The Relation of normal serum homocysteine levels with QTc interval in men

Original Article

pISSN 2233-9019 · eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2015;5(3, suppl. 2):628-633

KJFP

서 론

심전도에서 QTc 간격은 심실 탈분극의 시작에서부터 심실 재분극 이 완료되는 시점까지의 시간 간격이다.

QTc 간격은 심박수에 영 향을 받기 때문에 심박동수를 교정한 QTc ⁽ corrected QT ^, QTc ^)간격 을 사용하게 된다.

Long QT syndrome ^{같은 극단적인} QTc 간격의 증가는 심실성 부정맥과 심인성 급사의 발생을 증가시킨다.

심실의 탈분극이 지 연되면 QTc 간격이 연장되게 되고, 그 결과로 심실빈맥이나 심실세 동, 특히 치명적인 다형성 심실빈맥을 일으킬 수 있기 때문이다.

또 한 여러 연구에서 QTc 간격의 증가는 전체 사망률, 심혈관계 사망

률, 심인성 급사의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다.

뿐만 아니 라 최근의 연구에서 QTc 간격은 대사 증후군과도 관련이 있는 것으 로 밝혀졌다.

이에 QTc 간격을 줄일 수 있는 생활습관에 대한 연구 가 이루어지고 있으며, QTc 간격은 커피, 차, 카페인 섭취량과는 상 관 없으나, 남성 알코올 중독자에게서 QTc 간격이 증가된다는 보고 가 있다.

심혈관계 질환의 위험인자인 흡연 유무와 QTc ^{와의 관계에 대해} 서는 의견이 분분한데, 흡연자는 비흡연자에 비해 QTc ^{간격이 증가} 된다는 보고도 있으며

, 유사한 차이가 없다는 연구도 있고,

오 히려 QTc 간격이 짧아진다는 보고도 있다.

호모시스테인은 methionine 의 대사과정 중 형성되는 sulfur ^-

정상 혈청 호모시스테인 농도의 남성에서 호모시스테인 농도와 QTc 간격과의 관계

양성관, 김병무, 권유진, 서민석, 정동혁

연세의대 강남세브란스병원 가정의학과

The Relation of normal serum homocysteine levels with QTc interval in men

Seong-Gwan Yang, Byung-Mu Kim, Yu-Jin Kwon, Min-Seok, Seo, Dong-Hyuk Jung

Department of Family Medicine, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine

Background: Increased QTc interval has been associated with an increased risk of total mortality, cardiovascular mortality and sudden cardiac death. Increased serum homocysteine levels are known to be related with CVD, deep vein thrombosis, and stroke. Both high serum homocysteine levels and long QTc interval are known risk factors for CVD, but the relationship between them are is not well understoody, and studies on the subject are difficult to find. We assessed whether serum homocysteine levels are related with QTc interval in men with normal serum homocysteine levels.

Methods: We analysed 959 Korean men whose serum homocysteine levels were normal at a health promotion center of a university hospital from Jan, 2008 to Oct, 2010. QTc interval was measured from a standard 12 lead electrocardiogram, and a questionnaire, physical examination, blood pressure measurement, and blood test were performed.

Results: In Korean men with normal serum homocysteine levels, there was a significant correlation between serum homocysteine levels and QTc interval and it was not changed after adjusting for age, BMI, SBP, DBP, HTN, fasting blood glucose, DM, smoking, HDL, calcium, or potassium.

Conclusion: We founded serum homocysteine levels are associated with QTc interval in Korean men with normal serum homocysteine levels. This study suggests that the measurement of serum homocysteine in subjects with increased QTc interval is helpful, and further research is necessary in order to determine whether QTc interval decreases or not when we lower serum homocysteine levels of patients with a prolonged QTc interval.

