Received: December 12, 2014 / Revised : December 18, 2014 / Accepted: December 18, 2014 Address for correspondence: Nam-Hee Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 410-773, Korea Tel: +82-31-961-7214, Fax: +82-31-961-7212, E-mail: [email protected]
근위축측삭경화증의 임상양상과 아형
동국대학교 일산병원 신경과
김남희, 윤병준
Clinical Features and Clinical Variants of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Nam-Hee Kim, MD, PhD, Byoung Jun Yoon, MD
Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang, Korea
KEYWORDS Amyotrophic lateral
sclerosis, ALS, Motor neuron
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a degenerative central nervous system disorder caused by death of motor neurons in the brain and spinal cord. The clinical syndrome is characterized by muscle weakness, often beginning focally and gradually progressing over 1 or more years to involve muscles diffusely. The diagnosis is established by documenting clinical evidence of both upper and lower motor neuron dysfunction and by performing diagnostic tests to exclude many other disorders of the central and peripheral nervous system that might alternatively account for the clinical presentation. The revised El Escorial criteria for ALS may be useful for patients participating in research studies.
Recognition of clinical features, clinical variants, and mimicking disorders is important because several are potentially treatable or may not carry the same grave prognosis as ALS and the precise diagnosis of ALS can promote more clinical trials for ALS.
서 론
근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 1869년에 Jean Martin Charcot에 의해 처음으로 임상양상 과 병리소견이 자세히 기술되었다. 1850년 ALS의 아형인 진행근위축증(progressive muscular atrophy, PMA)이 문헌 상 처음 보고되었고, 이후 진행성연수마비(progressive bul- bar palsy, PBP)와 원발측삭경화증(primary lateral sclerosis, PLS)이 보고되면서, 1933년에 운동신경세포질환(motor neuron disease, MND)으로 개념을 정립하여 PMA, PBP, PLS, ALS를 한 개의 명칭으로 통합하였다. 이후 1939년 Lou Gehrig이 ALS에 걸리면서 일반인에게는 Lou Gehrig
의 명칭으로 널리 알려졌다. 1950년대에 ALS와 파킨슨병, 치매가 복합된 질환의 형태가 western Pacific 지역에서 발 견되었으며, 1993년 Rosen 등이 가족성 ALS에서 SOD1 유전자의 돌연변이를 발견하여 병인 기전의 연구가 획기 적으로 발전하게 되었다.
ALS는 특징적으로 상위운동신경세포(upper motor neuron, UMN)과 하위운동신경세포(lower motor neuron, LMN)를 전반적으로 침범하는데, LMN이 퇴행됨에 따라 근위축과 근위약(Charcot은 이러한 증상을 “amyotrophy”라고 표현 함), 근섬유다발수축(fasciculation)이 나타나고, UMN이 퇴 행됨에(척수가 침범되는 양상으로 “lateral sclerosis”라고 표현) 따라 근긴장도 항진, 건반사 항진, 바빈스키반응이
나타난다. 이러한 징후들은 여러 척수 분절을 침범하여 점 차 퍼져 나가는데, 요천추부, 흉추부, 경추부, 연수(bulbar) 부로 분절을 나누어 진단한다. 병이 진행됨에 따라 팔다리 조절을 못하고, 말을 하거나 삼키기, 숨쉬기가 약해지며, 인공호흡기 사용을 적절히 못할 경우 호흡부전으로 발병 3-5년 안에 사망에 이른다. 분자생물학적 연구의 발달에 따라 가족성 ALS 아형들이 확인되었고, 환경적 유발요인 과 상호작용을 하여 산발형 ALS를 일으키는 감수성유전 자들도 밝혀지고 있다. 아직까지 ALS는 임상양상에 의해 진단되고, 특이적인 검사가 없기 때문에 감별진단의 과정 이 무엇보다 중요하므로, 본고에서는 ALS의 임상양상과 감별해야 할 질환들에 대해 자세히 알아보고자 한다.
본 론
1. 역학ALS는 매년 10만명 당 2명에서 발생하며, 10만명 당 7 명의 유병률을 지닌 희귀난치성질환이다.1 발병 연령은 대 개 50세에서 70세이며, 85세 이상에서의 발병은 현저히 낮 아진다.2 다른 연구에서는 발병 연령이 산발형의 경우 평 균 56세이고,3 가족성 ALS의 경우는 46세라고 보고되는 데, 가족형이 더 젊은 연령에서 발병된다.4 남성에서의 발 병이 여성보다 높아서 1.4-2.5대 1의 성비를 나타내나, 연 수형 ALS는 여성에서 약간 더 많이 발병되는 양상을 보인
다.2,5,6 평균 유병기간은 3년 정도이나, 10%에서는 10년 이
상 생존하기도 한다.2,5
ALS는 대개 한 개의 진단 영역으로 분류되어 왔으나, 여러 원인들에 의한 임상증후군일 가능성이 높다는 증거 들이 나타나고 있다. 5-10%는 가족성으로 여러 개의 원인 유전자들이 밝혀지고 있으며, ALS 증례들을 보면 다양한 임상양상으로 발현되는 바, 복합 요인에 의한 증후군일 가 능성이 높다.
2. 임상 양상
전형적인 ALS는 UMN과 LMN 징후가 있으며, 근위약 이 가장 두드러진 증상이며, 사지에서 시작되고, 대개 비 대칭적으로 나타나고, 시간이 지남에 따라 침범된 근육 주 변의 인접 분절과 반대편으로 근위약이 진행된다.2
ALS는 임상양상을 중심으로 하여 진단이 내려지기 때 문에 나타나는 임상양상을 정확히 파악하는 것이 여러 검
사를 시행하는 것보다 진단에 있어 휠씬 더 중요하다. 임 상진단은 “presence of progressive upper and lower motor neuron signs, spanning multiple spinal segments with no other possible explanation”의 조건을 만족하면 내려질 수 있다.7 여러 개의 척수분절을 침범할수록 진단이 더욱 확 실해지므로, 진단의 확실성을 확보하기 위해 El Escorial criteria가 만들어졌으며, 특히 임상연구용 환자의 선정에 매우 유용하게 사용되고 있다. 하지만 이 기준에 의해 배 제된 환자의 부검 연구 결과 ALS 환자를 많이 놓치게 된 다는 것이 알려져 있는데, PMA 환자의 50% 이상이 부검 상 ‘classic ALS”로 밝혀졌다. ALS의 발병에서 진단까지는 대개 15개월이 소요되는데, 이 기간 동안 운동신경세포의 50%가 소실되는 것으로 추정된다. 이러한 진단 지연은 질 환조절법의 개발에 있어서 큰 문제이며, 가족성 ALS에서 일찍 치료를 시작하면 생존율을 훨씬 높이는 것을 감안하 면, 민감하고 빠른 진단법의 개발이 매우 절실하다. ALS 의 진단은 임상양상에 대부분 의존하여 이루어지며, 확진 이 가능한 특이적인 검사는 없다. 임상병력과 신경학적 검 진이 다른 질환과의 감별에 대한 정보를 주로 제공하며, 만일 ALS가 의심되는 경우, 환자들은 이러한 임상상을 일 으킬 수 있는 다른 질환이 없는지를 확인하기 위해 추가적 인 검사를 받게 되며, 전기생리학적 검사, 혈액검사, 뇌와 척수에 대한 MRI 등이 시행된다.
