대한외과학회지：제 67 권 제 3 호
□ 원 저 □
Vol. 67, No. 3, September, 2004
188
서 론
림프절의 전이와 종양의 침윤 정도가 위암에서 가장 중 요한 예후인자이며(1,2) 림프절 절제술은 위암의 치료에서 표준 술식이 되었다. 그러나 광범위한 림프절 절제는 출혈, 췌장염, 횡경막하 농양, 림프액 유출, 유미성 복수 등의 합 병증을 유발시킬 수 있고 수술 시간의 연장을 초래하는 수 술 방법이다.(3) 최근 수명이 연장되고 진단 기술이 발달되 어 조기 위암의 발견이 증가하면서 내시경적 점막절제술이 나 복강경 수술 등 환자의 삶의 질 향상을 위한 시도가 개 발되어 왔고 적절한 림프절 전이 상태의 평가를 바탕으로 최소한의 림프절 절제를 위한 연구가 활발히 진행되고 있 다.(4-6) 조기 위암에서는 소수의 환자에서만 림프절 전이 가 있기 때문에 표준 림프절 절제술은 너무 침습적일 수 있으므로 적절한 림프절 절제 범위를 정하기 위해서 보다 진보된 검사법이 요구된다.(6) 감시림프절이 림프절 전이 상태를 알 수 있는 개념으로 도입되면서(7) 유방암에서도 액와 림프절에서 감시 림프절 생검을 통하여 보다 정확한 림프절의 전이 상태를 알 수 있고 감시 림프절 전이가 없을 경우 액와 림프절 절제를 생략하여 수술 후 합병증을 감소 시킬 수 있다고 한다.(8) 근래에는 위장관 암에서도 감시 림 프절 개념이 도입되어 연구 중인데 그 효과는 아직 논란이 되고 있다.
본 연구에서는 위암 수술 중 체외 감시림프절 생검을 하 고 헤마톡실린과 에오신(H&E) 염색을 하여 전이가 없다고 판독된 감시림프절을 대상으로 cytokeratin 항체를 이용한 면역조직화학 염색을 하여 미세전이를 조사함으로써 일반 염색법에 의한 조직검사와의 차이를 확인하고자 하였다.
위암에서 감시 림프절의 미세전이
원광대학교 의과대학 외과학교실, 의과학연구소 임 태 수․박 원 철․이 정 균
Micrometastasis of Sentinel Lymph Nodes in Gastric Cancer
Tae Su Im, M.D., Won Cheol Park, M.D. and Jeong Kyun Rhee, M.D.
Purpose: A lymph node metastasis is one of most important prognostic factors of a malignancy. There is a growing interest in the role of the sentinel node (SN) in the detection of lymph node metastasis. However, the high false negative rate of a sentinel lymph node biopsy limits its utility. The aim of this study is to evaluate a micrometastasis of a gastric cancer to the histologically negative sentinel lymph nodes using the usual stains.
Methods: The SN in 44 out of 57 patients revealed no lymph node metastasis with usual hematoxylin and eosin (H&E) staining. Those nodes were embedded in paraffin and 4-μm-thick sections underwent, H&E staining, and cytoker- atin immunohisto-chemical (IHC) staining between March 2002 and December 2002.
Results: Micrometastases were detected in 3 of the 44 patients without a SN metastasis. All micrometastases were detected in the patients who had metastases to the non-SN without a SN metastasis (3 of 5, 60%). Micrometastases to the SN were significantly frequent in those patients with a metastasis to the non-SN than those without a metastasis (P<0.001). From the detection of micrometastases, the sensi- tivity and false-negative rate of a sentinel lymph node biopsy ranged from 72.2% (13/18) to 88.9% (16/18), and from 12.8% (5/39) to 4.9% (2/41), respectively.
Conclusion: 3 cases of micrometastasis of the SN without a metastasis were detected, and this increased the sensi- tivity and decreased the false negative rate of a SN biopsy.
Micrometastases of the SNs were detected only in patients with a skip metastasis of the lymph nodes in this study.
(J Korean Surg Soc 2004;67:188-191)
책임저자：이정균, 전북 익산시 신용동 344-2
ꂕ 570-711, 원광대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 063-850-1205, Fax: 063-855-2386
E-mail: [email protected]
접수일：2004년 2월 5일, 게재승인일：2004년 7월 12일 이 논문은 2003년도 원광대학교의 교비지원에 의해서 수행됨.
