수술 후 재발한 유두상 갑상선 암의 경부 재발 위험인자에 대한 연구

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책임저자 : 김상효, 부산시 진구 개금동 633-165번지

󰂕 614-735, 인제대학교 부산백병원 외과 Tel: 051-890-6347, Fax: 051-898-9427 E-mail: hnkim80@hotmail.com

접수일：2010년 10월 5일, 게재승인일：2010년 11월 10일 이 논문은 2009년도 인제대학교 조성 학술연구비 지원에 의한 것임.

수술 후 재발한 유두상 갑상선 암의 경부 재발 위험인자에 대한 연구

인제대학교 의과대학 부산백병원 외과학교실 하태권ㆍ유성목ㆍ김상효

A Study on the Risk Factors for Recurrence of Recurrent Papillary Thyroid Cancer after Surgery

Tae Kwun Ha, M.D., Sung Mock Ryu, M.D. and Sang Hyo Kim, M.D.

Purpose: Papillary thyroid carcinoma (PTC) is known to

have a favorable prognosis and long-term survival due to its biologic characteristics of slow growth and late distant metastasis. However, its characteristic of lymph node metastasis has resulted in a high incidence of neck recurrence and only rare lung metastasis. The objective of this study is to analyze the characteristics of recurrent or persistent thyroid cancer and to evaluate the risk factors for the devel- opment of recurrence.

Methods: We retrospectively reviewed 479 consecutive cas-

es of PTC and these patients had undergone surgical oper- ations from January 2004 to December 2006. We assessed age, gender, the tumor characteristics, the operative methods and the recurrence patterns, and the correlations between these factors and recurrence were analyzed.

Results: Of the 479 patients with PTC and who were ini-

tially treated with surgery at our hospital, 42 patients (8.8%) had recurrent disease. Univariate analysis showed that an age less than 45 years, male gender, extra-thyroidal extension, lymph node metastasis, multifocality, bilaterality and neck node dissection were related to a higher rate of recurrence. Of these, lymph node metastasis and central or lateral neck node dissection were the independent risk factors for recurrent PTC on the multivariate analysis.

Conclusion: The significant factors influencing locoregional

recurrence and distant metastasis were cervical lymph node metastasis and incomplete neck node dissection. In order to reduce the rate of recurrence of PTC, an exact pre- operative evaluation of the nodal status and formal neck node dissection are recommended during the initial surgery

in patients who have these factors of recurrence. (Korean

J Endocrine Surg 2010;10:261-265)

Key Words: Papillary thyroid carcinoma, Recurrence, Lymph

node metastasis, Neck node dissection 중심 단어:유두상 갑상선 암, 재발, 림프절 전이, 경

부 림프절 절제술

Department of Surgery, Busan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea

서 론

갑상선 암은 성장과 전이가 매우 느린 질환으로 수술적 처치를 통해 좋은 결과를 얻을 수 있다. 갑상선 암 중에서 유두상 갑상선 암은 전체적으로 예후가 양호하지만, 일부 문헌에 의하면 부위에 관계없이 재발률이 높을 뿐만 아니 라, 초기 치료 이후 15년 추적 관찰 결과에서 갑상선 암에 의한 사망률이 36∼50%에 이른다는 보고가 있다.(1) 그러 나 갑상선 암의 사망률 및 재발에 대한 국내 보고는 많지 않을 뿐만 아니라 그에 대한 증례도 제한적으로 알려져 있 다.

분화 갑상선 암 중 유두상 갑상선 암은 서서히 진행되지 만 림프절 전이를 잘하는 특성을 가지고 있기 때문에 갑상 선의 절제 범위 및 림프절 절제술의 범위에 있어서는 아직 도 논란이 있다. 수술 이후의 재발률은 문헌마다 조금씩 차 이가 있으나 10∼20% 정도라고 보고되며,(2) 재발에 영향 을 미치는 위험인자에 대해서는 AMES, AGES 등 많은 주 장이 있다.(3,4) 재발한 갑상선 암에 있어서 예후는 재발하 지 않은 경우에 비해 확연히 좋지 않다. 치료가 어려울 뿐만 아니라 수술로써 명쾌히 해결되지 않는 경우도 있기 때문 에 수술 방법에 대한 논란의 여지가 남아있다. 이에 저자들 은 효과적인 치료 방법의 선택을 위해 국소 재발 위험 인자 들에 대한 고려가 필요하다고 판단되었다. 갑상선 암으로 수술 받은 환자에서, 국소 재발과 연관성이 있는 것으로 밝 혀진 위험 인자를 분석하고, 이 결과를 바탕으로 유두상 갑 상선 암의 바람직한 치료 방침을 결정함에 도움이 되고자 이 연구를 시작하였다.