1) 임상 징후와 증상들(signs and symptoms)
산발형과 가족성 ALS는 임상양상에서는 거의 차이가 나지 않는다.8 기본적인 임상상은 진행하는 근위약, UMN 및 LMN 징후가 모두 나타나고, 감각기능은 정상이다. 각 증례들은 발병부위, UMN과 LMN의 침범 정도, 진행 속도 등에 따라 다양하게 나타난다. 발병부위는 뇌간, 경추, 흉 추, 또는 요천추부에서 가능하며, 징후는 ‘pure UMN’,
‘pure LMN’과 ‘UMN+LMN’으로 분류될 수 있으며, 발병 시에는 UMN 징후 또는 LMN 징후만으로 나타나는 경우 가 많다. 일반적으로 UMN과 LMN 침범의 부위는 시간이 지남에 따라 점차 넓어지는데, 일부는 이렇게 되기 전에 사망해 버리기도 한다. 만일 ALS의 징후가 있고 가족력이 있다면 가족성 ALS에 대한 알려진 유전자들에 대해 확인 하게 되며, 극히 일부는 사후에 부검을 통해 최종진단이 되는 경우도 있다.
진단을 내리기 위해서는 UMN과 LMN의 징후들을 정확 히, 자세히 확인하는 것이 중요하다. LMN 징후로는 근위 약, 근위축, 근섬유다발수축, UNM 징후로는 근위약, 강직
Table 1. ALS diagnosis: (A) Revised El Escorial criteria (B) UMN signs and LMN signs (A)
Revised El Escorial criteria for ALS diagnosis
Definite ALS UMN+LMN in 3 spinal regions or in bulbar and at least 2 spinal regions
Probable ALS UMN+LMN in 2 regions with some UMN rostral to LMN
Probable, Laboratory‐supported ALS UMN+LMN in 1 region or UMN in 1 region and LMN by EMG in at least 2 limbs Possible ALS UMN+LMN in 1 region or UMN in 2 or more region, or LMN rostral to UMN ALS, amyotrophic lateral sclerosis; UMN, upper motor neuron; LMN, lower motor neuron.
(B)
Brainstem Cervical Thoracic Lumbosacral
Lower motor neuron signs - Weakness,
- Atrophy, - Fasciculation
⋅Jaw
⋅Face
⋅Palate
⋅Tongue
⋅Larynx
⋅Neck
⋅Arm
⋅Hand
⋅Diaphragm
⋅Back
⋅Abdomen
⋅Back
⋅Abdomen
⋅Leg
⋅Foot
Upper motor neuron signs - Pathologic spread of
reflexes, clonus, etc
⋅Clonic jaw jerk
⋅Gag reflex
⋅Exaggerated snout reflex
⋅Pseudobulbar features
⋅Forced yawning
⋅Pathological DTRs
⋅Spastic tone
⋅Clonic DTRs
⋅Hoffmann reflex
⋅Pathological DTRs
⋅Spastic tone
⋅Preserved reflex in weak wasted limb
⋅loss of superficial abdominal reflexes
⋅Pathological DTRs
⋅Spastic tone
⋅Clonic DTRs
⋅Extensor plantar response
⋅Pathological DTRs
⋅Spastic tone
⋅Preserved reflex in weak wasted limb
DTRs, Deep tendon reflexes.
(spasticity), 과다반사, 병적반사가 있으며, 만일 뇌간 침범 의 경우 추가적인 증상 및 징후로 발음곤란, 삼킴곤란, 과 다침분비, 성대문연축(laryngospasm), 거짓연수 감정동요 (pseudobulbar emotional lability)가 나타날 수 있으며, 침범 된 부분 별로 LMN, UMN, 뇌간 징후들을 Table1에 정리 하였다.7
(1) 상위운동신경세포(UMN) 징후
피질척수로와 피질연수로의 침범에 의해 근위약, 섬세 한 운동 조절능의 상실, 운동 속도의 저하, 강직, 과반사, 병적반사, 거짓연수 감정동요가 나타날 수 있다. UMN에 의한 근위약이 뚜렷해지기 전에 운동조절능의 상실, 운동 속도의 감소가 먼저 나타나서, 의도된 동작수행에 어려움 을 겪게 되고 걸음걸이가 느려지는 등 불편한 증상들이 나 타나고, 강직이 나오면서 환자는 뻣뻣하다고 느끼게 된다.
과반사는 UMN 징후 중 흔하게 관찰되며, 반사 또는 간 대(clonus)가 퍼져나가는 것이 특징이다. 반사들은 ‘crossed- adductor response’와 같이 수평으로 퍼져나가기도 하고, 수직으로 ‘brachioradialis reflex’가 ‘finger flexor’로 퍼지기 도 한다. LMN의 침범이 심해지면서 근위약이 진행되고 이에 따라 일부 UMN 징후들이 사라지게 되는데, 이는 근 위약이 심해져서 반사에 따른 근수축이 나타나지 않게 되 는 것이 그 기전이다. 따라서 이완되고 위축된 근육에서 반
사가 비교적 잘 나타날 경우 UMN 징후를 생각해야 한다.
반사 가운데 표재복부반사나 고환올림근육반사는 ALS 에서 잘 침범되지 않는 것으로 알려져 있으며, 각막턱반사 는 잘 나타나서 ALS의 징후로서 활용도가 높다.2,9 발바닥 폄반사 또는 Hoffmann 또는 Tromner 징후가 자주 관찰되 는데, Hoffmann 또는 Tromner 징후의 경우 정상인에서도 관찰될 수 있으므로, 팔근육의 위축이나 다른 UMN 징후 가 같이 있는 경우에만 병적인 것으로 간주한다.2,10 발바 닥폄반사도 근위축이 심한 경우는 나타나지 않을 수 있는 데, 이럴 경우 발바닥을 자극 줄 때 ‘tensor fascia lata’가 수축하는 것을 추가로 관찰하면 UMN 징후 진단에 도움 이 된다.11
비교적 40세 전의 젊은 연령에 발병된 ALS의 경우, 상 대적으로 이러한 UMN 징후가 뚜렷하게 나타나며, UMN 징후가 더 뚜렷한 ALS는 생존기간이 전형적인 ALS의 3-4 년에 비해 길어서 평균 74개월(6년)을 나타내었고, 남성의 비율이 전형적인 ALS보다 현저히 높게 나타났다.12
(2) 하위운동신경세포(LMN) 징후
근위약은 UMN과 LMN에서 모두 나타날 수 있는 소견 으로 대개 LMN에 의한 경우가 더 심하다. 뚜렷한 근위축 이나 근섬유다발수축, 또는 건반사의 저하가 동반되는 소
견이 LMN에 의한 근위약 감별에 도움이 된다.2 국소적인 근위약이 발생되고, 서서히 인접근육으로 진행하며, 가장 흔히 근위약이 시작되는 곳이 손의 고유근이다.2 “Split hand”라는 현상이 보이기도 하는데, 대개 손의 외측근육이 내측근육에 비해 현저히 위축이 발생하는 양상으로 나타 난다.2 발처짐, 손목처짐, 머리처짐, 척추후만증 등의 양상 으로 발병되기도 한다.2 근위축이 진행되어 손의 근육이 마르거나 정강뼈가 두드러져 보이며, 더 진행되면, 건반사 가 없어지고, 경우에 따라 관절의 변형 및 구축이 발생하 기도 한다.2
초기 단계에서는 탈신경화와 신경재지배가 평형을 이루 어 근위약이 거의 없고, 근위축 및 근섬유다발수축이 잘 나타나지 않다가 병이 진행됨에 따라 더 많은 근육섬유의 탈신경화가 이뤄지면서 근위축 및 근섬유다발수축이 뚜렷 이 나타나게 된다. 근섬유다발수축은 말단부의 운동신경 의 과흥분으로 인해 발생된다고 추정되며, 근섬유다발수 축은 LMN을 침범하는 다른 질환에서도 나올 수 있지만 ALS 외의 질환에서는 흔하게 관찰되지는 않아서, 이것이 존재하는 경우 ALS일 가능성을 시사한다. ALS 환자에서 종국에는 근섬유다발수축이 대부분 나타나므로, 만일 근 섬유다발수축이 전혀 없다면 ALS 진단을 다시 의심해봐 야 한다. 근섬유다발수축을 환자가 먼저 호소하는 경우는 매우 드물어서, 진단이 의심될 때 의사가 물어본 후 비로 소 그 존재를 알게 되는 경우들이 종종 있다.10 이러한 근 섬유다발수축의 존재는 진단에는 의미가 크지만 예후에는 별다른 상관이 없다. 근섬유다발수축은 ALS 외의 정상인 에서도 나타나는데 이러한 경우는 휠씬 빈도가 적고, 제한 된 분포를 보인다. 예를 들어 종아리나 눈 주변에만 국한 되어 나타나는 것이 일반적이고, 운동, 스트레스, 불면 시 악화된다. 근섬유다발수축만 나타나는 ALS는 없지만, 만 일 근위축, 근위약, UMN 징후 등이 동반되며, 특히 45세 이상일 경우는 ALS 가능성에 대해 좀 더 면밀하게 살피는 것이 필요하며, 근전도 검사를 시행한다. ALS의 근섬유다 발수축은 신경재지배로 인해 진폭이 크고, 지속기간이 긴 것이 특징이다.
