J Health Tech Assess 2014;2(2):105-113 ISSN 2288-5811
Copyright © 2014 The Korean Association for Health Technology Assessment서 론
뇌졸중은 뇌의 일부분에 혈액을 공급하고 있는 혈관이 막 히거나 터짐으로써 그 부분의 뇌가 손상되어 나타나는 신경 계 질환으로, 사망률이 높으며 반신마비, 언어장애 등의 심 각한 후유 장애로 인하여 삶의 질이 저하되는 질환이다. 또
한 회복이 힘들고 합병증 치료 등으로 치료기간이 장기화되 기 쉬워 사회경제적인 부담을 가중시키는 질환으로, 2005년 국민건강보험 통계 자료에 기반한 연구에서 보고된 국내의 뇌졸중으로 인한 의료이용자의 연간 총 사회경제적 비용은 3조 7370억에 달했다.1)
뇌졸중은 우리나라뿐 아니라 전세계적인 주요 사망 원인
Cost-Effectiveness of Rivaroxaban versus Warfarin for Stroke Prevention in Non-Valvular Atrial
Fibrillation Patients in Korea
Kyung-Ah Lee, MPH
1, Han-Ra Park, MPH
1, Thomas Evers, PhD
2, and Yumi Asukai, MSc
31
Market Access, Bayer HealthCare, Seoul, Korea
2
Global Market Access/HEOR, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Germany
3
IMS Health, London, UK
한국 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 위험 감소에 대한 리바록사반의 경제성평가
바이엘코리아1, Bayer Pharma AG2, IMS Health3
이경아1·박한라1·Thomas Evers2·Yumi Asukai3
Received September 15, 2014 Accepted October 6, 2014 Address for Correspondence:
Kyung-Ah Lee, MPH
Market Access, Bayer Korea Ltd., 7F, 23 Boramae-ro 5-gil, Dongjak-gu, Seoul 156-712, Korea
Tel: +82-2-829-6743 Fax: +82-2-931-6607 E-mail: [email protected]
Objectives:
To evaluate the cost-effectiveness of new oral anticoagulant rivaroxaban compared to warfarin for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation in the Korea healthcare setting.Methods:
A cost-effectiveness analysis of rivaroxaban versus warfarin was per- formed in Korea from a restricted societal perspective. A Markov model was developed and adapt- ed to the Korean healthcare setting to evaluate the clinical and economic consequences of rivaroxa- ban versus warfarin. Baseline event rates and efficacy data were obtained from the results of a large double-blind, randomized controlled clinical trial. The population evaluated was patients with non- valvular atrial fibrillation at a moderate to high risk of stroke. The model consists of health states covering the management and outcome of atrial fibrillation. Costs and utilities were assigned to each state to reflect the burden of therapy. Utility values for events were based on literature. Local cost data estimation was based on published price lists, healthcare statistics and local market re- search data. The cycle length was 3 months and the time horizon of analysis was over a patient life time (30 years). An incremental cost effectiveness ratio (ICER) was evaluated using cost and quali- ty-adjusted life years gained (QALY). Both costs and outcomes were discounted at 5%. One-way sensitivity analyses were conducted on key variables to deal with uncertainty.Results:
Rivaroxa- ban was cost-effective compared to warfarin with an ICER of KRW 12,550,023 (incremental QALYs of 0.26 and incremental costs of KRW 3,270,756). Sensitivity analysis with nursing cost indicated riva- roxaban was a dominant alternative. Also the one-way sensitivity analyses ranging from KRW 1,057,895/QALY to KRW/QALY 19,021,292 indicated that rivaroxaban was cost-effective.Conclusion:
Prevention of stroke with rivaroxaban in the population of non-valvular atrial fibrillation patients at a moderate to high risk of stroke is cost-effective compared to warfarin in the Korean healthcare setting.
Key Words
Rivaroxaban · Warfarin · Oral anticoagulants · Stroke · Non-valvular atrial fibrilla- tion · Cost-effectiveness · Incremental cost effectiveness ratio.Original Article
JoHTA
이며 인구 노령화로 인해 증가 추세를 보이는 질환이다.