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Factors

No recurrence, number of patients (%)

Recurrence, number of patients (%)

P value

Age (years) ＜45 ≥45 Gender Female Male

231 (88.2%) 206 (94.5%)

396 (92.1%) 41 (82.0%)

31 (11.8%) 11 (5.1%)

33 (7.7%) 9 (18.0%)

0.015

0.019 Table 1. Local recurrence according to patient’s gender&age

Factors

P value

Size ＜1 cm 1∼2 cm ＞2 cm

182 (94.8%) 202 (92.7%) 53 (75.7%)

10 (5.2%) 16 (7.3%) 16 (22.5%)

0.073

ETE*

Capsular invasion Soft tissue Organs

22 (95.7%) 114 (85.7%) 4 (57.1%)

1 (4.3%) 18 (13.5%) 3 (42.9%)

0.000

Multifocality Solitary Multiple

344 (93.2%) 93 (83.8%)

24 (6.5%) 18 (16.2%)

0.003

Bilaterality (−) (＋)

351 (93.4%) 86 (82.7%)

25 (6.6%) 17 (16.5%)

0.003

Lymph node metastasis (−) (＋)

0.000 303 (96.2%)

134 (81.2%)

12 (3.8%) 30 (18.3%)

*ETE = extrathyroidal extension.

Table 2. Local recurrence according to tumor characteristics 방 법

2004년 1월부터 2006년 12월까지 부산백병원 외과에서 수술 후 갑상선 유두상암으로 진단받고 지속적인 추적관찰 이 가능하였던 479명의 환자들을 대상으로 후향적 의무기 록의 분석을 시행 하였다. 이들의 추적 관찰 기간은 34∼

69개월(평균 49개월)이었으며, 이들의 의무 기록 중 연령, 성별, 종양의 크기, 다병변, 양측성, 림프절 전이, 갑상선 외 침범, 수술 방법, 경부 림프절 절제술 유무 등이 조사되었 다. 일차수술 후 관해 판정을 받은 후 다시 전이 및 종양이 발견된 환자는 총 479명 중 42명(8.8%)이었으며, 재발한 환 자들에 대한 조사와 재발의 특징에 대한 분석이 이루어졌 다.

재발의 진단은 이학적 검사에서 촉지 되는 경부 종괴가 있거나, 추적검사에서 갑상글로불린의 의미 있는 증가, 경 부 초음파 촬영술, 전산화 단층 촬영술, 양전자방출 단층 촬 영술, 세침흡입 세포검사 등을 선별적으로 시행하여 확진 하였다. 통계 분석은 단변량 분석에서 Chi-square test를, 다 변량 분석은 Cox regression model을 시행하여 재발과 연관 된 인자를 찾고자 하였다. P＜0.05인 경우를 통계학적으로 의미 있는 것으로 해석하였다.

결 과 1) 연령 및 성별분포

45세 미만의 경우 262명 중 31명(11.8%)이 재발하였으며, 45세 이상의 경우 총 218명 중 11명(5.1%)이 재발하여 45세 미만에서 재발 비율이 높았으며 이는 통계적으로 유의하였 다(P=0.015). 여성의 경우 총 430명 중 33명(7.7%)이 재발하 였고, 남성의 경우 50명 중 9명(18.0%)이 재발하였다. 남성 에서 재발이 많았고 유의한 통계적 의미를 가졌다(P=0.019) (Table 1).