ALS환자에서는 근경련(cramp)이 초기 단계에서 관찰되 기도 하는데, 이러한 소견이 다른 증상과 함께 나타나면 ALS 진단을 시사한다. ALS의 근경련은 정상인에서 보다 휠씬 넓은 영역에서 발생되고, 안정 시나 잘 때도 발생되 는 것으로 알려져 있으며, 질환이 진행하면서 더 자주 관 찰된다.
경추부의 운동신경이 침범되면 횡경막의 기능 저하로
호흡이 짧아지고 특히 운동시나 누울 때 불편을 호소하고, 기침이 약해지고, 폐기종이나 폐렴이 잘 동반된다. 그러나 이러한 호흡기능의 침범은 대개의 경우 질환의 후반기에 나 타나며, 초기 소견이 이렇게 나오는 경우는 매우 드물다.10
(3) 연수마비(bulbar palsy)
연수 기능의 이상은 운동뇌신경핵 또는 피질연수 신경 섬유의 침범으로 발생된다. 구음장애, 연하곤란, 침분비증 가, 흡인, 거짓연수징후 등으로 나타난다.
연수의 UMN 징후는 입과 혀의 운동이 느려지면서 부 자연스러운 발성이 특징적인 경직성 구음장애, 구역반사 와 기침반사의 항진에 따라 덩어리보다는 액체류 삼키기 가 더 힘든 양상의 연하곤란, 턱반사나 입내밀기반사의 항 진, 저작운동이 느려짐에 따라 턱의 통증이 나타나고, 감 정표현 조절능의 상실 등으로 나타난다. 이 경우 약간의 자극에도 심하게 울게 되는 양상이 나타나거나, 이 보다는 빈도가 적지만 웃음이 조절 안 되는 양상으로 나타나는데, 이러한 감정 격앙은 환자에게 많은 불편감을 주며, 이 증상 과 다른 ALS의 임상상이 공존할 때는 ALS일 확률이 높다.
연수의 LMN 징후는 근위약의 정도가 훨씬 심하게 얼굴 과 입천장, 혀에 나타난다. 초기에는 입술을 내밀거나 휘 파람불기가 안되고, 풍선 불기가 힘들어지며, 진행되면서 입천장올리기의 장애로 구역반사, 턱반사가 사라지고, 혀 의 위축과 이완이 발생된다. 혀의 근섬유다발수축이 나타 나는데, 혀를 입안에 넣은 상태로 안정 시에 관찰해야 정 확하게 관찰할 수 있다.
침분비항진도 연수 위약의 비교적 흔한 증상이며, 인두 근육의 약화로 인해 자동 삼킴 기능이 떨어져서 환자는 침 분비가 증가된 것처럼 잘못 느껴서 나오는 증상이다. 흡인 이 잘 발생되며, 식사 시 자주 발생되고, 심하면 후두경련 이 발생되기도 하는데, 이는 전조 징후가 없이 나오는 증 상으로 환자가 말하거나 숨쉬기가 어렵게 된다. 들숨 시 그렁거림이 들리며, 입의 분비물이나 위의 분비물이 흡인 되면서 후두를 자극하여 발생되나 어떤 경우는 뚜렷한 이 유 없이 발생되기도 한다.
호흡 관련된 근육의 위약이 발생하는데, 환자들은 수면 장애, 호흡곤란, 아침 두통의 양상을 호소하며, 호흡보조 근의 사용 여부, 이산화탄소저류의 징후, 오래 말하면 목 소리가 약해지는지 등을 살펴야 한다. 수면에도 이상 소견 을 보이는데, 수면잠복기가 증가되고, REM 수면 중에도 근전도활성이 지속되며, 자주 깨고, 수면시간이 감소되는 양상으로 나타난다. 이는 연수와 횡격막의 약화로 인하여
숨쉬기가 약해지기 때문이며, 초기에는 낮 동안의 졸림이 나 피로감을 유발하기도 한다.2,13 피로감은 근육경접합부 질환과 유사한 증상으로, 단일섬유근전도에서 탈수초/재 수초화로 인하여 jitter가 증가되어 나타나기도 한다. 심한 체중감소가 나타나기도 한다. 삼킴 곤란과 침 분비 항진의 증상이 주로 나타나고 질식이 종종 일어나기도 하며, 질환 의 진행에 따라 점차로 식사 시간이 길어지고, 환자가 식 사 시 피로감을 더 많이 느끼게 된다.
