A 52-year-old woman with a meningioma was transferred to our hospital due to abdominal mass and hypoglycemic symptoms.
Abdominal computed tomography confirmed thickening of the gallbladder wall, with a 10 x 7 cm mass occupying the right inferior and medial segment of the liver. Her fasting glucose was low on hypoglycemic attack, with a serum insulin level of 173 mIU/ml (normal;
5~20 mIU/ml). Other radiologic tests, including portal venous sampling, did not localize the insulin producing lesion in the pancreas. The preoperative diagnosis was one of a malignant gallbladder tumor infiltrating the liver, with the possibility of nesidioblastosis; therefore, extended cholecystectomy and distal pancreatectomy were performed as the frozen biopsy of the pancreas confirmed an increase of cells in the islet of Langerhans. In permanent specimens, the pancreas showed normal histology and the gallbladder lesion showed a neuroendocrine carcinoma combined with an adenocarcinoma, with positive immunostaining for CD56, chromogranin A and synaptophysin. The special immunostaining for insulin was positive. The patient was in a glucose intolerant state with administration of small dose of oral hypoglycemic agents after operation. Metastases of the lesion to the skull and spine were observed two months after surgery. We report non-islet cell insulin releasing neuroendocrine carcinoma, combined with an adenocarcinoma of the gallbladder, presenting with hypoglycemic symptoms
IInnssuulliinn--rreelleeaassiinngg NNeeuurrooeennddooccrriinnee CCaarrcciinnoommaa ooff tthhee G
Gaallllbbllaaddddeerr PPrreesseennttiinngg wwiitthh HHyyppooggllyycceemmiicc SSyymmppttoommss Jeong Man Namgoong, M.D., Song Cheol Kim, M.D., Duck Jong Han, M.D., Kwan Tae Park, M.D., Young Joo Lee, M.D. Kyu Lae Kim, M.D.1
Department of Surgery and 1Pathology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Pungnapdong, Songpa-gu, Seoul 138-736, South Korea
서 서 론론