2) 종양의 특징

종양의 크기를 1 cm 미만(n=192), 1∼2 cm (n=218), 2 cm

이상(n=69)으로 구분하여 재발의 빈도를 비교하였을 때, 10 명(5.2%), 16명(7.3%), 16명(22.5%)에서 재발하여, 크기가 증 가함에 따라 재발률도 증가하였으나 통계학적으로 의의는 없었다(P=0.073). 일차 수술 후 조직검사에서 피막침범 및 갑상선외침범에 따른 재발은 피막 침범 23명 중 1명(4.3%), 갑상선 주변 지방 조직까지 침범한 132명 중 18명(13.5%), 띠 근육을 포함한 경부 주변 장기에 침범한 7명 중 3명 (42.9%)에서 재발하였다. 갑상선 주변 침범이 확대될수록 재발률이 증가함을 알 수 있다(P=0.000). 다병변이 있는 경 우 111명 중 18명(16.2%)이 재발하였고, 단일 병변을 가진 368명 중 24명(6.5%)이 재발하여 다병변의 경우에서 재발 률이 높았고 통계적 유의하였다(P=0.003). 양측 엽에 병변 을 가진 103명 중 17명(16.5%), 단측 엽에 병변을 가진 376 명 중 25명(6.6%)에서 재발하여 양측 병변을 가진 경우의 재발률이 높았다(P=0.003). 전체 479명중 164명(34.2%)에서 경부 림프절 전이가 발견 되었고, 이 중에서 30명(18.3%)이 재발하였으며, 림프절 전이가 발견되지 않은 315명 중 12명 (3.8%)에서 재발하였다(P=0.000) (Table 2).

3) 초기 수술 방법에 따른 재발

수술의 범위는 전 절제술을 시행한 군(n=350)과 아전 절제 술 및 일엽 절제술(n=129)을 시행한 군으로 분류하여 분석 한 결과 전 절제술을 시행한 군에서 재발률이 높았으나 통 계적으로 유의하지 않았다(P=0.576). 경부 림프절 절제술의 시행은 술 전 검사에서, 혹은 수술 소견에서 림프절 전이가

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Loco-regional Lymph node Level IV Level III＋IV Level III Others Thyroid

Thyroid＋lymph node

42 31 11 10 6 4 9 2 Table 4. Organs showing local recurrence in 42 patients

Surgery

P value

Thyroidectomy Lobectomy Total thyroidectomy

119 (92.2%) 318 (90.6%)

10 (7.8%) 32 (9.1%)

0.576

Neck dissection No

CND*

LND^†

59 (90.8%) 369 (94.6%) 9 (36.0%)

6 (9.2%) 20 (5.1%) 16 (64.0%)

0.000

*CND = central node dissection; ^†LND = lateral node dissection Table 3. Local recurrence according to surgery

Factors P value HR* 95% confidence interval

Gender 0.116 0.666 0.286∼1.553

Age 0.345 1.859 0.860∼4.019

Size ETE^†

0.491 0.933

1.132 0.048

0.796∼1.612 0.000∼6.643 Multifocality

Bilaterality Thyroidectomy Neck dissection Lymph node metastasis

0.251 0.818 0.115 0.013 0.001

0.554 1.126 0.263 1.289 1.233

0.200∼1.535 0.407∼3.113 0.050∼1.380 0.109∼1.766 0.097∼1.559

*HR = hazard ratio; ^†ETE = extrathyroidal extension.

Table 5. Multivariate analysis of the relationship between recurrence and various clinical factors

의심스러운 경우에 시행하였는데, 경부 림프절 절제술을 시행 하지 않은 65명 중 6명(9.2%), 림프절 절제술을 시행한 414명 중 36명(8.7%)에서 재발하였다. 중앙 경부 림프절 절 제술을 시행한 군에서 20명(5.1%), 외측 경부 림프절 절제 술을 시행한 군에서 16명(64.0%)이 재발하였고, 이에 대한 재발빈도는 통계적으로 유의하였다(P=0.000) (Table 3).

4) 재발 양상 및 치료

추적 기간 재발한 42명중 31예(73.8%)에서 림프절 전이 소견을 보였고, 잔존 갑상선 조직 및 반대엽의 재발이 9예 (21.4%), 갑상선 조직 및 림프절 전이가 동반된 경우 2예 (4.8%)의 임상 양상을 보였으며, 경부 림프절 전이가 가장 흔한 장소였다. 경부림프절 전이를 구획 별로 구분해 보면, level IV로 전이가 가장 흔하였고, level III＋IV, level III 순 이었다(Table 4). 재발 시 외측 경부 림프절 절제술과 국소 재발 부위를 포함한 완전 갑상선 절제술을 시행하였으며 수술 후 방사성 요오드치료를 함께 병행하였다.