Key Words: Micrometastasis, Sentinel lymph node, Gastric cancer
중심 단어: 미세전이, 감시림프절, 위암
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임태수 외：위암에서 감시 림프절의 미세전이 189 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
방 법
1) 연구 대상
2002년 3월부터 2002년 12월까지 위선암종 환자를 대상 으로 생체 외 lymph node mapping 및 감시림프절 생검을 한 결과 감시림프절이 확인된 환자를 대상으로 연구를 하였 다. 총 61명의 위선암종 환자 중 57명에게서 감시림프절이 확인되었는데, 감시림프절을 찾지 못한 4명 중 3명은 조직 검사 결과 TNM stage IIIa나 IIIb이었고 1명은 조기 위암이 었다. 위선암 병기는 UICC 분류 제5판을 사용하였다. 평균 연령은 60.6세(범위 35∼80)였고 남자가 35명, 여자가 22명 이었다. 이들의 T병기는 T1 30명, T2 12명, T3 14명, T4 1명 이었으며 위의 원발 종양의 위치는 상부 7명, 중부 18명, 하 부 32명이었다. H&E 염색상 44명의 환자에서 감시림프절 에 전이가 없는 것으로 판명되었다.
2) 연구 방법
림프절 곽청술(D2+α)을 포함한 위 절제 후 5분 이내에 생체염료(LymphazurinⓇ, USSC. Norwalk, USA) 1 ml를 이용 하여 병변 주위 점막하층에 주변에 각각 0.25 ml씩 1∼2 ml 의 생염료를 주입하였다. 생체염료 주입 후 3∼5분에 위 주 변에서 가장 먼저 청색으로 착색되는 림프절을 찾아 절제 하고 그 위치를 기록하였다. 절제된 감시림프절 및 위 조직 은 H&E 염색을 하였다. 감시림프절이 확인된 57명의 환자 들에 대하여 통상적인 H&E 염색상에서 감시림프절 및 비 감시림프절에의 전이 유무를 조사하였고 전이가 없는 감시 림프절을 연속절편 및 면역조직화학 염색을 하여 미세전이 유무를 판별하였다. 파라핀에 포매된 비전이 감시림프절을
4μm간격으로 연속절편하였으며 이 중 3부위에서 각각 2개 씩 절편을 만든 후, H&E 염색과 cytokeratin 면역조직화학적 염색에 사용하였다. 면역조직화학적 염색에 일차항체는 high and low molecular-weight cytokeratin Pan CK (Clone AE1/AE3, ZyMed, USA)을 사용하였고 이차항체는 Link antibody (DAKO, CA, USA)를 사용하였다. 면역조직화학적 염색방법은 4μm 두께로 박절한 조직절편을 상용화된 Probe- on Plus slide (Fisher Scientific, Pittsburgh)에 부착하여 58oC에 서 오븐처리 후 xylene으로 탈 파라핀시키고 무수알코올에 서 저농도알코올로 3회에 걸쳐 함수시켰다. Pan cytokeratin 염색을 위한 slide를 4분 동안 pepsin (Research Genetics, AL) 처리하고, Tris-Hcl로 4회 씻어낸 다음 정상혈청으로 45oC에 서 5분간 처치한 후 희석한 일차항체를 30분간 부치시키고 Tris-Hcl로 4회 세척하였다. 그 후 2차 항체에 15분 동안 부 치시킨 후 Tris-Hcl로 세척하고 streptavidin AP (DAKO, CA) 를 15분간 작용시키고 다시 Tris-Hcl로 세척하였다. 발색제 는 Fast Red/Naphthol Phosphate (Research Genetics, AL)를 10 분간 작용시켰으며 Mayer's hematoxylin으로 대조염색 하였 다. 면역조직화학적 염색결과는 추적조사 결과를 알지 못 하는 병리의사가 판독하였으며, 형태학적으로 위선암종의 모양이며 적색으로 세포질에 염색되는 세포가 존재할 때 양성으로 판독하였다(Fig. 1).
3) 결과의 분석
면역조직화학 염색에서 미세전이가 확인된 군과 확인되 지 않은 군의 차이를 분석하였고 미세전이의 발견으로 인 한 감시림프절의 민감도와 위음성률의 변화를 비교하였다.
통계분석은 chi-square analysis를 이용하였으며 P-value가 0.01 미만인 경우를 통계학적 유의성이 있는 것으로 보았다.