신경내분비종양은 신체의 여러 장기에서 생길 수 있으며 배아신경관(embryonal neural crest)으로부터 호흡기관 이나 위장관으로 이동하는 enterochoromaffin cell에서 기 원하기 때문에 주로 폐와 위장관계에서 발생한다.1,2보고된 바에 의하면 전체 담도종양 중에서 1% 미만으로 발생한다 고 알려져 있으며 담낭에서는 0.2%에서 2%의 비율로 발생 한다고 한다.3 담낭에서 발생하는 신경내분비세포암종 (neuroendocrine carcinoma; NEC)의 대부분은 유암종 (carcinoid)이 며2 이 밖 에 소 세 포 암 종 (small call carcinoma; SCC), 대세포 신경내분비암종(large cell neuroendocrine carcinoma; LCNEC) 등을 볼 수 있다. 현 재까지 신경내분비세포암종의 증례 중에서 간 내에서 발생 한 비췌도세포 인슐린분비 신경내분비암종(non-islet cell insulin releasing neuroendocrine carcinoma)이 보고된 바 있다. 그러나 저혈당증을 주소로 검사하여 췌소도세포 증(Nesidioblastosis)과 동반된 담낭암종을 의심하여 수술 한 결과 인슐린을 다량으로 분비하는 신경내분비암종이 담 낭에서 발생한 경우는 아직 보고된 바 없어 저자들이 치험 한 1예를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
저혈당으로 발견된 담낭의 인슐린 분비 신경내분비세포암종
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실,
1병리학교실
남
남궁궁정정만만,, 김김송송철철,, 한한덕덕종종,, 박박관관태태,, 이이영영주주,, 김김규규래래11
책임저자: 김송철
서울특별시 송파구 풍납동 서울아산병원 울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실 Tel: 02-3010-3936
E - mail : drksc@amc.seoul.kr K
Ke ey y w wo orrd ds s:: Neuroendocrine carcinoma Hypoglycemia
Insulin Gallbladder 중
중심 심 단 단어 어:: 신경내분비암종, 저혈당증, 인슐린, 담낭
증 증 례례
52세 여자 환자가 10개월간 지속된 어지러움 및 두통을 주소로 타병원에 방문하여 두부의 좌측 접형골 수막종 (meningioma)으로 진단받고 수술예정이었다. 입원 중 2~3일에 한 차례씩 발생하는 저혈당으로 인해 이의 원인을 찾기 위한 검사를 시행하였다. 복부 전산화 단층촬영(CT) 을 하여 담낭 및 인접된 간에 발생한 종양이 발견되어 경침 흡인 간조직검사(neddle aspiration liver biopsy)를 시행 하 였 고 선 암 종 (adenocarcinoma)과 담 관 암 종 (cholangiocarcinoma)과의 감별이 어렵다고 하여 수술적 치료 위하여 본원으로 전원되었다. 수술 전 혈액검사에서 alanine aminotransferase (AST) 26 IU/L, aspirate
수술 후 조직검사 결과에서 절제된 췌장에는 종괴성 병변 이 없었으며 전체적으로도 인슐린 분비가 증가할 만큼 많 은 양의 췌도세포가 있지 않았다.
담낭과 간에서 절제된 조직은 H & E(hematoxylin and eosion) 염색상에서 선암종인 부분이 섞여 있으나 군집한 세포 중에서 핵소체(nucleoli)가 뚜렷하게 보이는 것이 있 고 전체적으로 소금후추가루모양(salt and pepper appearance)이었다(Fig. 3A). 세포의 배열이 일렬로 늘어 서는 세포줄(cell cords)들이 곳곳에 있었으며(Fig. 3B) 림 프관 및 작은 혈관의 미세침윤이 존재하였다. 담도 및 간 절 단면에 잔존하는 암은 없었다. 일부 선암종도 존재하지만 신경내분비암종의 가능성이 있어 CD56, synaptophysin, chromogranin A의 특수 염색을 하였으며 모두 양성을 나 타내었다(Fig. 3C, 3D). 암종이 인슐린을 분비하는지를 증 명하기 위하여 특수염색(Insulin, Novocrast 1:100)을 하 였으며 염색된 세포내의 인슐린 과립이 잘 관찰되었고(Fig.
4A, 4B) 전자 현미경상에서도 잘 관찰되었다(Fig. 4C, 4D). 세포의 핵형은 소세포암종 및 대세포 신경내분비암종 의 핵형과 구별되었으며 췌도세포의 것과도 유사하지 않았 다. 결과적으로 본 증례의 담낭에서 발생한 암종은 95%의 악성 신경내분비암종과 5%의 선암종이 혼합된 형태로 암 종에서는 인슐린이 분비되는 특징이 있어 비췌도세포 인슐 린분비 신경내분비암종으로 진단하였다.