2010년 국내 뇌졸중으로 인한 사망은 26517명으로 전체 사 망의 약 10%를 차지하며 단일 질환 중 사망원인 1위를 기록 하고 있다.2) 뇌졸중의 발생은 노령 인구의 급속한 증가와 이 에 따른 심혈관 질환의 증가로 급속히 증가하여 2004년 104937건이던 우리나라의 발생은 2030년에는 35만 건으로 3배 이상 증가할 것으로 추정되었다.3)
심방세동(atrial fibrillation)은 심방의 규칙적인 박동에 장 애가 발생한 경우로, 심방으로부터 혈액이 박출되는 효율이 떨어져 심방 내에 정체하는 혈액으로 인해 혈전이 발생하기 용이하여 뇌졸중의 주요 위험 인자가 된다.4) 비판막성 심방 세동 환자의 뇌졸중 발생 위험도는 일반인에 비해 5배 정도 더 높으며, 전체 뇌졸중의 15~25%가 심방세동에서 기인한 다.5-7) 심방세동에 의한 뇌졸중의 경우, 뇌 손상 범위가 크고 심한 신경학적 장애를 유발하여 사망이나 중증의 장애를 남 길 위험이 높아 다른 원인의 뇌졸중보다 더 높은 사망률과 기능 악화, 입원 기간의 연장을 가져온다.8) 심방세동 환자들 의 뇌졸중 발생률 또한 연령에 따라 증가하므로,9) 빠르게 고 령화되고 있는 우리나라에서의 심방세동으로 인한 뇌졸중 의 빈도는 증가할 것으로 예상된다. 따라서 뇌졸중 예방을 위 한 심방세동 환자의 효과적 관리 필요성이 대두되고 있다.
심방세동 환자의 뇌졸중 예방은 적절한 항혈전 치료를 통 해 이루어질 수 있다. 국내외 임상 가이드라인에서는 중등도 위험 이상의 심방세동 환자에게 혈전 예방을 위해 경구 항응 고제인 용량 조절(adjusted-dose) 비타민 K 길항제(INR 2.5, 2.0~3.0 범위) 또는 새로운 계열의 경구 항응고제(New Oral AntiCoagulants, 이하 NOAC)로서 제10인자 활성체 억제제 (rivaroxaban, apixaban) 또는 직접적 트롬빈 억제제(dabig- atran)를 권고하고 있다.10)
비타민 K 길항제(vitamin K antagonist)인 warfarin은 비 판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 위험감소를 위해 사용되어온 경구 항응고제이다. 하지만 warfarin은 치료영역이 매우 좁 고, 환자 간 또는 환자 내 항응고 효과 변동성이 크다는 한계 를 가진다. 권장 항응고 활성 수준의 목표 범위(INR 2.5, 2.0~3.0 범위)보다 INR이 낮은 경우 뇌졸중의 위험도가 증 가하며, 높은 경우 뇌출혈을 포함한 출혈위험이 높아질 수 있다. 때문에 warfarin 투여시, 항응고 활성 수준을 목표 범 위 이내로 조절하기 위해 INR 모니터링 및 이에 따른 용량 조절 과정이 반드시 수반된다. Warfarin 복용 환자는 정기적 인 INR 모니터링과 용량조절을 위한 상담을 위해 자주 의료 기관을 방문해야 하므로 보건의료 서비스의 비용 부담은 상 당히 증가하게 된다. 대부분의 환자가 고령이고, 특히 뇌졸 중을 경험한 환자의 경우 후유장애로 인해 활동성이 낮아
보호자와 함께 의료기관을 방문하게 되는 점을 고려했을 때, 환자 및 보호자의 시간 비용 및 교통 비용으로 인한 부담은 더욱 가중될 수 있다.
Rivaroxaban은 제3상 임상시험 ROCKET-AF11)를 통해 뇌졸중 및 전신색전증 예방에 warfarin 대비한 임상적 유용 성을 입증한 새로운 계열의 경구 항응고제이다. Rivaroxaban 은 특히 중대한 약물-약물 상호작용이나 약물-음식 상호작 용 없이 예측 가능한 항응고 작용을 나타내기 때문에 INR 모 니터링 필요 없이 일정한 용량으로 복용이 가능한 장점을 가 진다. 임상 치료 지침에서는 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸 중 위험감소를 위한 경구 항응고제로 rivaroxaban을 비롯한 NOAC를 비타민 K 길항제보다 우선하여 권고하고 있다.10)
현재 국내에는 warfarin 및 rivaroxaban, dabigatran, ap- ixaban 등의 NOAC가 경구 항응고제로 허가되어 사용되고 있으며 임상 치료 지침에서는 비판막성 심방세동 환자의 뇌 졸중 위험감소를 위한 경구 항응고제로 비타민 K 길항제보다 rivaroxaban을 비롯한 NOAC를 우선하여 권고하고 있다.10)
심방세동 환자의 뇌졸중 위험 감소를 위한 최적의 치료법 에 대한 의사 결정시, 임상적 효과뿐만 아니라 질병 부담과 의료이용 부담을 감안한 각 치료 간 비용효과성이 고려될 수 있어야 한다. 따라서 본 연구에서는 한국 보건의료 상황에서 중등도 이상의 뇌졸중 위험인자를 가진 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 위험 감소를 위한 1차 전략으로써 기존의 치 료 대안인 warfarin에 대비한 rivaroxaban의 비용효과성을 평 가하고자 한다.