Fig. 1. Microscopic findings of sentinel lymph node (magnification, ×200). (A) There is no metastatic cancer cell in Hematoxylin-Eosin stain. (B) In same node, micrometastasis can be seen in cytokeratin-immunohistochemical stain in the form of aggregated cancer cells (arrows).
A B
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결 과
1) H&E 염색 조직검사에서 감시림프절의 전이 57예 중 통상적인 H&E 염색 결과 전이가 있었던 환자는 18예였다(31.6%). 이 18예 중 13예(72.2%)에서 감시림프절 에 전이가 발견되었고 5예에서는 감시림프절에 전이가 없 이 비감시림프절에 전이가 있었다(27.8%). 44예에서 감시림 프절에 전이가 없었다(Table 1). 통상적인 조직검사에서 감 시림프절 생검의 민감도는 72.2% (13/18), 위음성률은 12.8% (5/39)였다.
2) 감시림프절의 미세전이
통상적인 H&E 염색에서 감시림프절에 전이가 없었던 환 자 중 3예에서 미세전이가 발견되었다(Table 1, 2). 모든 미 세전이는 감시림프절에 전이가 없이 비감시림프절에 전이 가 있었던 5명의 환자 중에서 발견되었으며(60%), 이것은 통계학적인 의의가 있었다(P＜0.01).
3) 감시림프절의 민감도 및 위음성률
감시림프절을 찾은 57명의 환자 중 미세전이를 포함한 감 시림프절의 전이는 16명(28.1%)으로 림프절 전이가 있었던 18명의 환자 중 16명이 감시림프절에 전이가 있었다(민감 도, 88.9%). 감시림프절에 전이가 없는 환자에서 비감시림프 절에의 전이는 41명 중 2명에게서 있었다(위음성률, 4.9%).
고 찰
위암에서 림프절의 전이는 종양의 침윤 정도와 함께 가 장 중요한 예후인자의 하나이다. 위암의 수술적 치료는 원 발병소인 위장의 절제와 함께 림프절 절제술을 포함한다.
광범위 림프절 절제는 절제 범위에 대한 논란은 있으나 대 개 D2나 D2+α 절제가 표준 술식으로 받아들여지고 있다.
그러나 광범위한 림프절 절제는 출혈, 술 후 췌장염, 횡경막 하 농양, 림프액 유출, 유미성 복수 등의 합병증을 유발시킬 수 있고 수술 시간의 연장을 초래하는 수술 방법이다.(3) 근 래 대부분의 악성 종양의 수술은 생존율에 영향을 미치지 않으면서 최소 침습적인 방법을 통해 환자의 수술 후 회복 을 빠르게 하여 조기에 사회에 환원시킴으로써 환자의 삶 의 질을 향상시키려는 방향으로 변화하고 있다.(10,11) 최근 생명의 연장과 진단 기술의 발달로 조기 위암의 발견이 증 가하고 있으며,(4-6) 조기 위암에서도 이러한 맥락에서 생 존율에 영향을 미치지 않으면서 최소 침습적인 내시경적 수술이나 복강경 수술, 유문부 보존 위아전절제술, 근위부 위아전절제술 등의 새로운 분야와 수술 방법들이 활발하게 연구되고 있다. 그러나 현실적으로 외과 의사들이 조기위 암에서 D2 림프절 절제를 시행하고 있는 이유는 수술을 받 는 환자에게서 절제하지 않은 림프절의 전이 유무를 정확 히 알 수 없다는 것이다.(10)
감시림프절을 찾는 수술은 림프절 절제를 줄이기 위한 덜 침습적인 방법의 하나이다.(12) 이는 유방암과 악성흑색 종에 벌써 적용되고 있으며 소화기계 암에 대한 도입이 시 도되고 있다. 감시림프절 생검을 통해 림프절의 전이 유무 를 판단할 수 있으면 감시림프절에 전이가 없는 환자에서 는 최소한의 림프절 절제를 시행할 수 있을 것이다.
