당원축적병에서 발생한 간세포암 1예

대한소화기학회지 2001;38:215-219

서 론

간세포암은 만성 간질환의 합병증으로 흔히 발생되며 B 형 및 C형 간염과 다양한 원인에 의한 간경변증이 그 발생 의 주요 위험요소로 알려져 있다. 간세포암이 발생할 수 있 는 드문 질환으로는 윌슨씨병, 만발피부포르피린증, 혈색소 증, 타이로신혈증, α1 항트립신결핍증, 당원축적병 등의 대사성 질환이 있으며 특히 당원축적병에서는 선종이 주로 발생되지만 드물게 간세포암의 발생이 보고되기도 하여 선 종-선암 진행의 예로서 주목받기도 한다.

접수: 2001년 5월 3일, 승인 : 2001년 6월 21일 연락처 : 이효석, 110-744, 서울시 종로구 연건동 28번지

서울대학교 의과대학 간연구소 Tel: (02) 740-8112, Fax: (02) 743-670 1 E-mail: hsleemed @snu .ac.kr

제1형 당원축적병(type 1 glycogen storage disease, von Gierke disease)은 세포내 여러 가지 당대사효소 중 glucose- 6-phosphatase (G-6-P)의 결핍에 의해 나타나는 드문 대사 성 질환으로 간, 신장, 소장 등의 장기에 글리코겐 축적을 특징으로 하고 상염색체 열성으로 유전되는 것이 알려져 있다. 임상적으로는 저혈당과 간종대, 성장 장애, 신기능 장 애 등이 나타나며 드물지만 간세포암을 포함한 여러 가지 간내 종괴가 발생할 수 있다.^{1 ,2} 우리나라에서는 당원축적병 에 병발된 다발성 간세포선종이 보고된 바³ 있으나 간세포 암의 발생이 보고된 적은 아직 없다. 저자 등은 어릴 때 당 원축적병으로 진단받고 추적관찰 중이던 환자에서 간세포 선종과 이어서 발생된 간세포암을 경험하여 문헌 고찰과 함께 보고한다.

당원축적병에서 발생한 간세포암 1예

서울대학교 의과대학 내과학교실 , 간연구소 , 병리학 교실 *

김태헌 , 김경아 , 임영석 , 강경훈 *, 이효석 , 김정룡

A C a s e o f H e p a t o c e l lu l a r C a r c i n o m a D e v e l o p e d i n T y p e 1 G ly c o g e n S t o r a g e D i s e a s e

Ta e H u n Ki m , M.D ., Ky u n g - Ah Ki m , M .D ., You n g - Su k L i m , M .D ., Gy e o n g H o o n Ka n g , M .D .*, H y o -Su k L e e , M.D ., an d Chu n g Yo n g K i m , M.D .

Dep artments of Internal Medicine and Pathology *, Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Glycogen storage disease (GSD) is one of rare metabolic causes of hepatocellular carcinoma (HCC). We have experienced a case of HCC in a patient with GSD, who was treated by portosystemic shunt with subsequent symptomatic improvement. A 27-year-old man was admitted because of liver tumor on CT scan . Eighteen years ago, he had been admitted to pediatric hospital for the evaluation of short stature, hepatomegaly and frequent epistaxis, and diagnosed as GSD type 1. One year ago, development of multiple hepatic adenomas were confirmed by ultrasound and histologic evaluation . An abdominal CT scan taken before admission revealed that one of hepatic nodules showed augumented enhancing pattern . Thus, he was admitted for the evaluation of this nodule under the impression of malignant transformation . The tumor was identified as well differentiated HCC by liver biopsy. Hepatic angiography showed hypervascular mass, which was treated by transcatheter arterial chemoembolization with compact lipiodol retention . (Korean J Gastroenterol 2001;38 :215-2 19)

K ey W ords: Glycogen storage disease, Hepatic adenoma, Hepatocellular carcinoma

2 1 6 대한소화기학회지 :제 38 권 제 3호, 2001

증 례

27세 남자 환자가 간종괴의 조직검사를 위하여 입원하였 다(1998년 2월). 환자는 1년 전 당원축적병에 병발된 간세 포선종으로 진단받고 외래 경과관찰 중 시행한 전산화단층 촬영에서 조영 양상의 증가를 보인 종괴가 발견되어 이에 대한 조직검사를 위하여 입원하였다.