5) 재발인자 통계분석

단변량 분석으로 확인하였던 유의한 국소 재발 위험 인 자들을 다변량 분석을 이용하여 검정을 시행한 결과, 경부 림프절 전이(P=0.001), 경부 림프절 절제술이(P=0.013) 통계 적으로 유의한 국소 재발 위험 인자 였다(Table 5).

고 찰

갑상선 유두상암은 모든 갑상선 암의 약 80∼90%를 차지 하는 가장 흔한 형태이다. 사망률이 낮고 대체로 양호한 예 후를 보이기 때문에 최소한의 치료만을 해야 한다는 의견 이 있지만,(5) 높은 림프절 전이와 원격전이의 가능성으로 인하여 적극적인 수술과 방사선 동위 원소 치료, 갑상선 호 르몬 억제요법 등이 필요하다는 주장도 있다.(6,7) 일반적으로 갑상선 암은 대부분이 첫 수술로 치료가 가 능하며 양호한 예후를 보인다. 하지만, 수술을 받은 이들 중 10∼20% 정도가 재발을 경험하게 되는데 재발 환자의 80

∼90%는 국소 재발의 형태로 나타난다. 이들의 75%는 경 부 림프절에서, 25%는 갑상선 잔여 조직에서 재발하게 된 다.(8,9) 원격전이의 발생비율은 4∼27%로 다양하며 폐, 뼈, 뇌 등이 흔한 전이장소이다.(10) 갑상선 암의 10년 생존율 은 90%가 넘으며 적절하게 치료할 경우 갑상선 암으로 인 한 직접적인 사망은 아주 드문 것으로 보고된다.(11) 갑상선 암의 재발에 대한 위험인자들에 대해서는 EORTC, AGES, AMES, MACIS 등 여러 분류 기준이 있다.

본 연구에서는 연령, 성별, 종양의 특징에 따라 예후인자를 구분하여 각 인자들에 대한 분석을 통해 재발 위험 인자를 예측해 보았다.

연령과 성별, 특히 연령은 유두상 갑상선 암 환자의 재발 및 예후에 영향을 미치는 주요인자로 알려져 있으며, 젊은 환자에서 림프절 전이의 빈도가 높다.(12,13) 본 연구 결과 도 45세를 기준으로 저연령군과 고연령군을 비교해 본 결 과, 저연령군에서 재발의 빈도는 262명 중 31명(11.8%)으로 고연령군의 217명 중 11명(5.1%)과 비교하여 의미 있게 높 게 나타났다(P=0.015). 성별은 기존 연구들에서 상반된 견 해들을 보이고 있으나 본 연구에서는 남성(18.0%)에서 여 성(7.7%)보다 재발의 빈도가 높게 나왔다(P=0.019).

(4)

첫 수술 후 림프절 전이와 재발과의 연관성에 대해서는 림프절 전이가 재발률을 증가시키나 사망률에는 큰 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 첫 수술 후 조직학적으로 림프절 전이가 없었던 환자군 315명과 림 프절 전이가 있었던 환자군 164명으로 나누어 재발률을 비 교하여 보았다. 재발률은 림프절 전이가 있었던 군에서 18.3%로 림프절 전이가 없었던 군의 3.8% 보다 높은 빈도 의 재발률을 보였다(P=0.000).

갑상선 암의 국소 침범은 분화 갑상선 암의 1∼16%에서 발생한다고 보고되고 있으며,(14) 해부학적으로 근접한 피 대근, 갑상선 주변 연부조직, 인후두, 기관, 식도, 경동맥 등 에 주로 발생하게 된다. 국소침범 부위는 회돌이신경과 피 대근에 대한 침범이 가장 많고, 이외에 기관, 식도, 후두 침 범이 많다고 알려져 있다.(15) 본 연구에서는 연구대상 479 명 중 162명(33.8%)에서 국소 침범이 있었으며, 이 중 22명 (13.6%)에서 재발하였다. 본 연구에서는 갑상선 주변 연부 조직의 침범이 가장 많았으며, 피막침범, 주위 기관 침범의 순서를 보였다(P=0.000).