Maruyama 등(13)은 위장의 복잡한 림프선의 해부학적 구조 와 도약전이를 이유로 감시림프절 생검을 이용한 고식적 림프절 절제 범위의 축소는 어렵다고 주장하였다. 민감도 와 특이성이 낮거나 위음성률이 높으면 감시림프절을 통해 림프절 전이 상태를 판단하는 것은 어려울 것이다. 다른 연 구에서는 감시림프절 생검의 성공률이 높고 민감도와 특이 성 또한 높아 T1 위암 환자에는 림프절 전이를 예측하는 데 매우 정확한 검사인 것으로 주장되었으며(14) 감시림프 절 생검에서 음성인 경우에 D1 림프절 절제를, 양성인 경우 D2 림프절 절제를 시행하자는 주장을 하기도 하였다.(15) 흔히 시행하는 H&E 염색상 림프절에 전이가 없다고 확 인된 위암에서도 일부 예후가 좋지 않은 경우가 있고 이는 Table 1. Pathologic results of lymph node (LN) evaluation
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Non-sentinel lymph Sentinel lymph node
node metastasis metastasis
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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Micrometastasis
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Positive Negative (Total)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Positive 13 3 2 (5) 18
Negative 0 0 39 (39) 39
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
3 41 (44)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Total 13 44 57
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Table 2. Summary of patients with micrometasis ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Number of Tumor
Age Sex T stage metastasized
location
non-SN ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Case 1 45 Female 1 M* 2
Case 2 59 Female 1 M 1
Case 3 64 Male 2 M 1
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*Middle third of stomach.
임태수 외：위암에서 감시 림프절의 미세전이 191 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 기존의 검사로는 발견되지 않은 미세전이 때문이라고 보고
되고 있다. Dowlatshahi 등(16)에 의하면, 유방암 환자에서 연속절편 및 IHC 염색을 시행하였을 때 기존의 방법으로 발견할 수 없었던 미세 전이를 7∼33% 더 발견할 수 있었 다. 본 연구에서는 면역조직화학 염색에서 H&E 염색상 전 이가 없는 44개의 감시림프절 중 3개에서 추가의 미세전이 를 발견할 수 있었다. 이 방법에 의해서 6.8%의 미세 림프 절 전이가 추가로 확인되었다.
미세전이를 발견하는 방법으로 사용되는 연속절편과 면 역조직화학 염색은 연속절편의 두께에 따라 양성률의 차이 가 있을 수 있다. 본 연구에서 사용한 연속절편의 두께는 4μm로 이보다 얇은 절편으로 검사 시 양성률이 증가할 것 인가에 대한 연구가 필요할 것이다. 또한 최근에는 역전사 연쇄중합효소반응(Reverse transcriptase Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) 등의 sensitivity가 높은 검사들이 개발되고 있어 이들과의 비교를 통해 미세전이를 검사할 수 있는 우수 한 방법을 찾는 데에 대한 노력이 필요할 것으로 생각한다.
미세전이가 발견된 3개의 증례는 모두 감시림프절에는 전이가 없었으나 비감시림프절에서 전이가 발견된 위음성 증례였다. 감시림프절에 미세전이가 발견된 경우 다른 비 감시림프절에도 거시적 혹은 미세전이가 존재할 확률이 증 가할 것이라는 사실을 예측할 수 있고, 미세전이에 관한 연 구를 통하여 감시림프절 생검의 가장 큰 문제인 위음성률 을 낮추는 데 도움이 될 것이다. 위암에서 감시림프절 개념 이 정립되고 감시림프절 생검의 방법 등이 개발된다면 감 시림프절에서 위음성률의 상당히 많은 부분은 미세전이로 설명될 수 있을 것이다. 감시림프절에 미세전이가 없다고 확인되면, 나머지 림프절에도 전이가 없다고 예측할 수 있 겠고, 이 경우 광범위 림프절 절제없이 감시림프절 생검만 으로도 충분할 것이다. 하지만, 향후 임상적 이용을 위해서 는 미세전이와 예후와의 관계에 관한 전향적인 연구가 필 요하겠고 감시림프절 생검이 조기 위암에서 림프절에 대한 수술의 표준이라는 사실이 확인되어야 할 것이다.
결 론
위암환자에서 전이가 없었던 감시림프절의 연속절편 및 면역조직화학염색 결과 6.8%의 환자에게서 미세전이가 발 견되었으며 모두 감시림프절의 전이 없이 비감시림프절에 전이가 있었던 환자에서 발견되어 미세전이를 포함하면 감 시림프절 생검의 위음성률을 개선시켰다. 따라서 감시림프 절만을 대상으로 연속절편과 면역조직화학염색을 시행하 면 림프절 미세전이를 효과적으로 발견할 수 있을 것으로 생각하며, 미세전이의 의의나 생존율에 미치는 영향은 더 많 은 대상으로 한 장기간의 연구가 필요할 것으로 생각한다.
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