방 법
분석 모형
본 연구에서는 비판막성 심방세동 환자에서의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소에 대하여, 비교대안 warfarin 대비 ri- varoxaban의 비용효과성을 평가하였다
뇌졸중은 광범위한 사회 부담을 초래하는 질환으로 비판 막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 위험 감소에 대한 경제성평 가는 사회적 관점으로 분석하는 것이 타당하나, 불확실성을 감소시키고자 생산성 손실비용과 미래관련비용은 분석에 포 함하지 않은 제한적 사회적 관점에서 분석하였다.
분석 지표로는 질보정수명(quality-adjusted life years, 이 하 QALY)을 사용하였다. 분석 모형은 사건(event)이 반복되 고 예후가 복잡하며 시간에 따라 서로 다른 건강상태로 이동 하는 뇌졸중 및 전신색전증의 특성을 반영한, 기존 발표된 마콥(Markov) 모형을 사용하였다.12,13) 모형 구조는 그림 1과 같다.
본 모형에서 안정적인 단순 심방세동을 가진 상태의 환자 들은, rivaroxaban 혹은 warfarin으로 치료를 받게 되며 주요 건강상태로 전이 확률에 따라 진행될 수 있다. 본 모형에서 고려된 주요 건강 상태는 중증 또는 경증의 허혈성 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색, 그리고 두개내출혈, 소출혈 및 대출혈 이다. 뇌졸중은 중증도에 따라 예후가 달라 이에 따른 비용 소모 및 삶의 질 감소가 달라지므로,14) 경증과 중증으로 항목 을 나누었다. 중증 또는 경증의 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 심근경색은 사건 발생 이후에도 후유증 등으로 효용이 감소
하고,15,16) 평생기간에 대한 뇌졸중 관리 및 재활에 소요되는
비용이 발생하므로, 영구적인 영향이 있는 사건으로 정의되 었으며 전신색전증, 소출혈 및 대출혈은 1주기내 해결될 수 있음을 가정한 일과성 사건으로 정의되었다.
임상 가이드라인에 따르면 항혈전제의 선택은 뇌졸중 발 생과 출혈 발생 위험의 위험-이득을 평가하여 이루어지며, CHADS2 2점 이상의 환자군에서는 항응고제가 권고된다.10) 따라서 rivaroxaban 혹은 warfarin 복용 중 뇌졸중을 경험한 환자는 치료 안정화 이후 항응고제 투여를 지속하며, 항응고 제 부작용으로 출혈을 경험한 환자들은 투여를 일시적으로 중단 후 재개한다. 두개내출혈이 발생한 경우, 뇌졸중 고위 험의 CHADS2≥3 환자를 제외한 환자에서는 출혈 위험을 고려하여 항혈소판제 aspirin으로 투여 재개함을 가정하였다.
본 연구를 통해 비용과 결과가 도출될 인구집단은 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키고자 하는 중등도 위험 이상 의(CHADS2≥2) 비판막성 심방세동 환자군이다. 분석 모형 에 사용한 사건 발생률 및 rivaroxaban 및 warfarin의 임상 효 과는 ROCKET-AF 임상시험 결과에 근거하므로 이 연구의 분석대상 인구집단은 ROCKET-AF 임상시험 연구대상의 특성을 갖는 것으로 가정하였다. ROCKET-AF 임상의 환 자들은 평균 73세의 안정적인 비판막성 심방세동 환자이며, CHADS2 점수 2에 해당하는 환자가 13%, 3점 이상인 환자 는 87%였다.