2) 운동신경세포 침범의 분포(Distribution of Motor neuron Involvement)
ALS의 운동이상 발현 형태는 매우 다양한데, 이는 (1) 발병 부위, (2) UMN과 LMN의 침범 비율, (3) 진행 속도 이 세가지 요인의 다양성에 따라 결정된다.14 운동신경세 포의 퇴행이 기본적으로 국소적인 과정을 거치고 다시 인 접부위로 퍼져나가는 기본 구조이나, LMN과 UMN의 3차 원적인 해부구조의 차이로 인해 임상양상은 매우 복잡 다 양하게 나타난다.14 예를 들어 경수의 LMN과 UMN에서 발병이 된다면, LMN은 척수부위에서 인접부로 진행하는 데, 동측 경수의 상하 방향으로 진행하고 다시 경수의 반 대측의 LMN으로 진행되고, 이후 반대측 경수의 인접 상 하 부위로 침범되는 양상으로 진행하고, UMN은 대퇴운동 피질침범부위에서 인접부로 진행하면, 연수나 하지 영역 으로 침범되고 더욱 진행하면 반대편의 운동피질이 침범 된다. 이러한 복잡한 기전으로 UMN과 LMN 침범 정도와 속도의 차이에 따라 매우 다양한 임상양상이 나타난다는 가설이 있다.14
발병부위에 따라 bulbar, spinal, polyneuritic, flail arm, bi-brachial, hemiparetic, truncal 등으로 구별되고, UMN/LMN 의 혼합 정도에 따라 pseudobulbar and bulbar palsy, PLS, PMA로 구분되며, 이들은 결국 연결된 병리기전의 선상에 서 어느 부위의 임상양상이 두드러지게 나오느냐에 따라 분류된 것이다.14
대부분의 환자(98%)에서 몸의 일부분에서 국소적인 근 위약이 시작되며, UMN과 LMN 징후가 해당 부위에서 최 대로 발현되고, 그 부위에서 다른 부위로 진행 시에는 머 리 쪽보다는 다리 쪽으로 진행되는 경우가 많다.15 또한 UMN과 LMN 징후가 진행되는 중증도와 분포는 서로 독 립적이다. LMN 징후는 팔에서 인접부위로 점차 진행하나, UMN 징후는 종종 다른 몸의 분절로 침범을 보이며, 연수 이상도 LMN 징후는 인접부위로 진행하나 UMN 징후는
그렇지 않은데, 이는 다른 몸의 분절에 해당하는 부위가 UMN은 운동피질에서 11-12cm, LMN은 상하간에 50cm의 거리 차이가 있는 것과 관련된 것으로 추정된다.15
발병은 사지에서 시작하는 것이 연수 부위 발병보다는 더 흔하며, 가족성 ALS는 다리에서 시작하는 경우가 많 다.16 초기 증상을 분석해 보면, 사지위약이 60-80%, 연수 기능 이상이 15-40%로 나타난다.10
3) 비전형적인 ALS의 임상양상
전형적인 양상 외에 나타나는 임상가가 반드시 알아두 어야 할 몇 가지의 드문 임상양상들이 있다.
(1) 인지기능저하
ALS 환자의 30-50%에서 치매의 기준에 해당될 정도는 아니지만 경미한 수행능의 장애가 나타난다.17 환자의 5%
에서는 전두엽치매가 발생하며,18 천천히 진행되는 전두엽 또는 전두측두엽 치매의 양상으로 나타난다.19 가족성 또 는 산발성 ALS에서 모두 동반될 수 있으며, TDP-43이 중 요한 역할을 하는 것으로 생각되며, 이를 발현하는 9번 염 색체의 TARDBP 유전자의 돌연변이는 유전성 ALS의 3%, 산발형 ALS의 5%에서 나타난다.14,20 인지기능의 변화로 말수가 줄어들고, 이상언행반복증(perseveration), 탈억제, 무감동, 감정반응 등이 나타난다. 치매가 먼저 나오거나 동시에 나오거나, ALS 증상 이후 나타나기도 한다.21 경미 한 치매가 동반된 경우 더 뚜렷한 운동증상으로 인해 진 단을 간과하게 되는 경우가 종종 있으며, 근위약이 진행 되면서 치매도 뚜렷이 악화된다.2 최근의 인지기능 연구 에 의하면 행동(동작) 지능이 물체에 관한 지능보다 현저 히 떨어져 있으며, 운동피질의 위축 정도와 상관관계를 보였다.22
(2) 안구 운동의 이상
동안근은 질병의 후기에도 비교적 잘 보존되며, 만일 동 안근이 침범되면 ALS 외의 다른 진단을 생각해봐야 한 다.10 그러나 눈의 신속운동과 따라보기가 느려짐이 관찰 되고, 눈감기 행위상실도 간혹 관찰되며, 해부학적으로 눈 움직임의 조절에 관여하는 피질하부의 신경소실이 관찰되 기도 한다.2
(3) 자율신경증상
심각한 자율신경증상은 나타나지 않지만, 일부 환자들 은 방광기능저하, 요류역학검사 상 이상을 나타내며, 요실
금은 거의 나타나지 않는다. D90A SOD 돌연변이의 경우 방광이상이 종종 나타나는 것으로 알려져 있다. 변비는 질 환이 진행됨에 따라 흔히 나타나며, 대개는 신체활동의 감 소가 주요인으로 생각되고 있다. 발이 시린 느낌도 종종 호소하는데 이는 하지에서의 정맥저류와 연관 있을 것으 로 생각되며, 심장기능 이상이나 기립성저혈압은 ALS와 관련성이 보고된 바 없다.
(4) 감각 증상
운동세포의 질환이므로 감각 증상은 대개 일어나지 않 으며, 뚜렷한 감각 증상이 있으면 다른 진단을 고려해야 한다. 그러나 경미한 감각 징후는 나타나는 경우가 있으 며, 많게는 25%의 ALS 환자에서 보고되기도 하는데, 이 는 노화에 따라 경미한 말단 감각신경의 소실, 손목굴증 후군과 같은 압착신경병이 원인으로 생각되고 있다. 어떤 경우는 감각 검진은 정상이나 말단부위의 먹먹한 느낌이 근위약이라고 잘못 표현되기도 하고, ALS의 후근신경절 의 감각신경에 대한 병리연구에서 경미한 이상이 발견되 기도 하며, 감각 정량검사에서도 경미한 이상이 보고되기 도 한다.10
4) ALS의 아형
연수 마비로 시작되는 ALS는 폐경기 후 여성에서 호발 되며, 전체 ALS의 19-28%를 차지한다.2 가장 전형적인 ALS는 하부경수-상부흉수부위에서 처음 발병되는 형태이 고, 다음으로 흔한 것이 요천추부에서 발병하는 양상이다.
UMN 징후만 나타난 경우를 PLS, LMN 징후만 나타난 경 우를 PMA라고 분류하며, 이들은 UMN과 LMN 징후가 모 두 있어야 하는 ALS의 진단에는 맞지 않지만, 시간이 지 나면서 다른 징후가 추가로 나타나 ALS로 진단이 바뀌는 경우가 많아서, ALS의 아형으로 분류한다.