Keywords: homocysteine, corrected QT interval(QTc), Electrocardiogram

Received July 23, 2015 Revised July 17 2015 Accepted September 11, 2015 Corresponding Author Dong-Hyuk Jung

Tel: +82-2-2019-3624, Fax: +82-2-2019-4810 E-mail: [email protected]

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양성관 외. 정상 혈청 호모시스테인 농도의 남성에서 호모시스테인 농도와 QTc 간격과의 관계 Korean Journal of Family Practice

KJFP

Original Article

Korean Journal of Family Practice

containing ^{아미노산으로}

허혈성 심질환뿐만 아니라, 심정맥혈 전, 뇌경색의 위험인자이다.

이뿐만 아니라 호모시스테인은 혈압, 흡연, 고지혈증, 당뇨병 등 심혈관계 질환의 위험인자와도 연관성 이 있는데 이는 증가된 호모시스테인은 혈관 내피 세포에 직접적인 독성을 주며, 혈소판응집을 증가시키고, 다른 한편으로 산화 LDL 콜레스테롤과의 상호 작용에 의한 것으로 알려져 있다.

또한 증가 된 호모시스테인은 심근의 리모델링을 촉진시키는데, 이는 호모시 스테인이 심근의 나트륨 채널을 증가시키고, 증가된 나르튬 채널은 허혈성 심질환의 위험을 높인다.

이 뿐만 아니라 호모시스테인은 N ^- Methyl ^- D ^- Asparate ( NMDA ) 수용체를 활성화 시키며, 활성화된 NMDA ^{수용체는 세} 포내 칼슘 이온 농도를 증가시켜 부정맥을 유발할 뿐만 아니라,

심장의 섬유화에 직간접으로 영향을 미쳐, 좌심실 비대를 유발하

며,

이로 인한 좌심실 비대는 QTc 간격을 증가시킨다.

또한 쥐를 통한 실험에서 호모시스테인의 급속한 증가는 칼륨 채 널의 외향성 전류를 감소시키는 동시에 내향성 전류증가시켜, 심방 과 심실의 활동 전위 기간을 연장시킨다.

여기에 증가된 호모시스테인은 나트륨 전류의 유입을 증가시키 고 이는 휴지기 전위 탈분극을 증가시켜 QTc 간격을 증가시킨다.

27)

이런 기전을 통해 동물들에게 호모시스테인이 많이 함유된 식사 를 하였을 때, PR ^간격 QRS ^{기간, 및} QTc 간격을 연장시키는 것으 로 알려져 있다.

이처럼 동물 실험에서 호모시스테인은 QTc 간격의 연장을 가져 오지만, 사람에게서 QTc 간격과 호모시스테인과의 관계에 대해서 는 잘 알려져 있지 않으며, 이에 대한 연구도 많지 않은 편이다.

이에 본 연구는 정상 혈청 호모시스테인 농도를 가진 성인 남성 에서, 혈청 호모시스테인 농도와 QTc 간격과의 연관성이 있는 지를 알아보고자 하였다.

방 법

1. 연구 대상

본 연구는 2008 ^년 1 ^월부터 2010 ^년 10 월까지 한 대학병원 건강검 진센터를 방문한 18 세 이상의 성인 남성 1778 명 가운데 심전도 기 록이 없는 군( 55 명), 호모시스테인 결과가 없는 군( 527 ^{명), 호모시} 스테인 농도가 정상을 벗어나는 군( 5mg ^/ dL ^미만 8 ^명, 15mg ^/ dL ^이 상 57 명), 심전도상 부정맥이 있는 군( 77 명), 다른 검사 결과가 누락 된 군( 11 명), 검사를 중복하여 시행한 환자군( 84 ^{명), 총} 819 ^{명을 제} 외한 959 명을 대상으로 하였다.

2. 연구 방법

8 시간 이상 금식한 후 공복상태에서 정맥혈을 채혈하여 혈당, 중 성지방, 총콜레스테롤, 고밀도지질단백, 저밀도지질단백, 칼슘, 칼 륨, 호모시스테인을 AU5800 ^분석기( Beckman Coulter ^, USA ^)로 측정하였다. 인간에서 측정되는 정상 혈청 호모시스테인의 농도는 5 ^~ 15 umol ^/ L ^이다.