모형의 분석 주기 및 분석 기간은 선행연구를 참고하여 설 정하였다.12,13,17-22) 심방세동이 만성질환이라는 점, 뇌졸중, 전 신색전증, 출혈은 발생시 이후 치료 및 후유증이 평생 지속된 다는 점을 반영하여 분석 기간은 평생 기간(30년)을 설정하 였으며, 분석 주기는 3개월을 1주기로 하였다.
임상 효과
모형에 포함된 각 건강 상태에 대한 국내 환자 대상의 임상 효과 자료는 제한적이었기에 사건 발생률 및 임상 효과는 ROCKET-AF 임상시험 결과에 근거하였다. 경제성평가 모 형에 사용된 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색 전증 예방에 관한 경제성평가 모형에 사용된 rivaroxaban의
Fig. 1. Overview of the model structure. Afib: atrial fibrillation, IC: intracranial, MI: myocardial infarction, Tx: treatment.
임상 효과는 ROCKET-AF 임상시험의 safety population, on treatment 결과 값에 기초하였다. ROCKET-AF는 14264 명의 환자를 대상으로 수행된 무작위배정, 이중맹검의 제3 상 임상시험으로, rivaroxaban과 용량 조절 warfarin의 직접 비교 임상 효과 값을 보고하고 있다. 사건의 기본 발생률은 ROCKET-AF 상 warfarin 투여군의 발생률을 1주기(3개월) 의 발생률로 전환하여 대입하였으며, rivaroxaban 투여군의 발생률은 warfarin 대비한 상대 위험도를 적용하여 계산되 었다. 사망률은 국내 연령별 사망률을 기본으로, 임상 및 문 헌에 기초한 사건 특이적 사망률을 적용하였다. 치료 중단 비율은 ROCKET-AF 결과를 인용하였다. 분석에 포함된 임상 효과 관련 값은 표 1과 같다.
비 용
경제성 평가를 위한 비용으로는 약제 비용, 모니터링 비용, 건강 상태별 치료비용이 고려되었다. 비용 자료원은 건강보 험심사평가원의 약제급여목록 및 상한금액표(2014년 8월), 의약품 주성분별 가중평균가격(2013년 연간), 최신 건강보험 수가(2014년 8월), 2012년도 급성기 뇌졸중 적정성 평가 결 과, 2012 건강보험통계연보, 2005 국민건강영양조사 등이 사
용되었다. 비용 산출에 필요한 정보이지만 위 자료원으로부 터 얻을 수 없는 경우, 국내 임상 전문의를 대상으로 한 인터 뷰 조사 결과를 활용하였다. 전문가 조사는 2011년 4월 27일~
5월 17일에 걸쳐 서울/경기/인천 지역의 신경과 전문의 30 명을 대상으로 대면 인터뷰 형식으로 실시되었다. 비급여 비 용 또한 포함하기 위해 2011년도 건강보험환자 진료비 실태 조사 보고서의 상병별 비급여 본인부담률을 반영하였다.
2014년 최신의 약제상한금액 및 건강보험 수가를 제외한 2013년 이전 발표된 비용의 경우, 통계청의 ‘지출목적별 소 비자물가지수(보건부문)’을 이용하여 2013년 기준으로 물가 상승률을 반영하였다.
약제 비용
약제 비용 중 약품비는 2014년 8월 약제 급여상한가 및 건 강보험심사평가원의 2013년도 연간 가중평균가를 사용하였 다. 방문당 소요되는 약제비 관련 비용으로는 처방조제료, 약 국관리료, 조제기본료, 복약지도료, 의약품관리료를 포함하 였고, 처방조제료의 수가는 내원 주기에 해당하는 기간에 대 한 수가를 적용하였다.
Table 1. Clinical input data
Events 3-month baseline rate (%) Relative risk
(rivaroxaban vs. warfarin) Sources
Ischemic stroke (major/minor) 0.36 0.94 ROCKET-AF
11)Systemic embolism 0.05 0.23 ROCKET-AF
11)Minor extracranial bleed 2.97 1.04 ROCKET-AF
11)Major extracranial bleed 0.69 1.14 ROCKET-AF
11)Intracranial bleed 0.19 0.67 ROCKET-AF
11)Myocardial infarction 0.28 0.81 ROCKET-AF
11)3-month mortality rates (%) Sources
Major stroke 12.6 ROCKET-AF
11)Post major stroke 2.63 Marini et al.