입원 당시 환자는 경미한 우상복부 불쾌감을 호소하는 외에 다른 증상을 호소하지는 않았으며, 가족력상 환자는 2 남 2녀 중 둘째였으며, 어머니가 만성 C형 간염을 앓고 있 는 외에 아버지와 형제들 중에 성장 장애나 간기능 이상이 있는 사람은 없었다. 환자는 20대 들어 최근 4-5년간 80 g 정도의 알코올을 일주일에 1-2회 정도 마셨으며 흡연력은 2갑년 정도였다.

과거력상 환자는 9세때 잦은 비출혈과 성장 장애, 6횡지 정도 촉지되는 간종대를 주소로 본원 소아과에 입원하여 간조직검사 후 제1형 당원축적병으로 진단받고, 다음해에 는 문맥대정맥 문합술(portocaval shunt)을 받았다. 이후 환 자는 17세까지 주기적으로 본원 소아과에서 추적관찰을 받 았다. 외래 추적 기간 중 간종대는 감소되었고 성장 속도가 향상되었으며 초음파검사에서 이상 소견은 관찰되지 않았 다. 이후 환자는 특별히 불편한 증상이 없어 외래 방문을 자의로 하지 않고 지내다가 26세 때 과량의 술을 마신 후 우상복부 통증이 발생하여 가까운 병원에서 초음파검사를 받고 간내 다발성 종괴가 발견되어 본원에 입원하였다 (1997년 6월). 간내 종괴는 영상검사와 조직검사를 통하여 간세포선종으로 진단받았다(Fig. 2). 이후 환자는 주기적으 로 본원 내과 외래진료를 받아 왔다.

입원시 신장은 169.5 cm, 체중은 62 kg이었으며 활력징 후는 혈압 140/80 mmHg, 체온 37.1℃, 맥박 분당 70회, 호 흡 분당 18회로 정상범위였다. 신체검사에서 우상복부에 횡경막 방향을 따라 수술 반흔이 관찰되었으며 복부는 부 드럽고 평편하였고 간, 비장, 신장은 촉지되지 않았으며, 압 통과 반발통도 관찰되지 않았다.

일반혈액검사에서 백혈구 6,000/mm³, 헤모글로빈 11.8 g/dL, 헤마토크리트 34.2%, 혈소판 195,000/mm³이었으며 간기능검사에서 총 콜레스테롤 208 mg/dL, 총 단백 6.9 g/dL, 알부민 3.9 g/dL, 총/직접 빌리루빈 1.6/0.5 mg/dL, 알 칼리성 포스파타제 863 IU/L, AST/ALT 111/ 73 IU/L, γ -GT 629 IU/L이었다. α-FP치는 5 ng/ml 이하로 음성이었 고 B형간염 표면항원 및 항체는 각각 음성 및 양성이었고, C형 간염 바이러스에 대한 항체는 음성이었다. 그 외에 칼 슘 9.4 mg/dL, 인(phosphorus) 3.7 mg/dL, 혈당 62 mg/dL, BUN 13 mg/dL, 크레아티닌 0.8 mg/dL, 요산 7.5 mg/dL, 전 Fig. 1. Abdominal CT scan findings. About 5×5 cm sized round

mass just anterior to IVC shows slightly high attenuation on arterial phase (upper). Follow up CT scan taken 5 months later shows the same mass without changes in size but with augumented enhancement pattern compared to previous scan suggesting advanced tumor vascularity (lower).

Fig. 2. Histologic findings of hepatic adenoma. Tissue specimen shows multiple glycogen nuclei and distended hepatocytes with thick cord formation and collapse of the sinusoids. Liver cells have well defined plasma membrane and pale-staining cytoplasm.

Cytoplasmic rarefaction is prominent (H&E stain, ×400).

김태헌 외 5인, 당원축적병에서 발생한 간세포암 1예 2 1 7

해질(Na/K/Cl) 139/3.7/ 111 mmol/L, 프로트롬빈시간 0.95 (INR) 11.5초 108%, aPTT 28.8초였다. 소변은 담황색이었 으며 비중은 1.020, 산도(pH)는 7.0이고 단백, 뇨당, 케톤 등 은 음성이었다.

입원전 외래에서 시행한 전산화단층촬영에서 하대정맥 앞에 동맥기에서 고음영을 보이는 약 5 cm 크기의 둥근 종 괴가 발견되었으며 이 종괴는 이전 사진에 비해 크기의 변 화는 없었으나 조영제에 의한 조영증강 소견이 더욱 뚜렷 하여 종괴의 혈관분포 변화가 있었음을 시사하였다(Fig. 1).