2) QTc 간격 측정

심전도는 표준 12 -유도 자동심전도기인 Marquette MAC 12 ⁽ General Electric Medical System Inc ^., Milwaukee ^, WI ^, USA ⁾ 를 통해 기록하였다. QTc 간격은 자동 심전도 분석 프로그램인 12STTM ECG analysis ^{를 통해} Bazett 공식에 의해 계산되었다. 28 ⁾

3) 신체 계측

신장과 체중은 신발과 양말을 벗고 검진용 가운을 착용한 상태에 서 자동신장측정기로 측정하였다. 체질량 지수는 체중/신장

( Kg ^/ m

) 공식을 이용하여 계산하였다. 혈압은 Hypertension Detection and Follow ^- up Program protocol ^{에 의거하여} 5 분 이상 안정 후 측 정하였다.

4) 설문조사

설문지를 통해, 과거력, 약물 복용력, 흡연 여부를 조사하였다.

흡연은 전혀 담배를 피운 적이 없다고 한 비흡연군, 담배를 피우다 가 끊었다고 응답한 사람을 과거 흡연군과 현재 담배를 피우고 있는 현재 흡연군 총 3 그룹으로 구분하였다.

5) 당뇨와 고혈압

당뇨는 설문지를 통해 이미 진단을 받은 환자이거나, 공복 혈당 이 126mg ^/ dL 이상인 경우로, 고혈압은 설문지를 통해 이미 진단 받 은 경우 또는 수축기 혈압이 140mmHg 또는 이완기 혈압이 90 ^이상 인 경우로 정의하였다.

3. 통계분석

SPSS Ver ^. 22 ^. 0 ⁽ SPSS Inc ^., Chicago ^, IL ^, USA ^{)을 이용하였고 연}

구 대상자들의 일반적인 통계수치는 평균± 표준편차로 표시하였

다. QTc 와 구성요소와의 연관성을 분석하기 위하여 Pearson ^상관

분석을 시행하였다. 호모시스테인 삼분위수간의 QTc interval ^차이

를 살펴보기 위해 One ^- way anova 분석을 시행하였으며, 각 변수

들 간의 독립적인 관련성을 조사하기 위하여 다변량 선형 회귀분석

을 이용하였다. P ^값이 0 ^. 05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으

로 판정하였다.

Seong-Gwan Yang, et al. The Relation of normal serum homocysteine levels with QTc interval in men

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결 과

1. 연구 대상자들의 일반적인 특징

남자 959 ^{명의 평균 연령은} 53 ^. 3 ^± 9 ^. 9 세였고, 최저연령은 18 ^세 이며, 최고연령은 96 세였다. 평균 혈중 호모시스테인 농도는 9 ^. 4 ^± 2 ^. umol ^/ L ^였으며, QTc ^간격은 430 ^. 4 ^± 21 ^. 1msec ^였다( Table 1 ^).

고혈압으로 진단을 받거나, 혈압을 측정했을 때 고혈압 기준에 속하는 남성은 42 ^. 4 ^%로 2010 년 국민건강영양조사에서 20 ^{세 이상} 남성의 고혈압 유병률 30 ^. 7 ^{%보다 높았다.}

연구대상자 중 당뇨환자의 비율은 13 ^. 7 ^%로 2005 ^{년 국민건강영양} 조사에서 20 세 이상 남성의 당뇨 유병률 8 ^. 2 ^%, 2010 ^{년 국민건강영} 양조사에서 30 대 이상 남성의 당뇨 유병률 9 ^. 7 %보다 높게 나왔다.

건강검진 대상자 중 흡연자의 비율은 33 ^. 8 ^%로 2010 ^{년 국민건강} 영양조사에서 만 19 세 이상 성인에서 조사된 현재 흡연자의 비율 48 %에 비해 상대적으로 낮았다.