23)Minor stroke 0 Assumption
Post minor stroke 0 Assumption
Systemic embolism 0 Assumption
Major extracranial bleed 1.55 ROCKET-AF
11)Post-major extracranial bleed 0 Assumption
Minor extracranial bleed 0 Assumption
Post minor extracranial bleed 0 Assumption
Intracranial bleed 38.85 ROCKET-AF
11)Post-intracranial bleed 2.63 Marini et al.
23)Myocardial infarction 9.69 ROCKET-AF
11)Post-myocardial infarction 2.68 Hoit et al.
24)Discontinuation rate (%)
Sources
Initial Maintenance
Rivaroxaban 8.9 4.39 ROCKET-AF
11)Warfarin 8.0 4.46 ROCKET-AF
11)모니터링 비용
Warfarin을 투여 받는 환자는 정기적인 INR 모니터링을 통해 치료역 이내로 INR이 조절될 수 있도록 투여 용량을 조 절 받아야 한다. INR 모니터링을 위해 병원 방문시, 방문마 다 초진 또는 재진 진찰료와 함께 프로트롬빈 시간 측정 수 가가 함께 적용된다. INR 모니터링 환자는 종합병원 또는 상급종합병원을 방문하게 되므로 진찰료 및 INR 측정(프로 트롬빈 시간) 비용은 상급종합병원과 종합병원의 평균 수가 로 적용되었으며 방문시 발생되는 교통비용을 포함하였다.
교통비용은 국민건강영양조사의 70세 이상 환자의 외래 방 문 교통비용 값을 적용하였다. 프로트롬빈 시간 수가에는 요 양기관종별가산율을 적용하였다.
INR 모니터링을 위한 의료기관 방문 횟수는 국내 실정에 맞는 모니터링 횟수를 사용하고자 국내 문헌으로부터 관련 된 값을 시작기, 유지기, 그리고 재시작기에 대해 적용하였 다. 초기 시작기 및 재시작기의 모니터링 횟수는 Cho 등25)이 보고한 처음 warfarin을 복용 받는 환자의 INR 모니터링 횟 수인 8회를 인용하였다. 유지기 모니터링 횟수로는 Kim 등26) 이 보고한 연간 INR 모니터링 횟수를 인용, 분기당 4.4회를 적용하였다.
Rivaroxaban을 투여 받는 경우는 초진 또는 재진 진찰료 만이 소요된다. 해당 비용으로는 심방세동 환자의 의료기관 종별 이용 현황을 적용해 산출한 수가를 적용하였다. 이 약제 들의 치료 모니터링 횟수는 분기당 1회 발생하는 것으로 가 정하였으며 교통비용은 warfarin과 동일하게 포함되었다.
건강 상태별 치료 비용
모형의 건강 상태별 치료 비용은 2012년도 급성기 뇌졸중 적정성 평가 결과, 2012 건강보험통계연보 및 전문가 조사 결 과를 활용하였다. 뇌졸중, 두개내출혈, 심근경색의 치료 비용 은 입원치료가 필요한 급성기와 외래방문을 통한 추적 관찰 이 이루어지는 급성기 이후로 나뉘어 분석되었다. 뇌졸중은 중증도에 따라 예후가 달라지며 이에 따른 비용 소모 및 삶의 질 감소가 달라지므로, 경증과 중증에 대해 분석되었다. 두 개내출혈 치료비용 또한 뇌졸중과 동일한 방법으로 경증 및 중증의 경우에 대한 비용을 산출해 합산하여 모형에 적용하 였다. 최종적으로 분석에 포함된 비용은 표 2와 같다.
효 용
분석에 필요한 효용 값은 기존 문헌에서 보고된 값을 바
Table 2. Drug, monitoring, and event costs
Item Cost (KRW) Sources
Drug acquisition cost (per day)
Rivaroxaban 3,867 HIRA
27,28)Warfarin 390 HIRA
28,29)Aspirin 213 HIRA
28,29)Number of monitoring visit (per cycle)
Warfarin monitoring visits (initiation phase) 8 Cho et al.
25)Warfarin monitoring visits (maintenance phase) 4.4 Kim et al.
26)Warfarin monitoring visits (re-initiation phase) 8 Cho et al.