(1) 원발측삭경화증(primary lateral sclerosis, PLS) 2.0-3.7%의 환자가 순수한 UMN 징후만을 나타내는 PLS이며, 이러한 형태는 50-55세에 주로 발병하며, 매우 느리게 진행한다. PLS 진단 이후 시간 경과에 따라 LMN 징후가 나타나면서 ALS로 진단이 변경되는 경우도 있고, 계속 UMN 징후만 나타내는 경과를 보이기도 한다. 15-20 년간의 PLS와 ALS 환자를 분석한 결과, 발병 3년 내에 근 위축이 발생되지 않은 근강직을 나타내는 환자라면 PLS 진단으로 유지될 가능성이 높았다.23 PLS로 초기 진단 후 LMN 징후가 나타나 ALS로 진단이 바뀐 경우가 45%였고,
진단 후 평균 3-4년 사이에 LMN 징후가 근전도나 신경학 적 검진에서 나타났기 때문에, 적어도 발병 후 4년이 지날 때까지는 기다려야 pure PLS라고 진단을 내릴 수 있다.24 최근의 보고에 의하면 PLS 환자들이 진단 시 더 근력이 좋은 편이고, 대개 연수보다는 팔다리에서 발병된 양상이 많으며, ALS에 비해 진행이 훨씬 느리다.25
(2) 진행근위축증(progressive muscular atrophy, PMA) 2.4-4%는 순수한 LMN 징후만을 나타내어 PMA의 양상 을 보인다.2,26 LMN 징후만을 나타내는 PMA 환자들을 7 년간 분석한 결과 ALS에 비해 남성, 고령의 비율이 더 높 았고, ALS보다 생존기간이 더 길었고, 22%의 PMA 환자 에서 나중에 UMN 징후가 나타나서 ALS로 진단이 변경되 었는데, PMA 진단 후 평균 61개월 후 UMN 징후가 발현 되었다.27
(3) 국소 아형들 (Regional variants: Mills’ (hemiplegic) variant or flail-arm syndrome)
근위약의 분포 위치에 따라 특이한 아형으로 분류하기 도 하는데, 반신마비의 형태인 Mills’ (hemiplegic) variant 는, UMN과 LMN 징후가 편측에만 발생하는 형태이다.28 10% 정도에서는 flail-arm syndrome의 형태로 나타나는데, 양측의 근위부와 원위부 팔의 근위축과 UMN 징후가 같 이 나타난다.29,30 Flail-arm 형의 경우, 대칭적으로 진행하 는 상지 근위부의 근위약이 있으면서 수년간 하지의 기능 은 유지되는 양상일 때 진단을 붙일 수 있으며, 남성에서 여성에 비해 9배 정도 흔하고, 35%가 연수 기능저하로 진 행되고, UMN 징후가 시간이 지나면서 뚜렷해지는 경우가 많으며, 70%의 환자에서 하지의 UMN 징후가 나타나 보 행의 불편이 생겼다.31 최근 영국과 호주의 약 1,500명의 ALS환자를 대상으로 조사한 결과 flail-arm 형의 비율이 11%에 해당하였고, flail-leg형이 6%에 해당했고, 이들은 전형적인 ALS에 비해 생존기간이 더 길어서 61-69개월이 었고, 5년 이후에도 생존율이 50% 이상이었고, flail arm에 서는 남성에서 4배, flail leg형에서는 남성에서 2배로 발생 되었다.26 초기에 LMN 징후만 상지에 나타날 때 bibrachial amyotrophic diplegia (BAD)라는 명칭을 붙이기도 한다.
(4) 가족성 ALS
5-10%의 경우 가족성을 나타내는데, 대개 상염색체우성 유전의 양상을 보인다. 이 가운데 20%는 염색체 21번의 cop- per zinc superoxide dismutase (CuZn-SOD) 유전자의 다양
한 돌연변이로 발생된다. 임상양상은 산발형 ALS와 거의 차이가 없으나, 발병이 좀 더 젊은 연령에서 발생되며 하 지 발병 양상이 좀 더 흔하다.2 A4V 돌연변이가 가장 흔한 데, 1년 내로 빠르게 진행되는 경과가 특징이고,32 D90A돌 연변이는 열성유전으로 천천히 진행하여 12년 이상의 경 과를 보이며, 하지에서 UMN 징후가 먼저 발생하고, 소변 장애가 동반되는 양상으로 나오기도 한다.33 H46A 돌연변 이는 매우 느린 진행경과를 보여 17년 이상의 경과를 보 이기도 한다.10
(5) ALS-Parkinsonism-Dementia complex
ALS-Parkinsonism-dementia complex of Guam (ALS-PD) 라고 알려져 있으며 괌과 서태평양의 섬들에서 1950년대 에 확인되었다.2 전형적이 ALS와는 달리 파킨슨병의 증상 과, 진행하는 치매, 긴 유병기간이 특징이다. 신경원섬유 매듭(Neurofibrillary tangle)이 알츠하이머병처럼 뇌에서 발견되었다.34 몇 가지 가설이 있으나 아직까지 원인 밝혀 져 있지 않으며, 환경적인 요인 예를 들어 소철(cycad) 호 두를 박쥐가 먹고 다시 괌 원주민이 섭취함에 따라 소철호 두 독이 관련 있을 것으로 추정되기도 하고, 알루미늄, 실 리콘 등도 연관될 것으로 추정되고 있다.
3. ALS 진단기준
몇 개의 ALS의 진단 기준들이 알려져 있으며, 각각 특 이적인 요구조건들이 다르기는 하지만 LMN의 이상, UMN의 이상, 근위약의 진행, 다른 원인에 의한 가능성 배 제의 4가지의 기본적인 사항은 모두 공통적으로 포함하고 있다. 1990년에 world Federation of Neurology (WFN)의 소위원회가 스페인의 El Escorial 수도원에서 연구를 위한 진단기준을 정하고, 1994년에 공표하였다. 4군데의 중추신 경계 구역(뇌간, 경추부, 흉추부, 요천추부)으로 구분하여 각 구역에서 UMN과 LMN 징후의 발현 여부를 확인하여,
“definite, probable, possible, suspected ALS”로 구분하도록 되어 있다. UMN과 LMN 징후의 자세하고 정밀한 이해와 검진이 진단에 있어 매우 중요한 부분이다(Table 1). 4 부 위 중 몇 개의 부위에서 UMN과 LMN 징후가 관찰되는가 에 따라 “definite, probable, possible과 suspected ALS”로 분류되는데, 더 많은 부위에서 임상징후가 나올수록 진단 의 정확성이 좋아짐을 반영한 진단기준이다. El Escorial 기준이 매우 엄격하고, 임상 연구용 환자를 선택을 위해 만들어진 기준이라 실제적으로는 어느 정도 질환이 진행
된 환자에게 맞추어져 있었다. 이에 1998년 WFN의 운동 원성질환연구모임에서 기준을 수정하였고, 2000년에 re- vised El Escorial criteria를 마련했다. 여기에는 “definite, probable, possible” 기준은 포함되나 “suspected ALS”는 제 외되었고, 두 가지의 분류가 추가되었는데, “probable ALS, laboratory suppoted와 definite familial ALS, laboratory sup- ported”이다.7 이 기준은 Table 1에 정리되어 있다. El Escorial 기준은 연구 목적으로 만들어진 진단 기준으로 최근의 임상연구들은 “definite or probable ALS” 기준에 맞는 환자들을 대상으로 진행되고 있으므로, 이 진단기준 들을 숙지하여 환자에게 새로운 약물치료 연구의 기회를 제공하고, 환자의 진단에 대한 문의에 자세히 설명하도록 해야 한다. 환자들은 자신이 ALS인지 아닌지를 정확히 알 고 싶어하는데, 임상적 기준에 따라 진단 내릴 수 있을 만 큼 징후가 나타나지 않은 초기에는 진단이 쉽지 않다.
“Definite ALS”는 의문의 여지가 없지만, “probable, possi- ble ALS”라는 명칭이 환자에게 불확실함을 줄 수 있는데, 임상 징후의 수에 따라 이러한 명칭이 붙음을 알려주면 종 종 진료에 도움이 된다. ALS의 진행에 관한 연구 결과를 보면, 항상 다른 부위로 계속 진행을 하는 것은 아니고,35
“possible ALS”의 기준에만 맞는 환자도 사망하는 등
“definite ALS”가 반드시 나쁜 예후를 뜻하는 것은 아니며, 환자에게도 “definite ALS”가 꼭 나쁜 예후를 나타내는 것 은 아님을 이해시킬 필요가 있다.
4. 감별진단
ALS와 유사한 질환들은 매우 많고, 감별이 쉽지 않아서 27-42%나 오진되기도 하며, 특히 60세 이상에서의 오진율 이 높다고 보고된다.2 감별진단은 임상양상과 이에 해당하 는 해부학적 위치를 감안하여 진행하는 것이 유리하다 (Table 2).