종양의 다발성은 재발과 전이의 예측인자로 주장하는 보 고도 있지만, 상반된 견해도 존재한다. 다발 병변 자체가 선 내전이로 인한 것으로 알려져 왔으나 다발 병변의 서로 다 른 Ret/PTC 재배열이 분자생물학적으로 확인됨으로써 서로 독립된 종양으로 발생함이 증명되었다. 본 연구 에서는 다 발성이 있었던 환자 111명 중 18명(16.2%)에서 재발하였고, 양측성을 보인 환자 103명 중 17명(16.5%)에서 재발하여, 다발성과 양측성의 빈도가 재발한 환자들에서 증가하는 것 을 보였고, 이는 통계적으로 유의하였다(P=0.003).

종양의 크기는 여러 연구에서 예후에 영향을 주는 인자 로 알려져 있으며 원발 종양의 크기가 클수록 예후가 좋지 않다. 종양의 크기에 따라 공격성이 다름이 알려져 있을 뿐 만 아니라, 크기에 따른 임상양상의 차이를 제시하는 연구 도 있다.(16) 본 연구에서는 종양의 크기를 세분화 하여 재 발 빈도를 비교하여 종양의 크기가 커질수록 재발의 빈도 가 증가하였으나, 통계적으로는 유의하지 못하였다(P=

0.073).

갑상선 유두상암이 한쪽 엽에 국한되어 있지 않고 양 엽 에 자리 잡고 있거나 주위침습이 있는 경우, 전이가 의심되 는 경우 등에서는 갑상선 전절제술 같은 수술 방법이 타당 하다고 인정되지만 한쪽 엽에만 국한 되어 있는 경우에는 갑상선 절제 범위 및 림프절 절제술에 대한 논란이 있는데, 이는 분화 갑상선 암의 림프절 전이가 생존율에 큰 영향을 미치지 못한다는 주장에 근거한다.(17) Haigh 등(18)은 고위 험군 및 저위험군에서 생존율이 비슷하여서 갑상선 절제의 범위는 생존율에 영향을 미치는 결정인자가 되지 못한다고 하였으나, Sosa 등(19)은 분화 갑상선 암은 갑상선내 다발성 및 전이 소견이 흔하므로, 재발의 위험을 줄이고 재발 감시 를 위한 감시 스캔과 갑상선 글로불린 양의 측정을 위해

갑상선 전절제술이 적절하다고 하였다. 예후인자를 분석하 여 갑상선의 수술 범위를 결정하려는 여러 시도가 있었고 최근에는 고위험군과 저위험군으로 분류하여 위험군에 따 른 수술범위의 결정이 이루어지고 있다.(17,18) 본원 연구에 서는 전절제술을 시행한 군의 재발률은 9.1%, 부분절제술 을 시행한 군에서는 7.8%로 전 절제술을 시행한 군에서 재 발률이 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.576).

유두상 갑상선 암은 림프절 전이가 흔한 특성이 있으므 로 갑상선의 절제 범위뿐만 아니라 림프절 절제술 또한 중 요한 의의를 가지고 있다. 갑상선 유두상암에서 암종의 위 치로 림프절 전이의 양상을 정확히 예측할 수는 없다.(20) 갑상선 암의 재발이 대부분 경부에서 나타나고 그 중 림프 절 전이가 60∼75%를 차지한다는 것을 고려한다면,(21) 수 술 전 초음파 등으로 확인 된 전이된 림프절을 같이 수술 하는 것은 향후 림프절 전이로 인한 재수술을 줄일 수 있 다.(22) 림프절 절제술을 시행하지 않은 그룹, 중앙 경부 림 프절 절제술 시행 그룹, 외측 경부 림프절 절제술 시행 그룹 으로 구분하여 재발률을 비교한 결과, 외측 경부 림프절 절 제술을 시행한 그룹에서 재발의 빈도가 가장 높은 것으로 나왔으며 통계적으로 유의한 결과를 보였다(P=0.000).

결 론

우리의 연구 결과, 경부 림프절 전이와 경부 림프절 절제 술의 유무가 갑상선 유두상암의 국소 재발에 있어 가장 중 요한 위험인자로 조사되었다. 따라서 갑상선 암으로 진단 되어 수술을 시행 할 경우, 국소 재발을 줄이기 위하여 경부 림프절 전이유무를 효과적으로 알 수 있는 검사의 선행과 철저한 림프절 절제술이 고려되어야 되겠다.

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