2. 혈청 호모시스테인 농도와 QTc 간격과의 관계

총 959 명의 연구 대상자에 대해 다양한 요인과 QTc ^{간격 상관관} 계를 분석하였을 때 나이, 체질량 지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 고혈압은 양의 상관관계를, 칼슘과 칼륨은 음의 상관관계를 보였다 ( Table 2 ^).

혈청 호모시스테인과 QTc 간격은 유의한 양의 상관 관계를 나타 냈으며( r ⁼ 0 ^. 139 ^, P

0 ^. 001 ), 이는 다중선형회귀분석을 통해 Model 1 에서 나이, 체질량 지수를 보정한 경우, Model 2 ^{에서 나이, 체질} 량 지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 고혈압, 당뇨, 흡연을 보정한 경우, Model 2 의 요인에 공복혈당, HDL -콜레스테롤, 칼슘, 칼륨 을 보정한 모든 경우에서 호모시스테인과 QTc 간격과 통계적으로 유의한 양의 상관성을 보였다( Table 3 ^).

고 찰

본 연구에서 혈청 호모시스테인의 농도가 정상인 성인 남성에게 서 혈청 호모시스테인의 농도와 QTc 간격과의 연관성을 조사하고 자 하였다. 결론적으로 QTc 간격에 영향을 미칠 수 있는 여러 변수 (나이, 체질량 지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 고혈압, 당뇨, 흡연,

Total(n= 959)

Characteristics Mean± SD, %

Age (years) 53.3(9.9)

BMI (kg/m²) 24.6(2.8)

SBP (mmHg) 127.9(16.5)

DBP (mmHg) 79.8(9.4)

Hypertension ^* (%) 42.4

Fasting blood glucose (mg/dL) 101.1(20.7)

Diabetes ^† (%) 13.7

Total cholesterol (mg/dL) 191.7(36.4)

Triglyceride (mg/dL) 139.2(87.7)

LDL cholesterol (mg/dL) 119.4(32.5)

HDL cholesterol (mg/dL) 46.4(10.8)

Calcium (mg/dL) 8.8(0.4)

Potassium (mg/dL) 3.9(0.3)

Current smoker (%) 33.8

Homocysteine (μmol/L) 9.4(2.0)

QTc interval (msec) 430.4(21.1)

* Hypertension was defined as a history of taking anti-hypertensive medication or SBP ≥ 140 mmHg or DBP ≥ 90 mmHg.

† Diabetes was defined as a history of taking glucose lowering medication or fasting blood glucose ≥ 126 mg/dL.

‡ BMI: body mass index, SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, LDL: low density lipoprotein, HDL: high density lipoprotein, QTc:

corrected QT

Table2. Correlation with the clinical and laboratory characteristics and QTc interval

Variables r^*† P- value^†

Age (years) 0.242 ^<0.001

BMI (kg/m ) 0.135 ^<0.001

SBP (mmHg) 0.107 0.001

DBP (mmHg) 0.169 ^<0.001

Hypertension (%) 0.121 ^<0.001

Fasting blood glucose (mg/dL) 0.103 0.001

Diabetes(%) 0.032 0.316

Total cholesterol (mg/dL) -0.013 0.695

Triglyceride (mg/dL) 0.032 0.324

LDL cholesterol (mg/dL) -0.003 0.922

HDL cholesterol (mg/dL) -0.062 0.056

Calcium (mg/dL) -0.178 ^<0.001

Potassium (mg/dL) -0.192 ^<0.001

Smoking 0.061 0.063

Homocysteine (μmol/L) 0.139 ^<0.001

*Correlation coefficent

† R(r)and P-value were calculated using Pearson’s correlation analysis

‡ BMI: body mass index, SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, LDL: low density lipoprotein, HDL: high density lipoprotein, QTc:

corrected QT

Table3. Multiple linear regression analysis after adjusting confounding variables

β ± SE P- value

Model 1^* 1.167± 0.324 ^<0.001

Model 2^† 1.170± 0.334 ^<0.001

Model 3^‡ 1.151± 0.328 ^<0.001

Model 1^*: Adjusted with age and BMI

Model 2^†: Adjusted with age, BMI, SBP, DBP, hypertension, diabetes, and smoking.