이 종괴에 대하여 초음파 유도하에 시행한 생검의 조직검 사상 이전의 생검에서 얻은 간세포선종의 조직 소견과 달 리 세포 밀도가 증가되었고 일부에서 여러 겹의 비교적 작 은 간세포로 구성된 두터운 세포층(cord)이 관찰되었으며 분화가 잘 된 간세포암으로 진단되었다(Fig. 2, 3).

환자는 조직검사 후 간동맥 항암화학색전술을 받았다.

혈관 조영상 4번 분절에 종양으로 생각되는 과혈관성 병변 이 관찰되었다. 리피오돌(lipiodol) 7 ml와 adriamycin 40 mg 을 혼합하여 4번 분절로 가는 간동맥분지와 일부 우측 및 좌측 간동맥에 주입하였다. 간동맥 항암화학색전술 2주 후 시행한 리피오돌 단층촬영에서 혈관조영검사에서 리피오돌 섭취가 잘 되었던 과혈관성 종괴에는 비교적 진하게 리피 오돌이 축적되어 있었다(Fig. 4). 이후 환자는 1998년 12월 까지 모두 3차례의 간동맥 항암화학색전술을 받고 2000년 12월까지 초음파와 전산화단층촬영검사를 주기적으로 받 으며 재발 소견 없이 외래 추적 중이다.

고 찰

당원축적병은 주로 간을 비롯한 여러 장기의 비정상적인 당축적을 특징으로 하는 질환으로 당분해 장애를 일으키는 십여 가지 이상의 유전적 이상이 그 원인으로 밝혀져 있다.

발생률이 100,000-400,000명 출생당 한 명으로 세계적으로 도 드문 질환으로 대부분 증례보고 형태로 알려지고 있다.

특히 대부분의 증례들이 소아 환자들로 성인에서의 당원축 적병 예는 많지 않다.¹

당원축적병은 결핍된 효소의 장애에 따라 몇 가지로 구 분되는데 대부분이 G-6-P의 결핍에 의해 발생되는 제1형으 로 알려져 있다. G-6-P의 결핍은 글리코겐의 분해(glyco- genolysis)와 포도당 신생(gluconeogenesis)에 의한 공복시 혈당 유지의 장애를 가져와 음식 섭취 3-4시간 후 저혈당을 유발하고, 상대적으로 유산(lactic acid), 중성지방, 요산 등 의 합성이 촉진된다.²

제1형 당원축적병은 1929년 von Gierke에 의해 처음 보 고된 이후 세계적으로 상당수가 보고 되어 일부나마 당원 축적병 환자들의 임상상이 알려지고 있다.¹ 국내에서는 1970년대부터 임상상과 조직학적 소견을 중심으로 보고되 기 시작하여 최근에는 간 조직내에서 효소 결핍을 증명한 예들이 보고되고 있다.^{3 - 5} 당원축적병이 의심되는 경우 효소 장애를 확인할 수 있는 간단한 방법으로 경구 혈당 투여나 Fig. 3. Histologic findings of hepatocellular carcinoma. Histology

of present biopsy shows increased cell density, nuclear hyperchromatization and foci of multicellular thick liver cell cord with microtrabecular pattern (H&E stain, ×400).

Fig. 4. Angiographic and lipiodol CT scan findings. Angiography reveals hypervascular mass in segment 4 indicated by an arrow (upper). Lipodol CT scan taken two weeks after angiography shows densely retained lipiodol in the mass (lower).

2 1 8 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 38, No. 3, 200 1

글루카곤, 에피네프린 주사 후 혈당, 유산, 중성지방산, 케 톤, 요산 등과 같은 대사물질들의 시간별 변화를 측정하는 것이 도움이 되는데,² 본 증례는 1981년에 당원축적병으로 진단된 당시 임상적으로 정상인의 3퍼센타일 이하의 작은 키와 간종대, 비출혈 등이 있었으며 에피네프린 자극검사 에서 혈당이 증가되지 않고 지속적인 저혈당 소견을 보였 으며 간생검상 간문맥의 섬유화가 없으면서 글리코겐을 함 유한 간세포들의 모자이크배열이 관찰되어 제1형 당원축적 병으로 진단받았다.

평균 나이 27.9세의 성인 제1형 당원축적병 환자 37명의 임상상을 분석한 결과²에 의하면 저신장이 대부분에서 있었 으나 정상 신장의 50퍼센타일 이상을 나타내는 경우도 있었 다. 간종대는 모든 환자에서 관찰되었으며 간세포선종은 75%에서 나타났고, 이중 약 반수는 다발성으로 발견되었다.