25)Rivaroxaban monitoring visits 1 Assumption
Monitoring cost (per visit)
Warfarin monitoring cost (1st visit) 19,225 HIRA
28)Warfarin monitoring cost (subsequent) 15,270 HIRA
28)Rivaroxaban monitoring cost 12,348 HIRA
28)Transportation fee 26,755 National Health and Nutritional Survey
30)Treatment event cost (per event)
Minor ischemic stroke 3,476,485 HIRA,
31)Local market research
Major ischemic stroke 10,671,273 HIRA,
31)Local market research
Major/minor stroke follow up cost (per 3-month cycle) 239,806 HIRA
32)Minor extracranial bleed 12,835 HIRA
28)Major extracranial bleed 3,180,000 Local market research
Intracranial bleed 7,558,416 HIRA,
31)Local market research
Intracranial bleed follow up cost (per 3-month cycle) 197,462 HIRA
32)Systemic embolism 4,543,860 HIRA
32)Myocardial infarction 8,362,847 HIRA
32)Myocardial infarction follow up cost (per 3-month cycle) 222,243 HIRA
32)탕으로 하였다. 연구에 적합한 효용 값을 찾기 위해 심방세 동 환자의 건강 관련 삶의 질 및 심방세동 집단에서의 뇌졸 중, 뇌졸중 이후, 전신색전증, 심근경색 및 출혈 사건에 대한 효용 값에 대한 체계적 문헌 검색을 수행하였다. 효용 값의 일관성을 보장하기 위해 심방세동 환자를 대상으로 평가한 문헌 중 모형의 건강상태를 가장 많이 포함하고 있는 문헌 을 우선적으로 선정하였으며, 심방세동 환자를 대상으로 평 가한 문헌이 없는 경우 모형의 건강상태와 가장 가까운 일반 환자 상태에 대한 문헌을 선정하고 심방세동 상태의 효용 값 을 적용하였다. 최종적으로 분석에 사용된 효용 값 및 출처는 표 3과 같다.
민감도 분석
기본 분석의 대상 환자군은 평균 73세 고령층이므로 환자 들 대부분은 생산활동을 하지 않을 것으로 예상되지만, 고령 환자의 모니터링 및 치료를 위해 의료 기관 방문에 동반하 는 과정에서 보호자의 간병 시간 비용이 발생하게 된다. 따라 서 환자 및 가족 비용으로써 보호자의 간병 시간 비용을 분석 에 포함하여 민감도 분석을 수행하였다. 입원시 8시간, 외래 방문시 4시간의 보호자의 간병 시간이 발생하는 것으로 가 정하여 고용노동부의 ‘2012년 고용형태별실태조사’ 및 2013 년 4분기 임금총액 상승률에 따른 시간당 정액 급여(13,952 원/시간)를 적용, 보호자의 간병 시간 비용을 포함하여 분석 하였다.
또한 불확실성의 감소를 위해 주요 변수 및 할인율에 대한
일원 민감도 분석을 수행하였다. 임상 효과 변수는 임상시험 결과의 95% 신뢰구간 값에 대하여, 비용 및 효용에 관련하 여서는 10%의 범위 값으로 평가하였다. Warfarin 모니터링 방문 횟수는 최소 1회/1달 방문에서 최대 1주 간격 방문(초 기), 2주 간격 방문(유지)에 대해, rivaroxaban의 방문 횟수 는 최대 1회/1달 방문에 대한 민감도 분석을 시행하였다. 주 요 모형 가정 할인율에 대하여서는 0% 및 7.5%에 대해 평가 하였다.
결 과
기본 분석
기본 비용-효과 분석 결과, 총 비용은 rivaroxaban의 경우 12,550,263원, 비교대안의 경우 9,279,507원이었다. 총 질보 정수명(QALYs)은 rivaroxaban이 7.03, 비교대안의 경우 6.77이었다. 즉, rivaroxaban의 비교대안에 대한 점증적 비용 효과비(incremental cost-effectiveness ratio, 이하 ICER)는 12,550,023원으로, 뇌졸중의 위중도와 사회적 부담을 고려하 였을 때 비용-효과적인 대안으로 평가되었다(표 4).
민감도 분석
보호자의 간병 시간 비용을 고려한 민감도 분석 결과, riva- roxaban은 warfarin에 비해 질보정수명은 증가하고 총 비용 은 감소하는 우월한(dominant) 대안으로 평가되었다(표 5).
주요 변수 및 할인율에 대한 민감도 분석 결과, rivaroxa-
Table 3. Utility values
Utility Source
Atrial fibrillation
Stable-not on therapy 0.81 Sullivan et al.
