype이 (C667T)이지만, 항상 vascular disease의 위험을 증가시키는 것은 아니 다. 최근 한 연구 결과¹¹⁾(MTHFR TT genotype이 symptomatic lacunar infarct에는 중요한 위험인자이나 silent stroke인 경우에는 아니다)라는 결과도 있다.

Apolipoprotein(a)

Lipoprotein(a)은 atherosclerosis의 확립된 위험인자이며, atherothrombotic brain infarction의 위험인자로 발표 되어 있지만,¹²⁾ Lacunar infarction 경우 대부분의 연구 결과를 보면 lipoprotein(a)는 관련이 명확치 않다.

최근 한 연구¹¹⁾(Low molecular weight apolipoprotein(a)이 symptomatic and silent lacunar infarct의 위험도를 증 가시킨다)의 결과를 보면 mechansim은 충분히 알려지지 않았지만 연관이 있을 것으로 생각된다.

Apolipoprotein E

최근에 발표된 meta-analysis는 apolipoprotein E-e4 carrier가 대조군보다 ischemic stroke환자에서 더 흔하 지만,¹³⁾ apolipoprotein E genotype이 large-artery atherosclerosis와 관련이 있으나 lacunar infarction과는 관련이 없다고 보고되어 있다.

무증상 뇌경색의 임상적인 중요성

Kobayashi 등의 전향적 연구⁵⁾(1∼7년의 추적기간동안 silent subcortical infarct을 가진 사람이 없는 사람 보다 symptomatic stroke의 annual incidence가 높고(2.79% vs. 0.21%), 추적기간 중 발생한 stroke의 74%가 ischemic stroke 한 예를 제외하고는 모두 lacunar infarction이었고 26%가 hemorrhagic stroke이다) 결과가 시 사하는 것은 silent infarction은 pre-stroke stage를 의미하며, 뇌경색뿐 아니라 뇌출혈의 위험인자라는 것이 다.

Silent stroke은 Alzheimer병과 혈관성치매 환자에서 흔히 발견되는 white matter changes와 관련 있다. 그 결과를 토대로 silent stroke이 인지기능 장애와 혈관성치매의 예측인자일 수 있는지에 대한 전향적 연 구가 현재 진행되고 있다.

결 론

Silent stroke 또는 asymptomatic cerebrovascular lesion의 유병률, 위험인자, 예후, 병리소견 등은 상당히 많은 연구가 되어 있지만 장차 다양한 stroke subtype (lacunar, atherothrombotic, cardiogenic embolism)과의 관계, 급성 뇌경색에서의 임상적 의의, clinical stroke과 혈관성 치매 예방에 대한 영향 등에 관한 연구 가 필요한 시점이라고 할 수 있고, silent stroke의 환자들에게 당뇨와 고혈압 같은 확립된 위험인자들은 반드시 치료되어야 할 것이다.