수술 후 금식기간 동안은 전정맥영양을 시행하였고 수술 후 5일간 환자의 혈당은 200mg/dl 정도로 유지되었다. 정 상적인 식이진행 후에도 혈당이 150mg/dl 이상 유지되어 경구용 혈당강하제를 하루에 한번 복용하였고 이후 100 mg/dl에서 130 mg/dl 사이로 혈당이 조절되었다. 수술 후 aminotransferase (ALT) 18I U/L, total bilirubin 0.6
mg/dl, alkaline phosphatase (ALP) 78 IU/L이었으며 간 염 검사는 음성이었다. 종양 표지자 검사상 α-fetoprotein (AFP)은 3.2 ng/ml(정상:0~20ng/ml)이었고 CA19-9는 29.6 u/ml(정상:0~37 u/ml)이었다. 당뇨의 과거력은 없었 으며 혈중 인슐린 수치는 173 μIU/ml(정상:5~20 μ IU/ml), C-peptides 16.6 ng/ml(정상:0.5~2ng/ml), GAD-Ab 0.11 u/ml(정상:0~1 u/ml)이었다. 담관암종 및 인슐린종(insulinoma) 의증으로 상부 초음파내시경과 복 부 전산화 단층촬영을 시행하였다. 두 가지 검사에서 췌장 의 병변을 의심할 만한 소견은 없었으며 담낭 전체의 두께 증가 및 간으로의 침윤(IV번 간엽과 V번 간엽)이 있었고 간샘창자인대(hepatoduodenal ligament)주변의 림프절과 대동맥 주변 림프절 종대가 관찰되었다(Fig. 1). 전신 양전 자 단층촬영(PET)을 시행하여 담낭과 간의 종양 외에 원 격전이가 없음을 확인하였다. 영상학적 검사상에서 췌장에 병변은 없었으나 병변의 위치를 확인하기 위해 간문맥 혈 중 호르몬 추출검사(portal vein sampling)을 하였고 비장 정맥 및 간문맥에서 모두 100 μIU/ml에서 175 μIU/ml의 결과를 보여 인슐린종보다는 췌소도세포증을 의심할 수 있 었다. 복합내분비선종(multiple endocrine neoplasia;MEN I)의 가능성을 배제하기 위하여 갑상선을 검사하였으나 특 별한 이상은 없었다. 이상의 검사를 토대로 간으로의 직접 적 침윤를 동반한 담낭암종 및 췌소도세포증 의증으로 진 단하여 수술하였다.
기시부와 총담관에는 종양이 침윤하지 않은 것으로 판단되 었고 간문맥주위 및 대동맥주변 림프절이 커져 있었다. 확 대 담낭절제술(extended cholecystectomy)을 하였고 췌 소도세포증의 가능성을 의심하여 췌장 조직검사를 하였다.
동결절편 췌장 조직검사상 췌도세포가 증식(hyperplasia) 해 있어 췌소도세포증에 합당하다고 판단하여 췌장미부 절 제술을 시행하였다.
F
Fiig g.. 1 1.. Computed Tomography finding of liver and gallbladder.
The thickening of gallbladder wall and the infiltrating mass of liver(S4,S5) was found.
F
Fiig g.. 2 2.. Gross findings of neuroendocrine carcinoma.
개복 후 복강 내 장기를 관찰하였으며 수술실에서의 술중 초음파 결과 췌장에는 종괴성 병변이 존재하지 않았으며 다른 곳에도 인슐린종을 의심할 만한 소견은 없었다. 담낭 및 간의 종양은 10 x 7 x 5 cm 크기였고 단단하게 굳어진 담낭과 주위의 간으로의 침윤을 보였다(Fig. 2). 담낭관의
4일째 혈중 인슐린 수치는 30.6 μIU/ml였으며 C- peptides는 2.9 ng/ml였다.
수술 2개월 후에 시행한 두경부 전산화 단층촬영에서 이전 부터 존재하던 수막종에는 변화가 없었으나 좌측 전두엽의 뼈 및 경막(dura mater)에 3cm 크기의 새로운 병변이 발 견되었고 경추에도 새롭게 발견된 병변이 있어 암종의 골
전이로 진단하였다. 전신 PET 및 복부 전산화 단층촬영 결 과 간의 절제면 근처에 2cm 크기의 재발이 의심되는 종양 을 발견하였다. 전두엽의 병변에 대하여 수술이 시행되었 으며 조직검사 결과, 담낭에서 발생한 신경내분비세포암종 과 동일한 조직병리학적 특성을 보여 담낭암의 전이를 확 인하였다.
간 외 담도계에서 발생한 신경내분비세포종양은 Joel W.4 이 1929년에 담낭의 유암종을 처음으로 보고한 이래, 여러 증례 및 연구들이 보고되어 현재는 담낭에 발생한 신경내 분비세포종양을 임상병리학적으로 구별하고 있다. 담낭에 서의 신경내분비세포 종양은 매우 드물어서 발생 빈도는 전체 담낭암 중 2% 미만이며5,6분화된 유암종, 미분화된 소 세포암종, 대세포 신경내분비암종의 3가지가 주된 형태이 다.7과거 담낭에서 발생한 소세포암종과 유암종에서 여러 가지 호르몬을 분비하는 증례를 보고한 것이 있으나, 환자 의 증상으로 인하여 종양을 발견한 것으로 담낭에서 발생 한 종양에서 특이적으로 다량의 인슐린을 분비하는 신경내 분비암종의 예는 아직까지 보고된 바가 없어 본 증례가 첫 번째 보고라는 점이 의의가 있다.
