접수일：2007년 12월 1일, 승인일：2007년 12월 12일
책임저자：서 장 수 700-721 대구시 중구 삼덕동 2가 50 경북대학교병원 진단검사의학과 TEL: 053) 420-5293, FAX: 053) 426-3367, E-mail: suhjs@knu.ac.kr
항 호중구 세포질 항체 양성 혈관염 환자에서 시행한 혈장교환술 1예
이윤수1ㆍ박정란1ㆍ송규섭1ㆍ김용림2ㆍ서장수1
경북대학교병원 진단검사의학과1, 내과2
= Abstract =
Plasma Exchange in a Patient with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis
Yun Soo Lee1, Jung Ran Park1, Kyu Sub Song1, Yong Lim Kim2, Jang Soo Suh1
Departments of Laboratory Medicine1, Nephrology2, Kyungpook National University Hospital, Daegu, Korea
Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis is a systemic autoimmune disease with a poor prognosis in untreated patients, and combination therapy with steroidsand cyclophosphamide is the current standard treatment. Treatment with immunosuppressive agents results in high remission rates; however, there is a considerable morbidity related to the immunosuppressive state, such as life-threatening infections. To reduce serious immunosuppressant-related adverse effects, potentially promising treatment options, including plasma exchange, cytapheresis, administration of intravenous immunoglobulin and TNF-αblocking agents have been developed. We performed plasma exchange with steroid pulse therapy for a 52 year-old female patient with pulmonary hemorrhagewith ANCA-associated crescentic glomerulonephritis. After combination therapy, the pulmonary hemorrhage and renal function recovered and myeloperoxidase (MPO)-ANCA decreased. (Korean J Blood Transfus 2007;18:254-259)
Key words: ANCA, Vasculitis, Plasma exchange
서 론
Wegener 육아종증, Churg-Strauss 증후군, 현미 경적다발성혈관염(microscopic polyangitis) 및 반 월상사구체신염(crescentic glomerulonephritis) 등 은 주로 소혈관을 침범하는 전신성 혈관염이다.
이들의 공통된 병리학적 소견은 괴사성 혈관염에 의한 폐출혈, 반월상사구체신염 및 피부의 자반 또는 혈관염성 궤양 등으로, 이는 항 호중구 세포 질 항체(antineutrophil cytoplasmic antibodiy, ANCA) 와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.1) 그 중 Wegener 육아종증 환자의 약 70∼80%는 pro-
teinase-3 (PR3)에 대한 cytoplasmic ANCA (c- ANCA)를 가지고, Churg-Strauss 증후군 및 현미 경적다발성혈관염 환자의 약 60%는 myelopero- xidase (MPO)에 대한 perinuclear ANCA (p-ANCA) 를 가진다.2) ANCA는 호중구를 활성화시키고, 활 성화된 호중구에 의해 혈중으로 유입된 PR3 혹은 MPO는 혈관내피세포에 손상을 입힌다. 그 결과 로 적혈구뿐 아니라 혈장내의 여러 물질들이 혈 관 밖으로 빠져 나오게 되는데, 이러한 과정이 폐 포강에서 일어나면 폐출혈이, 사구체의 Bowman 강에서 일어나면 반월상사구체신염이 발생하게 된다.1)
혈장교환술은 혈중의 항체, 면역복합체, 고분 자량의 단백이나 이와 결합된 독성물질을 제거하 는 치료법으로, 자가면역 질환, 대사성 질환 및 과점도 증후군 등에서 완화 및 보조요법으로 사 용되고 있다.3) ANCA 양성 소혈관염도 일종의 자 가면역 질환으로, 혈장교환술 시행 후 임상적 호 전을 보였다는 몇몇 연구가 보고되고 있어 기존 의 면역억제제 치료에 혈장교환술을 병행하려는 시도가 늘고 있다.