1) 뇌
파킨슨 초기의 경우 근긴장도의 증가, 목소리가 작아지 고, 침분비가 많아지며, 구음장애가 생기는 등 ALS와 증 상이 유사하게 나타날 수 있다. 그러나 떨림과 레보도파의 반응이 있으며, 근전도상 전반적인 탈신경화소견이 없는 점 등이 질환의 감별에 도움이 된다.
다계통위축증(Multiple system atrophy, MSA)의 경우도 ALS와 같이 피질척수로가 침범된 증상과 근위축이 나타 날 수 있는데, 자율신경기능이상, 소뇌기능이상, 안구운동
Table 2. Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis
Anatomic location Disorder
Brain Parkinsonism Stroke. tumor MSA SCA
Prion disease, HIV
Brainstem and cord Tumor, Stroke
Syringomyelia, syringobulbia Cervical spondylosis HTLV, HIV‐myelopathy HSP
Adrenomyeloneuropathy
Anterior horn cell Spinal muscular atrophy
Spinal bulbar muscular atrophy Monomelic amyotrophy Hexosaminidase A deficiency Postpolio syndrome
Paraneoplastic
Root, plexus, nerve Radiculopathy or polyradiculopathy (CIDP, viral, radiation) Diabetic polyradiculoneuropathy
Multifocal motor neuropathy with conduction block
Neuromuscular junction MG or LEMS
Muscle Inclusion body myositis
Oculopharyngeal muscular dystrophy Myotonic muscular dystrophy Isolated neck extensor myopathy
Systemic Hyperthyroidism
Hyperparathyroidism Heavy metal (Lead, Mercury) Benign fasciculation Cram‐fasciculation syndrome
MSA, multiple system atrophy; SCA, spinocerebellar ataxia; HIV, human immunodeficiency virus; HTLV, human T‐cell lymphotropic virus;
HSP, hereditary spastic paraplegia; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyradiculopathy; MG, myasthenia gravis; LEMS, lambert-eaton myasthenic syndrome.
장애가 질환의 감별에 도움이 되는 소견이다.
척수소뇌실조(Spinocerebellar ataxia 3형, Machado Joseph disease)의 경우 ALS와 같이 근강직, 말단부 근위축이 나 타나나, 추체외로증상과 동안근 침범 여부로 감별한다.
드물게 헌팅턴병의 초기에 근긴장도 항진과 구음장애만 있을 경우 감별이 힘들 수 있으나, ALS와 진행양상이 다 르고 MRI에 기저핵 변성 등이 감별에 도움이 된다.
다발성 피질하 뇌경색의 경우 현저한 거짓 연수기능 저 하, 근위약, 근긴장도항진, 반사항진 등의 ALS와 유사한 증상이 나타나지만, MRI 소견으로 비교적 쉽게 감별될 수 있다.
2) 뇌간과 척수
경수 척수굳음증(spondylosis)는 압박성 척수병이 ALS 와 같이 UMN 징후를 나타내고, 동반된 경수신경뿌리병 (cervical radiculopathy) 또는 전각세포 손상으로 인해 척수
가 눌린 신경분절에 LMN 징후가 동반된다. 이러한 이유 로 연수 징후가 동반되지 않은 ALS에서 가장 중요한 감별 질환이며, 감별을 위해 경추 MRI 촬영이 필요하다. 대개 의 ALS 환자가 고령이므로, 많은 수에서 경추증(cervical spondylosis)이 동반될 수 있다. 상당한 척추 협착이 있는 경우, 경추증이 환자의 임상증상을 야기한 것은 아닌지에 대한 혼동이 일어날 수 있다. 임상양상의 분석이 이러한 혼동을 줄이는데 도움이 될 수 있다. 대개 척추 문제에 의 할 경우 목의 통증, 감각 증상, 감각 이상이 검진 시 나타 나는 경우가 많다. 따라서 ALS의 임상 증상이 있으면서, MRI상 경추증이 관찰되고, 감각 증상이 없는 경우 ALS를 좀 더 시사하는 소견일 수 있다.
큰구멍(Foramen magnum)과 연수의 병변(뇌경색, 척수 구멍(syrinx), 탈수초화, 암 등에 의한)일 경우 연수형의 ALS와 같은 증상을 나타낼 수 있는데 영상검사를 통하여 배제가 쉽게 된다.
척수공동증(Syringomyelia)의 경우 근위약과 근위축을 주증상으로 나타날 수 있지만, 대개 감각이상이 동반되며, 젊은 연령에서 호발하는 특징이 있다. 다발성경화증의 경 우도 plague가 신경근이 나가는 척수부위에 생기면 UMN 과 LMN 징후가 동시에 나타날 수 있지만, MRI 소견으로 감별이 가능하다.
Adrenomyeloneuropathy는 peroxisomal disorder로 강직 성 하지마비, 반사저하로 나타날 수 있으나, 대개 소변장 애, 감각 소실 등의 증상이 동반되고, 발병연령이 20-30대 이며, 혈청에서 very long chain fatty acid가 증가된 소견으 로 감별될 수 있다.
비타민 B12가 부족한 경우도 근위약, 건반사 항진 등의 증상을 보이나, 대부분 감각저하가 동반되며, 비타민 B12 가 부족함을 확인하여 감별할 수 있다.
가족성 강직하반신마비(Spastic paraplegia)의 경우도 ALS와 유사 증상이 나타날 수 있는데, 소변장애, LMN징 후나 연수장애, 호흡장애가 없고, 가족력이 있는 점 등이 감별점이다.
열대강직하반신마비(Tropical spastic paraplegia)의 경우 HTLV-1과 연관된 만성 척수병으로 호발지역(카리브, 서 아프리카, 남미, 일본)에서 감염에 의해 발생되며, MRI의 이상 소견과 HTLV-1이 체액과 뇌척수액에서 검출된다.
또한 HIV에 의한 공포성 척수병도 같은 증상을 유발할 수 있다.
Hirayama disease의 경우 단일사진근위축증(monomelic amyotrophy)이라고도 하며, 상지의 근위약과 위축이 서서 히 진행되는데, 대개 10-20대에 발병되며, 주로 C7,8,T1에 해당하는 근육의 침범이 두드러지게 나타나고, 목을 굽혀 서 촬영한 경추 MRI상 경막주머니(dural sac)가 관찰되면 서 하부척수가 눌림을 관찰하면 진단할 수 있다. 대부분 편측을 침범하나 최근의 보고에 의하면 양측 팔에 증상이 나타나는 경우도 10%에서 있었고, 이들은 편측에서 시작 되어 반대측으로 진행하는 양상이었다.36 앞서 설명한 flail arm 아형과의 감별에 있어 주의가 필요하다.
3) 앞뿔세포 (Anterior horn cell)
PMA 양상일 경우 구별이 쉽지 않은 감별진단들이 있다.
대부분의 척수근육위축(spinal muscular atrophy)은 소아 에서 발생하지만 성인 발병의 경우도 있어 감별을 고려해 야 한다. 대부분 서서히 진행되고, 대칭적으로 근위부근위 약과 위축이 UMN 징후 없이 발생된다.