담낭의 신경내분비세포 종양은 대부분 한 가지의 순수한
세포형태로 구성되지만 본 증례에서 보여지는 것처럼 다른 종류의 악성종양과 혼합형으로 발생하기도 한다. 가장 많 은 형태는 선암종과의 혼합형이며8,9최근에는 선상피암종 (adenosquamous carcinoma)과 대세포 신경내분비암종 이 혼합형으로 존재하는 증례도 보고된 적이 있다.7본 증례 에서는 대부분이 신경내분비세포암종으로 이루어져 있었 으며(95%) 선암종이 종양내부에 균등하게 분포하는 형태 를 이루고 있었다.
Shimizu T. 등10은 혼합된 양상으로 발생하는 병태생리에 대하여 현재까지 제안된 세 가지의 가설을 정리하였다. 첫 번째는 서로 다른 전구세포에 의한 동시 발생이라는 가설 인데 이는 하나의 장기의 같은 위치에 동시에 두 가지 암종 이 발생할 확률이 매우 적다는 문제점이 있으며, 두 번째는 먼저 발생한 암종이 다른 암종을 파생시킨다는 주장으로
고 고 찰찰
F
Fiig g.. 3 3.. Immunohistochemical staining of neuroendocrine carcinoma.
3A. Salt and pepper appearance of neuroendocrine carcinoma, combined with adenocarcinoma(hematoxylin and eosin, x100).
3B. Neuroendocrine carcinoma arranged in cell cords(thin arrows) and nests(hematoxylin and eosin, x200).
3C and 3D. Immunohistochemical staining(x 100) for CD56(3C) and Synaptophysin(3D).
The brown cytoplasmic staining(arrows) demonstrate neuroendocrine differentiation of tumor cells.
F
Fiig g.. 4 4.. Immunohistochemical staining for insulin and electron microscopy of neuroendocrine carcinoma.
4A. Negative immunostaining for insulin of adenocarcinoma (Novocastra, x100).
4B. Positive immunostaining for insulin of neuroendocrine carcinoma (Novocastra, x100).
The cytoplasmic positive staining was not found in adenocarcinoma(Fig. 4A) of this tumor, but seen in neuroendocrine carcinoma(Fig 4B).
4C and 4D. Electron microscopy showed the presense of
neurosecretory granules(arrows) confirmed the identify of the
neuroendocrine tumors.
Goldberg와 Fisher11는 인간의 유암종 세포를 면역이 억제 된 설치류 (rodents) 에 이식하여 선암종으로의 조직학적 변화가 생겼음을 근거로 들고 있다. 세 번째는 한 가지의 전 구 세 포 에 서 두 가 지 의 암 종 이 파 생 된 다 는 가 설 로 Kuwabara H. 등12은 장 관 형 변 질 형 성 (intestinal metaplasia)을 그 근거로 제시하였다. 신경내분비세포암종 이 소화관과 폐에서 주로 볼 수 있는 이유는 신경내분비세 포가 위장관계과 폐기관지계 계통의 표피(epithelium)에 주로 존재하는 배아신경관세포(embryonal neural crest cells) 또는 enterochromaffin cells에서 발생하기 때문이 다. 그러나 담낭의 점막에는 정상적으로는 신경내분비세포 가 거의 존재하지 않아 신경내분비세포종양이 발생할 가능 성이 적지만 담낭의 점막에서 장관형(intestinal type)으로 의 변질(metaplasia)이 형성되어 이곳에 배아신경관세포 또는 enterochromaffin cells의 상대적인 숫자가 증가되면 신경내분비세포 종양이 발생할 수 있다고 한다.1,2 실제로 여러 보고에서 신경내분비암종에서 장관형 변질형성이 보 인다고 보고되고 있으며 또한 담낭에서 생기는 여러 암종 에서 장관형 변질형성이 관찰되는 점은 이 가설을 뒷받침 하고 있는 증거이다.10
신경내분비종양은 호르몬의 분비에 의해 여러 가지 증상 을 발생시킨다. 그 중에서 대표적으로 유암종이 일으키는 증상을 카르시노이드증후군(carcinoid syndrome)이라 하 는데, 말초의 모세혈관확장증, 소화기관의 과운동증, 경련 통, 만성 설사, 홍조, 기관지수축증, 심내막의 비후 등을 나 타낼 수 있다.13이 증례의 환자에게 나타난 저혈당 역시 종 양에서 분비된 인슐린에 의한 것으로 고인슐린혈증성 저혈 당증후군(hyperinsulinemic hypoglycemia syndrome)이 라 한다.