본 증례는 폐출혈을 동반한 ANCA 양성 반월 상사구체신염으로 진단받은 환자에서 혈장교환 술과 면역억제제의 병용요법을 시도하여 임상 증 상 및 검사 결과상의 호전을 보인 사례로, 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환자는 52세 여자로 2002년 갑상선기능항진증 으로 진단받고 프로필티오우라실(PTU, methima- zole)을 복용해 오던 중, 내원 1개월 전부터 얼굴 부종과 요검사상 현미경적 혈뇨가 있었으나 추가 검사를 하지 않고 그냥 지내오다 내원 2주 전부 터 혈담이 발생하여 응급실을 통해 내원하였다.
내원시 시행한 일반혈액검사상 혈색소 8.8 g/dL 로 감소된 소견을 보였으며, 요검사상 잠혈(3+), 단백뇨(3+), 요침사 검사상 적혈구 many/HPF 소 견을 보였다. 생화학 검사에서 혈중 요소 질소 43 mg/dL, 크레아티닌 5.6 mg/dL로 증가된 소견을 보였으며, 총 단백 6.5 g/dL, 알부민 2.8 g/dL로 감 소된 소견을 보였다. 면역 혈청 검사상 p-ANCA 는 1：80 이상으로 양성이었고, ELISA 법으로 측 정한 anti-MPO antibody가 975 AAU (참고치: 0∼
150)로 증가된 소견을 보였다. 신조직검사 결과 반월상사구체신염으로 진단을 받았으며 내원시 시행한 흉부 단순 X-선 사진 및 흉부 고해상 전산 화단층촬영에서 우측 폐중엽 부위에 출혈로 생각 되는 병변이 확인되었다. 이상의 검사 결과를 바 탕으로 환자는 PTU 복용으로 유발된 폐출혈을 동반한 ANCA 양성 반월상사구체신염으로 진단 되었다.
이에 저자들은 혈장교환술과 면역억제제를 병 용하기로 하였다. 우선 이 질환의 유발인자인 PTU의 복용을 중단하였고, 혈장교환술을 Fenwal CS-3000 (Baxter Healthcare, Round Lake, USA) 성 분혈액분리기를 사용하여 1∼2일 간격으로 총 5 회 시행하였다. 환자의 혈장 용량을(1적혈구용 적률)×총혈액량(남자 70 mL/kg, 여자 60 mL/kg) 으로 계산하여 1회 1혈장 용량을 교환하였고 교 환액은 환자의 출혈 소인을 감안하여 신선동결혈 장을 이용하였다. 이와 동시에 methylprednisolone 250 mg을 12시간 간격으로 총 6일간 정주하는 steroid pulse 치료를 시행하였다. 그 후 predni- solone 70 mg/day, cyclophosphamide 125 mg/day 용량으로 경구 투여하였다.
치료 후 임상 증상 및 흉부 단순 X-선 사진 촬 영상 폐출혈이 호전되었으며(Fig. 1) 혈중 크레아 티닌은 4.11 mg/dL, p-ANCA 역가는 1：40, anti- MPO antibody는 351 AAU로 감소된 소견을 보여
Fig. 1. (A) Initial chest X-ray shows consolidation in right hilar area and right middle lung field. (B) Follow-up chest X-ray shows normal lung fields after treatment.
Fig. 2. The creatinine and anti-MPO antibody level decreased after plasma exchange and steroid pulse therapy.
퇴원하였다(Fig. 2). 퇴원 후 1개월째 시행한 추적 검사상 p-ANCA는 음성, anti-MPO antibody는 228 AAU로 정상 소견을 보였고, 현재 별다른 증상 없 이 외래 경과 관찰 중이다.
고 찰
ANCA는 현미경적다발성혈관염, Wegener 육 아종증, Churg-Strauss 증후군 및 반월상사구체신 염 등 소혈관염의 원인으로 잘 알려져 있다.