척수염수근위축증(Spinobulbar Muscular Atrophy, SBMA)
은 ‘Kennedy병’이라고 알려진 X염색체 유전병으로, 서서 히 진행되는 근위약, 근위축, 근섬유다발수축이 사지나 혀 에서 발생한다. 여성형유방, 불임 등이 자주 동반되며, 임 상가가 의심하지 않으면 진단을 놓치기 쉽다. 근전도에서 섬유자발전위, 비정상 운동단위활동전위(motor unit action potential, MUAP) 등 LMN 이상이 관찰된다. 신경전도검 사상에서 중요한 점은 감각신경의 진폭이 감소되는 특징 적 소견이 나타난다. DNA 검사를 통해 androgen 수용체 유전자의 trinucleotide repeat가 과도하게 발현된 것을 통 하여 확진할 수 있다. ALS가 의심되는 LMN 징후를 보이 는 남성 환자에서 오진되지 않도록 주의해야 하며, 가족력 도 살펴봐야 한다.
소아마비병력이 있는 경우, PMA 양상으로 발현되면, 소아마비증후군(postpolio syndrome)을 고려해야 한다. 소 아마비 후 수십 년간 안정되다가 이전에 약했던 근육에 다 시 위약이 발생한다. 대부분 통증이 허리나 목, 관절 등에 동반되고, 피로감이 동반되며, UMN 징후는 나타나지 않 고, 이전에 손상된 신경부위에 다시 증상이 나타나는 것이 특징적이다.2,37
Hexosaminidase A 결핍 또는 GM2 gangliosidosis도 감별 해야 할 질환인데, 상염색체 열성유전으로 소아질환이나 경우에 따라 ALS와 같은 신경학적 증상이 성인에서 시작 될 수 있으며, 근전도상 복합반복방전(complex repetitive discharge)이 현저히 관찰되고 감각신경의 이상 소견이 나 타나며, Hexosaminidase A에 대한 혈청검사를 통해 감별 할 수 있다.38
한 개의 사지에 발병한 ALS일 경우 양성국소근위축증 (benign focal amyotrophy, BFA)와 감별은 매우 어렵다.
BFA는 일본이나 인도에서 초기에 보고가 많은데, 한 개의 사지가 국소적으로 근위축과 근위약이 생기고, 근섬유다 발수축이 잘 동반되며, 10-20대의 남성에 주로 발병되고, 수년간 진행하다가 안정화되는 임상경과를 보이며, 근전 도 상 ALS와 같이 탈신경화에 의한 이상파가 나타나며, 임상경과가 오래된 경우 MRI에서 국소적인 경수분절의 위축이나 신경근의 위축이 관찰되기도 하나, 일부의 환자 는 5-20년간 서서히 진행하기도 하여 오인되기도 한다.
신생물딸림병(paraneoplastic disease)도 ALS의 감별진단 으로 임파선암, 골수종, 거대글로블린혈증등의 경우 종종 ALS나 PMA로 오인되는 경우가 있는데 혈액검사상 파라 단백이 관찰되므로 감별에 도움을 받을 수 있고, 이외에도 유방암 등의 암에서도 운동세포병의 임상양상이 보고된 바 있다.
4) 신경뿌리병(radiculopathy, polyradiculoneuropathy, polyradiculopathy)
압박신경뿌리병도 국소적인 근위약을 발생시키므로 감 별 시 고려해야 하며, 근전도 시 의심되는 신경뿌리에 해 당하는 이상 소견이 나타나는 지와 MRI 상 해당 신경근이 눌리는지 면밀히 관찰해보아야 하고, 암(임파선암 또는 백 혈병), 방사선, 감염성(바이러스)에 의해서도 여러신경근 이 침범되어 ALS와 같은 증상이 나타날 수 있으므로, 병 력과 혈청, 뇌척수액 등의 소견을 면밀히 파악해야 하고, 당뇨병에 의해서도 여러신경근신경병이 나타날 수 있어 PMA로 오인되는 경우가 있는데, 대개는 통증이나 감각증 상 동반하므로 주의 깊게 감별해야 한다.
5) 신경병, 신경얼기병
다초첨운동신경병(multifocal motor neuropathy, MMN) 의 경우 말단부의 근위약을 나타내고, 근섬유다발수축이 자주 동반되고 서서히 진행하는 등 PMA와 유사한 임상양 상으로 종종 오인되기도 한다. 진행되어 근위약이 심해져 도 근위축은 심하지 않고, 신경차단의 소견이 관찰되며, 근섬유다발수축과 근경련이 발생할 수 있으며, 감각 증상 은 발생되지 않는 것이 특징이다. GM1항체가 관찰되는 점 등이 감별점이고, 대부분의 MMN 환자에서 신경전도 검사상 운동신경전도장애가 발생되며, 이는 말초신경에 대한 탈수초성변화임을 확진하는 소견이다.39 그러나 이러 한 전도차단이 뚜렷하지 않은 MMN 증례도 보고되고 있 다. 특히 면역글로블린 등의 면역제에 의해 증상 호전을 기대할 수 있는 질환이므로 정확히 감별해내야 한다.40
많게는 10%정도의 ALS환자에서 단항체감마글로블린 혈증이 질환의 연관 없이 관찰되기도 하며 이중 50%는 역 가도 높게 관찰되기도 한다.2
신경통근위축증(Neuralgic amyotrophy)) 또는 상완신경 총신경염(brachial neuritis)의 경우도 한 개의 사지에서 발 생된 ALS와 감별을 요한다. 근섬유다발수축이 발생할 수 있고, 대개 심한 통증이 선행 또는 동반하며, 팔의 위약이 나타난다. 신경전도검사상 증상 없던 팔에도 이상 소견이 보일 수 있으며, 대개 시간이 경과하면서 회복된다.
6) 신경근육접합부질환
중증근무력증(myasthenia gravis, MG)에서 동안근의 침 범 없이 연수기능 저하, 목근육 약화만 나타난 경우 연수 형 ALS와 오인되기 쉽다. 호흡곤란이 동반되기도 하며, 근섬유다발수축은 발생하지 않고, UMN 징후도 발생하지
않으며, 아세틸콜린수용체에 대한 항체측정과 반복신경자 극검사가 감별에 도움이 될 수 있다. 그러나 심한 ALS의 경우 반복신경자극 검사상 양성으로 나타날 수 있어, 약물 에 대한 반응까지 확인할 필요가 있는 경우들이 있고, 근 무력증환자에서도 드물게 근전도 상 섬유자발전위가 나타 날 수 있다. 램버트-이튼 증후군에서도 비슷한 증상이 발 생되고, 신경전도상 복합근활동전위(compound muscle ac- tion potential, CMAP)가 ALS처럼 감소되어 나올 수 있으 나, 근위축이나 근섬유다발수축은 발생되지 않고, 자율신 경계이상 소견이 흔히 동반되고, 반복신경전도검사상 강 직후근수축촉진(post-tetanic facilitation), 전압작동칼슘통 로(voltage-gated calcium channel) 항체 등의 소견으로 감 별한다. 뇌촬영을 통하여 뇌간에는 이상이 없는 경우 연수 기능 저하만 나타난 환자의 가장 흔한 진단은 MG 또는 ALS이다.
7) 근육병
포함체근육염(inclusion body myositis, IBM)에서 원위부 근위약, 특히 손가락굽힘근과 넓적다리네갈래근육의 비대 칭적인 위약과 위축, 연하곤란 등의 증상이 나타날 수 있 어 ALS와 감별이 필요한데, 근섬유다발수축은 나타나지 않고, 근육효소(creatine kinase)는 정상이거나 약간 상승하 고, UMN 징후가 없기 때문에 ALS와의 감별은 어렵지 않 지만, 근전도에서 ALS와 같이 섬유자발전위, 거대 MUAP 가 나타날 수 있어서 주의를 요한다. 근생검을 통하여 테 두리공포(rimmed vacuole)와 핵내 포함체(inclusion body) 등이 확인되면 진단될 수 있다.