33)Stable-on warfarin therapy 0.762 Sullivan et al.,
33)Robinson et al.
14)Stable-on rivaroxaban therapy 0.81 Same to untreated stable AF
Embolic events
Minor stroke 0.641 Robinson et al.
14)Post minor stroke 0.641 Robinson et al.
14)Major stroke 0.189 Robinson et al.
14)Post major stroke 0.494 Sullivan et al.,
33)Hallan et al.
34)Systemic embolism 0.690 Sullivan et al.
33)Bleeding events
Minor extracranial bleed 0.800 Sullivan et al.
33)Major extracranial bleed 0.629 Sullivan et al.
33)Intracranial bleed 0.672 Sullivan et al.
33)Post-intracranial bleed 0.740 Haacke et al.
15)Myocardial infarction
Myocardial infarction 0.672 Sullivan et al.
33)Post-myocardial infarction 0.880 Tsevat et al.
16)Death 0 Definition
ban의 warfarin 대비 점증적 비용효과비는 표 6과 같다.
고 찰
본 연구에서는 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방에 대하여 새로운 계열의 경구 항응고제 rivar- oxaban의 기존의 경구 항응고제 warfarin 대비 비용-효과성 을 평가하였다. 연구 결과, warfarin은 그 자체로 저렴한 약 값에도 불구하고, 질병 발생에 의한 치료 비용 부담과 정기 적인 INR 모니터링 및 용량 조절을 위한 잦은 보건 의료 서 비스 이용에 따른 비용 부담 증가를 동반하였다. Rivaroxa- ban의 점증적 비용효과비는 12,550,023원/QALY로, 국내 보 건의료 상황에서 rivaroxaban은 비판막성 심방세동 환자의
뇌졸중 및 전신색전증의 위험감소에 warfarin 대비 비용 효 과적인 대안으로 분석되었다. 병원 방문시 동반하는 보호자 의 간병 시간 비용을 고려한 민감도 분석에서는 rivaroxaban 이 warfarin보다 우월한 대안으로 평가되었다. 주요 변수 및 가정에 대한 일원분석결과는 비용 효과적인 기본 분석 결과 를 지지하였다.
본 연구는 국내 보건의료 상황에서 rivaroxaban의 warfarin 대비 비용-효과성을 확인한 첫 연구로, 건강보험심사평가원 의 ‘의약품 경제성평가지침’에 따라 국내 상황을 반영한 자 원 이용과 비용 값을 적용하고 제한적 사회적 관점을 차용 하여 분석한 데 의의가 있다. 하지만 효용 값에 대한 적절한 국내 문헌이 없어 외국 문헌의 값을 차용해 국내 환자의 효용 을 정확히 반영하지 못한 점은 결과의 제한점으로, 결과 해석 시 고려되어야 한다. 또한 연구 분석대상 인구집단이 RO- CKET-AF 임상시험 연구대상 특성을 갖는 것으로 가정하였 으나, 분석 결과가 적용될 수 있는 중등도 위험 이상의 한국 인 비판막성 심방세동 환자와의 기초 임상 특성에 대한 동질 성 여부 검토에는 국내 자료의 부재로 한계가 있었다.