ANCA는 다양한 기전으로 혈관 내피 세포의 손 상을 일으키는 것으로 알려져 있는데, 중성구를 활성화시켜 활성화 산소 등의 독성물질을 분비하 게 하거나 독성물질을 중화시키는 효소의 작용을 억제시켜 세포의 손상을 유발시킨다. 또한 직접 내피 세포에 부착하여 세포 기능부전 및 용해를 일으킨다.4) 내피 세포의 손상으로 인한 임상 양 상은 침범한 장기에 따라 다양하게 나타날 수 있 으나 폐나 신장의 침범에 의한 증상을 호소하는 환자가 많다. Wegener 육아종증 환자의 60∼80%
에서 기침, 호흡곤란, 객혈 및 흉통 등의 폐 침범 증상이, 77%에서 부종, 소변감소증, 미세혈뇨증 및 단백뇨 등의 신장 침범 증상이 나타나며, 현미 경적다발성혈관염 환자에서는 각각 50%, 90%에 서 나타난다.5,6)
ANCA 양성 소혈관염은 치료하지 않을 경우 1 년 생존율이 20% 이하로 매우 나쁜 예후를 가지 는 자가면역 질환으로, 아직까지 steroid 및 cyclo- phosphamide를 기본으로 한 면역억제제의 사용이 이 질환의 근간이 되는 치료법으로 알려져 오고 있다.4) 그러나 면역억제제 치료를 받은 환자의 적어도 25% 이상은 이로 인한 감염 등의 심각한 부작용을 보여 이의 대안이 될 수 있는 혈장교환 술, 혈구반출법(cytapheresis), 면역글로불린 정주 (intravenous immunoglobulin) 및 TNF-α 차단제 (infliximab) 등을 이용한 치료에 대한 여러 연구 가 시행되고 있다.7-9)
그 중 혈장교환술은 자동화된 세포 분리기구와 체외순환을 통하여 혈장에서 자가면역항체, 보 체, 지단백, 면역 복합체, 독성물질, von Willa- brand factor 등 고분자량의 병적 물질을 제거하는 치료법으로, 1975년 Lockwood 등10)이 Goodpas- ture 증후군 환자의 치료에 혈장교환술을 이용하 여 호전된 증례를 처음 보고하였다. 그 후 Pusey 등11)은 혈장교환술이 투석 치료가 필요한 심한
신기능의 장애를 보이는 급속진행성사구체신염 (rapid progressive glomerulonephritis, RPGN) 환자 들의 신기능 호전에 도움이 된다고 하였다. 그 외 에도 Falk 등12)은 혈장교환술 후 폐출혈을 동반한 소혈관염 환자의 치명률이 50%까지 감소되었다 고 보고하였으며, Klemmer 등13)은 20명의 미만성 폐포출혈을 동반한 ANCA 양성 소혈관염 환자를 대상으로 혈장교환술과 면역억제제 병용요법을 시행한 결과, 모든 환자에서 미만성 폐포출혈이 호전됨을 보고하였다. 국내에도 성인, 소아 환자 를 대상으로 혈장교환술을 시행한 결과, 증상이 호전됨을 보고한 연구가 있다.14,15)
Hasegawa 등7)은 앞서 기술했듯이 ANCA 양성 소혈관염의 혈관 내피 세포 손상 기전에 중요한 역할을 하는 활성화 중성구를 체내에서 제거하는 혈구반출법과 경구 steroid 복용을 병행한 환자군 과 steroid pulse 치료만 한 환자군의 신장 기능과 치명률을 비교한 연구를 하였다. Steroid pulse 치 료만 한 환자군에서는 환자의 66.7%가 신장 기능 의 호전을 보였고 치사율은 33.3%였다. 그러나 혈구반출법과 경구 steroid 복용을 병행한 환자군 에서는 환자의 70%가 신장 기능의 호전을 보였 으며 치사율도 10%로 steroid pulse 치료만 한 환 자군보다 더 나은 치료 효과를 보인 것으로 보고 하였다. 그리고 혈구반출법과 경구 steroid 복용을 병행한 환자군에서 치사율이 감소한 이유를 혈구 반출법을 병행함으로써 steroid의 감량이 가능해 져 면역저하에 따른 감염으로 인한 사망이 감소 하였기 때문으로 설명하였다.
본 증례는 폐출혈을 동반한 ANCA 양성 반월 상사구체신염으로 진단받은 환자에서 steroid pulse치료와 혈장교환술로 치료하여 임상적 호전 과 ANCA의 감소를 보인 경우로, 앞서 기술한 여 러 보고들과 비슷한 결과를 보였다. 하지만 ste- roid만 사용한 환자와 비교 연구한 보고가 많지
않고, 혈장교환술 시행의 표준화된 치료방침 없 이 보고자 임의로 시행하는 등 실제로 임상 적용 을 하기에 부족한 점이 많아 더 많은 연구가 뒤따 라야 할 것으로 생각된다.