이 외에도 40-60세에 근위약과 근위축을 나타내는 원위 부근육병이 있을 수 있고, 근전도, 근생검이 진단에 도움 이 될 수 있다. 또한 근육긴장디스트로피(myotonic dys- trophy)에서도 원위부근위약이 두드러지게 나오지만, 근긴 장증(myotonia)의 존재, 특징적 얼굴생김새, 백내장, 대머 리, 당뇨 등 다른 소견을 면밀히 관찰해보고 의심되면 유 전자검사를 하면 감별할 수 있다.
눈인두디스트로피(oculopharyngeal muscular dystrophy) 의 경우도 연수형 ALS와 감별이 필요할 수 있다. 연수기 능 저하와 상지 위약만 있을 경우 감별이 쉽지 않을 수 있 으나, 대개 눈꺼풀과 동안근이 침범되어 있는 경우가 많아 서 이러한 소견이 있는지 관찰해야 하면, 눈의 침범이 두 드러지지 않은 경우는 근생검을 통하여 확인할 필요가 있 다. 상염색체우성 유전의 성향으로 대부분 가족력이 있어, ALS와 감별은 어렵지 않다.
또 드물게 isolated neck extensor myopathy라는 질환도 있는데, 이 경우는 시간이 지나도 다른 부위로 위약이 진 행하지는 않는 것이 특징이다.
8) 전신질환
갑상선기능항진에서 피질척수로 징후, 근섬유다발수축, 체중 감소, 근위약 등 ALS와 유사한 증상이 나타날 수 있 다. 이 외에 열감, 걱정, 떨림, 심계항진, 불면증, 갑상샘종 등이 나타나므로 이러한 양상을 자세히 관찰하면 오진될 가능성이 적어지며, 갑상선기능검사를 통하여 확진할 수 있다. 부갑상선기능항진에서 근위약과 근육병의 증상이 나타나 PMA로 오인될 수 있는데, 칼슘과 부갑상선호르몬 (PTH)의 측정으로 감별될 수 있다.
양성근섬위다발수축(Benign fasciculation)은 대개 30세 이전에 발병하고, 피로, 스트레스, 알코올, 카페인, 극심한 운동 등이 악화시킬 수 있으며, 수개월에서 수년에 걸쳐 악화-완화를 반복한다. 경련근다발수축증후군(Cramp-fas- ciculation syndrome)의 경우도 근섬유다발수축과 근경련 이 주로 종아리에 발생하며 약물치료에 잘 반응한다. 근전 도검사를 통해 ALS와 감별에 도움을 받을 수 있다.
환자의 임상징후를 일으키는 다른 질환에 대한 배제를 하였으나, 임상 징후가 ALS 진단하기에는 뚜렷하지 않은 경우는 ALS의 초기 형태일 가능성이 높다. 이러한 상황일 경우 환자에게 현 단계의 진단은 확실치 않으며, 진단이 확실해질 때까지 이후 1년 내 재검사를 해보아야 한다고 설명이 필요하다. 만일 연수기능 저하 또는 UMN 징후만 있는 경우, 이후 근전도를 주기적으로 검사하여 LMN 징 후를 확인하는 것이 큰 도움이 된다. ALS의 진단기준에 맞지 않을 경우 (1) PMA; LMN 징후만 나타나는 진행성 운동신경원질환 (2) PBP; 연수기능 저하만 나타난 운동신 경원질환 (3) PLS; UMN 징후만 나타나는 운동신경원질환 등의 운동신경원질환으로 일단 임상적 진단을 내리는 것 이 좋다. 이러한 질환과 ALS는 밀접한 상관 관계가 있어, 기존에 이러한 진단명이 내려져도 이후 진행하여 ALS로 진단명이 변경되는 경우가 대부분이다. 그러나 일부의 경 우는 ALS로 진단이 바뀔 만큼 임상 징후가 변화되지 않는 경우도 있다. 병리검사를 통해 LMN 징후만 보이는 경우 의 환자에서도 피질척수로의 퇴행이 밝혀졌다.41 만일 이 러한 운동신경원질환으로 임상적 진단이 내려지면 주기적 으로 경과를 평가 받아야 하며, 시간이 지나서 ALS로 진 단이 바뀔 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다.
5. 임상 경과 및 예후
의학기술이 많이 발전하였지만, 아직까지는 ALS의 경 과나 예후를 정확히 예측하기는 어렵다. 운동신경세포가 40% 이상 소실될 때에 비로소 근위약이 발생하게 되므로, 실제 발병부터 증상이 나올 때까지는 수개월에서 수년이 경과될 것으로 추정된다.42 증상 전 단계에서는 탈신경화 와 신경재지배가 어느 정도 균형을 이루고 있다가 종국에 는 탈신경화 속도가 신경재지배의 속도를 넘어서게 된다.
일단 임상 증상이 발현되면 시간경과에 비례하여 증상이 악화되며, 말기 직전에는 신경소실의 속도가 다소 늦춰진 다.42 한쪽 팔에서 발병되면, 다음으로 반대편 팔, 그 다음 으로 동측의 다리, 반대측 다리, 마지막으로는 연수 부위 로 진행되는 것이 전형적인 진행 양상이다. 한쪽 다리에서 발병되면, 반대측 다리, 동측 팔, 반대측 팔, 마지막으로 연수 병변의 양상으로 진행되는 것이 일반적이다. 연수 발 병 ALS의 경우는 처음에는 팔로 그 다음에는 다리로 진행 된다.2
55세 이전에 발병된 경우 생존기간이 더 긴 것으로 알 려져 있고,43 80세 이후 진단을 받을 경우 생존기간이 80세 전에 진단된 경우보다 1.7년이 더 짧은 것으로 알려져 있 다.44 연수형 ALS에서 호흡기능의 저하는 더 빠르게 진행 되나, 다른 근육의 약화는 상대적으로 더 느리게 진행된 다.43
평균적인 발병부터 사망까지의 기간은 3년이다.2 PLS가 가장 예후가 좋아서 평균 224개월의 생존기간을 나타내고, 다음으로 PMA가 159개월의 생존기간을 나타낸다.6 연수 발병 ALS의 경우는 연구마다 결과가 조금씩 다른데, 생존 기간이 12-26개월 정도로 짧은 것으로 보고되나, 이는 다 소 고령의 환자가 많은 점에 의한 영향일 가능성도 있다.45 가족성 ALS도 대체로 생존기간이 산발성 ALS보다 짧으 며, 평균 24개월이다.2 Flail-arm이나 pseudoneuritic 형의 경우는 훨씬 생존기간이 길다. 환자에서 호흡곤란이 나타 나면 통계적으로 유의하게 생존기간이 짧아지며, 폐기능 검사상 기능 감소는 강력한 나쁜 예후인자이다. 진단 시 중증도가 클수록 예후가 나쁘고 발병에서 진단까지의 유 병기간이 길수록 예후가 좋다.46
결 론
이와 같이 ALS는 UMN과 LMN을 모두 침범되어 진행 하는 근위약이 특징이며, UMN 징후와 LMN 징후가 여러