본 비용-효과성 연구의 평가 대상 인구집단은 중등도 위험 이상의 비판막성 심방세동 환자이다. 심방세동은 고령화 시 대에 따라 증가 추세를 보이는 만성질환이며 뇌졸중의 주요 원인으로, 심방세동 환자에 대한 적극적인 예방 약제의 투여 와 예방 활동이 장기적으로 뇌졸중 유병 인구당 치료비를 감 소시킬 수 있는 방법으로써 강조된다.35)
현재 국내 약제 급여기준상 비판막성 심방세동 환자의 뇌 졸중 위험 감소를 위한 경구 항응고제로는 일차적으로 war- farin이 권고되고 있다. 새로운 계열의 경구 항응고제 rivarox- aban은 비판막성 심방세동 고위험 환자군에서 warfarin을 사용할 수 없는 경우(warfarin에 과민반응, 금기, INR 조절 실패 등)에만 제한적으로 급여 인정되고 있다. 하지만 본 연 구 결과에서, rivaroxaban은 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸
Table 4. Cost-effectiveness results of base case analysis
Rivaroxaban Warfarin Cost (KRW)
Total cost 12,550,263 9,279,507
Drug acquisition cost 7,883,823 999,993 Drug monitoring costs 843,263 4,242,136 Event treatment costs 3,823,177 4,037,378 Health outcomes
QALYs 7.03 6.77
Incremental analysis
Incremental cost 3,270,756
Incremental utility 0.26
ICER (KRW per QALY) 12,550,023
QALY: quality-adjusted life years, ICER: incremental cost effec- tiveness ratio
Table 5. Cost-effectiveness result for sensitivity analysis–nursing cost
ICER (KRW per QALY)
Nursing cost Dominant
QALY: quality-adjusted life years, ICER: incremental cost effec- tiveness ratio
Table 6. One-way sensitivity analyses
Base case value
Range ICER (KRW per QALY)
Low High Low High
Stroke RR for rivaroxaban 0.94 0.75 1.17 10,566,441 15,656,468
Myocardial infarction RR for rivaroxaban 0.81 0.63 1.16 11,433,086 14,362,332
Utility-stable not on therapy 0.89 0.73 0.9 14,198,348 11,244,606
Warfarin monitoring cost (1st visit) 19,225 17,303 21,148 12,555,159 12,544,887
Warfarin monitoring cost (subsequent) 15,270 13,743 16,797 13,137,002 11,963,044
Rivaroxaban monitoring cost 12,348 11,113 13,583 12,447,848 12,652,198
Number of monitoring visit (warfarin initiation phase) 8 3 12 14,103,308 11,439,650 Number of monitoring visit (warfarin maintenance phase) 4.4 3 8 17,019,184 1,057,895
Number of monitoring visit (rivaroxaban) 1 0 3 9,314,389 19,021,292
Discount rate 5% 0% 7.5% 12,389,501 12,598,364
RR: relative ratio, ICER: incremental cost effectiveness ratio
중 예방에 warfarin 대비 비용-효과적인 결과를 보여 rivar- oxaban이 1차 예방 전략으로서도 경제성 있는 치료 전략이 될 수 있음을 제시하였다.
분석에 사용된 비교대안 warfarin의 임상 결과는 적정 INR 을 목표로 용량 조절(adjusted-dose)된 제3상 임상 ROCK- ET-AF 등록 환자의 결과이므로(efficacy), 진료 현장에서는 INR 변이가 큰 warfarin의 임상 결과(effectiveness)를 반영한 결과와 차이가 있을 수 있음이 고려되어야 한다. 권장 범위 내 INR 유지가 까다로운 warfarin의 특성상 실제 임상에서 는 INR이 권장 범위 수준으로 조절되지 않는 경우 뇌졸중 발 생의 위험이 증가하거나 더 높은 출혈 부작용 위험에 노출되 어 있을 수 있으나, 본 연구에서는 이를 반영하지 못하였다.
국제 심방세동 환자의 항응고 치료에 관한 전향적 관찰 연구 Global Anticoagulation Registry in FIELD(GARFIELD)에 등록된 심방세동 환자 중 비타민 K 길항제를 복용한 비판막 성 심방세동 환자의 1년 후 평가에서, INR 목표 수준(2.0~3.0) 내 빈도가(frequency in range, 이하 FIR) 70% 이상을 달성 한 비율은 전체의 25%에 불과했다. 사망, 뇌졸중 및 전신색 전증, 주요 출혈의 발생률은 잘 조절된 군에 비하여 조절되 지 못한 환자군(FIR 70% 미만)에서 유의하게 높았다.36) 국 내 심방세동 환자등록연구에서도 warfarin을 투여 받은 후 향적으로 분석한 심방세동 환자의 42.4%만이 INR 적정범위 2.0~3.0에 있었으며, 절반 이상(51.3%)의 환자들이 INR 2 이하로 나타나 항응고 약물 치료를 받았음에도 불구하고 허 혈성 뇌졸중의 위험이 여전히 높은 것으로 나타났다.37) 따라 서 진료 현장에서의 warfarin의 INR 조절 정도와 이에 따른 뇌졸중 발생 및 출혈 위험 차를 반영한 비용-효과성 연구가 향후 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
결 론
Rivaroxaban은 국내 보건의료 상황에서 비판막성 심방세 동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소에 대하여 비교 대안 warfarin에 대비 비용-효과적인 대안임이 확인되었다.
이는 치료 대안 간의 경제성을 종합적으로 고려한 결과로, 향후 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 1차 예 방 전략 결정에 활용될 수 있을 것이다.