요 약
ANCA 양성 소혈관염은 치료하지 않을 경우 나쁜 예후를 가지는 전신성 자가면역 질환으로, steroid 및 cyclophosphamide 제제를 기본으로 하 는 면역억제제 치료가 주된 치료법으로 알려져 있다. 면역억제제의 사용으로 혈관염의 관해율은 높아졌으나, 면역억제에 따른 감염이 증가하였고 심한 경우 사망까지 유발할 수 있어 큰 문제가 되 고 있다. 따라서 혈장교환술, 혈구반출법, 면역글 로불린 정주 및 TNF-α 차단제 사용 등 면역억제 제의 심각한 부작용을 줄이기 위한 다양한 치료 방법이 시도되어 왔다. 이에 저자들은 폐출혈이 동반된 ANCA 반월상사구체신염으로 진단받은 52세 여자 환자에게 steroid pulse 치료와 병행해 혈장교환술을 시행하였다. 그 결과 폐출혈과 신 장 기능이 호전되었고 혈중 MPO-ANCA도 감소 하였다.
참고문헌
1. Nguyen T, Martin MK, Indrikovs AJ.
Plasmapheresis for diffuse alveolar hemor- rhage in a patient with Wegener's granulo- matosis: case report and review of the literature. J Clin Apher 2005;20:230-4
2. McPherson RA, Pincus MA. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. In: McCallum RM, Bylund Dj. Vas- culitis. 21st ed. Philadelphia : Saunders, 2007:
933-44
3. Choi JW, Kim SH, Suh JT, Cho KS, Lee JK.
Clinical evaluation for 56 cases of therapeutic plasma exchange. Korean J Clin Pathol 1990;
10:471-81
4. Salama AD. Pathogenesis and treatment of ANCA-associated systemic vasculitis. J R Soc Med 1999;92:456-61
5. Savage CO, Harper L, Adu D. Primary systemic vasculitis. Lancet 1997;349:553-8 6. Song KE, Im SG, Jo SK, Jung YM, Choi JH,
Sheen SS, et al. Two cases of microscopic polyangiitis. Tuberc Respir Dis 2003;55:623-30 7. Hasegawa M, Watanabe A, Takahashi H, Takahashi K, Kasugai M, Kawamura N, et al.
Treatment with cytapheresis for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated renal vascu- litis and its effect on anti-inflammatory factors.
Ther Apher Dial 2005;9:297-302
8. Hotta O, Ishida A, Kimura T, Taguma Y.
Improvements in treatment strategies for patients with antineutrophil cytoplasmic anti- body-ssociated rapidly progressive glomerulo- nephritis. Ther Apher Dial 2006;10:390-5 9. Ozaki S. ANCA-associated vasculitis: diag-
nostic and therapeutic strategy. Allergol Int 2007;56:87-96
10. Lockwood CM, Boulton-Jones JM, Lowenthal RM, Simpson IJ, Peters DK. Recovery from Goodpasture's syndrome after immunosup- pressive treatment and plasmapheresis. Br Med J 1975;2:252-4
11. Pusey CD, Rees AJ, Evans DJ, Peters DK, Lockwood CM. Plasma exchange in focal necrotizing glomerulonephritis without anti GBM antibodies. Kidney Int 1991;40:757-63 12. Falk RJ, Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC.
ANCA glomerulonephritis and vasculitis: a Chapel Hill perspective. Semin Nephrol 2000;
20:233-43
13. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS,
Hogan SL, Henke DC, Falk RJ. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003;42:1149-53
14. Lee SY, Kim NH, Jeong S, Jang DS, Lee YM, Na KR, et al. Clinical outcomes of renal
patients treated with therapeutic plasma ex- change. Korean J Med 2007;73:176-82
15. Lee JH, Jeon GW, Park SE, Jin DK, Paik KH.
An experience of therapeutic plasma exchange in 9 pediatric patients. J Korean Soc Pediatr Nephrol 2005;9:38-45