γ-GT는 대부분의 환자에서 증가되었으며 알칼리성 포스파 타제와 AST, ALT상승이 50-60%에서 관찰되었다. 그 밖에 빈혈, 단백뇨, 콜레스테롤과 중성지방의 증가, 요산의 증가 등이 잘 동반되는 것으로 나타났다. 본 예에서는 경한 빈혈 과 알칼리성 포스파타제, AST, ALT 및 γ-GT의 상승과 경 미한 요산의 증가 소견이 있었으며 간세포선종이 동반되었 으나 간종대와 저신장, 신장 기능의 이상 소견은 동반되지 않 았는데 이는 문맥대정맥 문합술의 결과일 것으로 생각된다.

당원축적병의 치료 목표는 공복시 저혈당에 빠지지 않도 록 지속적으로 당을 공급해주는 것으로 전통적으로 정맥 혹 은 비위관 등을 통한 야간 당공급과 요리하지 않은 생옥수 수 등을 복용시켜 장으로부터의 당흡수를 지연시키는 식이 조절이 주로 이용되었다. 이러한 치료의 결과로 생화학적 이상 소견들의 정상화와 간종대 및 성장 저하의 호전을 기 대할 수 있다.² 문맥대정맥 문합술은 당원축적병 환자에서 보이는 저성장을 획기적으로 향상시킬 수 있을 뿐 아니라 당내성도 호전시키는 것으로 보고되어 일부에서 당원축적 병 치료에 시도되었으나 모든 환자에서 이같은 성적을 얻을 수 있는 것은 아닌 것으로 알려졌다.^{6 ,7} 본 증례의 경우 다행 히 문맥대정맥 문합술 이후 간종대와 성장 저하가 호전되었 고 합병증 없이 성인으로 성장할 수 있어서 치료에 비교적 잘 반응한 예라 할 수 있겠다. 우리 나라 당원축적병 환자 12명에게 문합술을 시행한 결과, 사망 2예를 제외한 모든 예에서 문합술 후 정상에 가까운 성장 발육의 유의한 증가 가 있었으며, 간종대의 감소와 공복시 저혈당과 고콜레스테 롤혈증, 고요산증 등의 호전이 있었다는 보고가 있다.⁸

당원축적병과 동반되어 나타난 간내 종괴로는 간세포선 종⁹이 잘 알려져 있으며 추정 발생률이 50-80%로 높게 보 고되고 있으나 문헌상 보고된 예는 많지 않다. 그 외에도 국소결절성 과증식(focal nodular hyperplasia)¹⁰, 간모세포종 (hepatoblastoma)^{1 1}, 간세포암¹² 등이 당원축적병 환자에서

간종괴로 나타날 수 있다. 당원축적병에 동반된 간세포선 종은 당원축적병 환자들의 수명이 증가되고 영상검사 기술 이 발달되면서 성인 당원축적병 환자에서는 비교적 흔히 관찰되는 합병증이 되었다. 대부분 선종이 10-20대에서 보 고되고 있으나 사춘기 이전에 발견되는 경우도 있다. 치료 를 통한 대사 이상의 교정은 간세포선종의 크기를 줄이거 나 소멸시킬 수 있음이 보고되고 있으나, 일부에서는 출혈 과 악성화 등의 합병증이 나타날 수도 있다. 진단은 초음파 검사가 선별검사로 추천되며 비교적 경계가 명확한 단일 혹은 다발성의 종괴로 나타난다. 악성화의 진단을 위해서 는 전산화단층촬영과 자기공명영상검사가 도움이 되며 일 부에서 혈중 α-FP의 상승이 동반될 수 있다.^{2 , 12} 우리 나라 에서도 소수의 간세포선종 예가 보고되었는데 경구피임제 에 의한 간세포선종과 달리 남자에서 많이 보고되었으며 여자의 경우도 경구피임제의 복용과는 무관하였다.¹³ 당원 축적병과 동반된 경우도 한 예가 보고되었는데, 6세 때 제1 형 당원축적병으로 진단받고 경과관찰하던 중 12세 때 조 직검사를 통하여 다발성의 간세포선종을 진단받았다.³