Model 3^‡: Adjusted with age, BMI, SBP, DBP, hypertension, diabetes, smoking, fasting blood glucose, HDL cholesterol, calcium, and potassium.

양성관 외. 정상 혈청 호모시스테인 농도의 남성에서 호모시스테인 농도와 QTc 간격과의 관계 Korean Journal of Family Practice

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공복혈당, HDL -콜레스테롤, 칼슘, 칼륨)를 보정하여도 호모시스 테인 농도와 QTc 간격 사이에 유의한 양의 상관관계가 있음을 확인 하였다.

본 연구에서 QTc 간격에 영향을 미칠 수 있는 요인은 나이, 체질 량 지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 고혈압, 공복 혈당, 칼슘, 칼륨 이었다. 체질량 지수는 QTc 간격 연장과 관계가 있다는 연구가 있 으며 29 ) 이는 진행된 고혈압일 경우 좌심실 비대가 발생하며 이로 인해 QTc 간격이 증가할 것으로 생각된다.

인슐린 저항성이 증가할수록 QTc 간격이 연장되어 되며,

건강 한 성인에게서 혈중 포도당 농도가 높을수록 QTc ^{간격이 증가되는} 데,

본 연구에서도 공복혈당과 QTc 간격과의 유의한 상관 관계를 확인할 수 있었으나 당뇨의 진단 및 약 복용여부와 QTc ^{간의 관련} 성은 확인할 수 없었다.

저칼슘혈증은 QTc 간격 연장과 관련성이 있음은 이전 연구들에

서도

확인되었으며, 본 연구에서도 칼슘농도와 QTc ^{간격은 유}

의한 음의 상관관계를 보였다. 저칼륨혈증 또한 QTc ^{를 연장과 관련} 되어 있으며

,

본 연구에서도 유의한 음의 상관관계를 확인할 수 있었다.

중성지방이 QTc 간격 연장과 관련이 있었다는 연구 37 ^{)가 있으나} 본 연구에서는 관련성을 확인할 수 없었고, QTc ^{간격과 흡연 유무} 와도 관계가 없었다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 일개 대학병원 건강검진센터에 내 원한 남성만을 대상으로 조사하였기 때문에 한국 성인 남성으로 일 반화하기는 어려운 점이 있다. 둘째, 본 연구는 단면 조사연구로 QTc 간격과 호모시스테인과의 직접적인 인과 관계를 증명할 수 없 다. 셋째, 고호모시스테인혈증 및 혈청 호모시스테인이 낮은 군은 사람 수가 적어 연구가 호모시스테인이 정상인 남성으로 연구대상 자가 한정되었다. 넷째, 약물 복용력에 관해서는 설문지로 조사되 어, QTc 간격에 영향을 줄 수 있는 여러 약의 복용 여부에 대한 명 확한 조사가 되지 않았다는 점을 들 수 있다. 다섯째, 호모시스테인 의 농도를 낮추어 주는 비타민 B 의 복용 여부는 확인할 수 없었다.

여섯째, QTc 간격에 영향을 줄 수 있다고 보고된 마그네슘이 측정 되지 않아 이에 대한 보정을 할 수 없었다.

이전 연구에서 orthotopic heart transplantation ⁽ OHT ^{)를 받은} 환자를 호모시스테인이 높은(

15 umol ^/ L )군과 정상인 군으로 나 누어 QTc 간격을 측정한 결과, 혈중호모시스테인이 높은 그룹에 서 QTc ^간격이 438 ^± 20ms 로 나타났고, 정상인 그룹에서는 410 ^± 20ms ^{로 나타났다.(} p

0 ^. 001 ⁾

하지만 이 연구는 실험군 및 대조군 수가 극히 적고( 17 vs 15 ^), OHT 를 받은 환자를 대상으로 하여, 일반인들에게 적응하기 어려 운 점이 있었다.