담낭의 신경내분비세포암종은 일반적인 담낭암종의 예후 보다 더욱 나쁘다고 보고되었다.2,14,15 신경내분비종양 중에 서 가장 많은 유암종의 경우는 기능성 종양이 거의 대부분 이어서 비교적 예후가 나쁘지 않지만 소세포암종과 대세포 신경내분비암종은 질환의 진행이 빠르고 조기전이로 인해 진단 후 환자가 사망에 이르는 기간이 매우 짧으며 항암화 학치료도 생존기간 연장에 별다른 도움이 되지 못한다.16 Maitra 등과 Soga의 연구에서는 5년 생존율을 각각 8.3%
와 0%로 보고하고 있다.17,18본 증례의 환자는 10개월 전부 터 어지러운 증상이 있었지만 복부에는 통증이나 소화불량 과 같은 특별한 증상을 느끼지 못하였으며 저혈당에 관련 된 검사를 통하여 발견하였으나 이미 간으로 직접적인 침 윤이 진행한 상태로 진단되었다. 또한 담낭 및 간에 대한 수 술 후 2개월 만에 간에 재발한 종양과 두경부에 원격 전이 된 종양이 발견되었다. 현재 환자는 생존하고 있으며 이후 예후에 대하여 지속적 추적이 필요할 것이다.
Furrer J. 등19은 간에서 발생한 인슐린을 분비하는 신경내 분비세포암종을 보고하였고 인슐린을 분비하는 종양이라 는 진단을 위해 선택적인 동맥혈류를 통한 칼슘 자극법을 제시하였다. 이를 통하여 간정맥에서의 14배 이상 증가한 인슐린 수치를 측정함으로써 종양에서 인슐린이 분비됨을 증명하였고 간 내 종양이 비췌도세포 인슐린 분비암종 (non-islet cell insulin releasing carcinoma)임을 소개하 였다. 본 증례의 저자들은 기능성 인슐린종이 존재할 가능 성이 높다고 판단하였으나 췌장의 검사상 병변을 국소화할 수 있는 결과가 아니라 췌소도세포증의 소견이 보여 수술 을 시행하였다. 추후 저혈당의 증상과 췌장 이외의 소화기 종양이 동반된 경우 췌장이 아닌 병변에서의 인슐린 분비 가능성을 염두에 두어 소화기 종양의 인슐린 분비에 관하 여 주의 깊게 검사하여야 하며 수술 시 췌장절제에 신중을 기해야 한다고 사료된다.
결론적으로 저자들은 저혈당을 호소하는 환자에서 인슐린 을 분비하는 특징을 지닌 비췌도세포 인슐린분비암종이 선 암종과 혼합된 형태로 담낭에서 발생한 증례에 대하여 보 고하였으며 이러한 예는 저혈당이 있는 소화기종양 환자의 진단에 도움이 될 수 있을 것이다.
참
참 고고 문문 헌헌