당원축적병에 동반되어 나타난 간세포암은 세계적으로 도 드물게 보고되고 있는데 최근 보고에 의하면 간세포암 은 제1형과 제3형 당원축적병에 동반된 경우가 많다. 한 보 고⁹에 의하면 제1형 당원축적병에 동반된 간세포선종 36예 중 간세포암이 4예에서 합병되어 있었으며, 또 다른 분석¹ 에서도 37예의 성인 제1형 당원축적병 환자 중 간세포암이 발견된 경우가 1예 있었다. 본 증례와 같이 당원축적병은 일반적으로 간경변증이 동반되지 않는 간세포암의 원인으 로 알려져 있으나 제3형 당원축적병에서는 간경변증이 동 반된 경우가 보고되고 있다.¹⁴

당원축적병에 합병되는 간세포암의 발병기전은 확실히 알려져 있지 않다. 일반적으로 간세포암을 포함한 악성 종 양은 일련의 단계적 과정을 거쳐 일어나는 여러 가지 유전 적 이상에 의해 발생되는 것으로 이해되고 있다. 악성 형질 전환을 유발시킬 수 있는 여러 가지 자극에 의한 시작 (initiation)단계와 비정상적인 간세포형성과 확장(clonal expansion)을 특징으로 하는 증폭(promotion)단계, 이형성 간세포의 일부에서 발암유전자(oncogene)의 활성화나 종양 억제유전자의 비활성화 등의 유전적 이상에 의해 종양증식 이 일어나는 단계(progression)로 나눌 수 있다. 시작단계의 돌연변이를 유도할 수 있는 자극으로는 아플라톡신과 같은 발암물질과 간염 바이러스, 반응성 산소기나 이온화 방사 선 등에 의한 만성 염증반응이 알려져 있다.^{15 , 16} 특히 반응 성 산소기의 발생 증가는 알코올성 간질환과 혈색소증에서 의 간세포암 발생기전으로 활발히 연구되고 있다. 미토콘 드리아 밖에서의 지방산 분해에 의한 반응성 산소기의 증 가와 이에 따른 유전자 발현 양상의 변화에 의한 간세포암

Tae Hun Kim, et al. A Case of Hepatocellular Carcinoma Developed in Type 1 Glycogen Stor age Disease 2 1 9

발생설이 있는데 당원축적병은 이러한 기전에 의한 간세포 암 발생의 좋은 임상적 예로 제시되고 있다.¹⁷ 이외에도 당 원축적병에서 나타나는 인슐린과 글루카곤의 불균형이 간 세포내 글리코겐의 축적을 촉진하고 발암유전자(protoonco- gene)의 활성화를 자극한다는 가설¹²이 있으며, 최근에는 당원축적병에서의 간세포암 발생과 유전자 돌연변이 (germiline mutation)의 연관성이 보고되기도 하였다.^{1 8}

본 증례에서 간세포암 발생의 다른 가능한 원인으로 최근 지속된 음주를 고려할 수 있다. 우리 나라에서 만성 바이러 스성 간염과 더불어 과량의 음주는 잘 알려진 간세포암의 위험요소이지만 본 증례의 경우 비교적 젊은 나이이고, 음 주량이 많지 않았으며, 간경변증이 동반되지 않은 점 등으 로 음주에 의한 간세포암 발생의 가능성은 낮다고 생각된다.

조직학적으로 분화가 잘 된 간세포암의 진단은 정상 조 직과 구분이 어려워 진단이 어려운 경우가 많다. 조직학적 으로는 세포의 밀도 증가, 세포 이형성, 육주(trabecular) 양 상의 변화, 위선(pseudogland) 형성 등의 소견들이 관찰되는 데¹⁹ 본 증례에서는 불규칙한 육주(trabecular) 양상과 세포 의 밀도 증가, 세층 이상의 두터운 세포층(cord) 형성 소견 등이 있어 분화가 좋은 간세포암으로 진단되었다. 임상적으 로도 전산화단층촬영에서 조영증강 소견을 보였고, 혈관조 영상 과혈관성을 보이며, 리피오돌 섭취가 잘 되고 2주 후 까지 남아 있었던 점 등은 간세포암의 특징에 부합되었다.

환자는 전산화단층촬영에서 나타난 고음영소견에 대하 여 경피적 생검 후 혈관조영술에서 나타난 과혈관성의 종 괴에 대하여 항암화학색전술을 시행하였다. 항암화학색전 술은 간세포암과 같은 과혈관성 종양의 치료에 많이 이용 되는 방법으로 일반적으로 수술의 적응이 되지 않는 경우 에 주로 적용되지만 병기에 따라 수술적 치료에 버금가는 치료 성적을 기대할 수 있다.^{2 0} 본 증례에서도 항암화학색 전술이 효과적으로 이루어져 3차례 치료 후 3년간 추적관 찰 중이나 재발의 증거는 없다.

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