이에 본 연구는 성인 남성을 대상으로 한 혈중 호모시스테인 농

도와 QTc 간격간에 유의한 상관관계가 있음을 증명한 첫 연구이다.

앞선 여러 연구 결과에서 비타민 B 등을 통해 혈중 호모시스테 인농도를 낮추는 치료가 심혈관계 질환의 발생을 낮추지 못하는 것 으로 밝혀졌으나,

이에 대해서는 혈중호모시스테인농도와 QTc 간격과의 관련성이 있다는 본 논문이 시사하는 바가 많을 것으로 생 각된다. 가장 먼저, QTc 간격이 증가된 환자에게서 QTc ^{증가의 원} 인 감별을 위해, 혈중 호모시스테인 농도의 확인이 필요할 수 있음 을 내포한다.

또한 다른 연구에서 호모시스테인이 풍부한 음식을 쥐에게 줬을 때, 쥐의 QT 간격이 증가한 연구

를 바탕으로, 사람에게서도 호모 시스테인의 섭취량과 QTc 간격과의 관련성이 있는지에 대해서도 알아 볼 필요가 있을 것으로 사료된다.

이전 연구인 HOPE 2 ⁽ Homocysteine Lowering with folic acid and B vitamins in vascular Disease ^{)에서 비타민} B6 ^, B12 ^{를 섭취} 하는 것이 심혈관계 질환의 발생률을 낮추지 못하는 것으로 밝혀 졌지만, 비타민 B6 ^, B12 ^가 QTc 간격을 감소시킬 수 있는지를 비롯 하여, 심혈관계 질환 전체가 아니라 QTc 증가와 관련된 특정 질환 ( ventricular arrhythmias or ventricular fibrillation ^{등)의 발생률과} 의 관련성에 대해서는 추가 연구가 필요할 것으로 보인다.

요 약

연구배경: QTc 간격의 증가는 전체 사망률, 심혈관계 사망률, 심인 성 급사의 위험을 높인다. 증가된 혈청 호모시스테인 또한 허혈성 심질환, 심정맥혈전, 뇌경색의 위험인자이다. QTc ^{간격의 증가와} 혈청 호모시스테인 농도 증가 모두 심혈관계의 위험인자이나, 이 둘 간의 관련성은 잘 알려져 있지 않으며, 이에 대한 연구도 거의 없 는 실정이다. 이에 본 연구는 정상 혈청 호모시스테인 농도를 가진 성인 남성에서, 혈청 호모시스테인 농도와 QTc 간격과의 연관성이 있는 지를 알아보고자 하였다.

방법: 본 연구는 2008 ^년 1 ^월부터 2010 ^년 10 월까지 일개 대학병원 건강검진센터를 방문한 18 세이상의 정상 혈청 호모시스테인 농도 를 가진 성인 남성 959 명을 대상으로 하였다. QTc ^{간격은 표준} 12 유도 심전도기를 이용해 측정하였고, 설문조사, 혈액검사, 신체 계 측, 혈압 측정을 시행하였다.

결과: 정상 혈청 호모시스테인 농도를 가진 남성에서 혈청 호모시

스테인 농도와 QTc 간격은 유유의한 양의 상관관계가 있었으며, 이

는 나이, 체질량지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 고혈압, 공복혈당,

당뇨, 흡연, HDL -콜레스테롤, 칼슘, 칼륨을 보정한 경우에서도 유

의한 양의 상관관계가 있었다.

Seong-Gwan Yang, et al. The Relation of normal serum homocysteine levels with QTc interval in men

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결론: 혈청 호모시스테인이 정상인 한국 성인 남성에서 혈청 호모 시스테인 농도와 QTc 간격과는 유의한 관련성이 있다. 이에 QTc 간격이 증가된 환자에게서 호모시스테인 농도의 확인이 필요하며 뿐만 아니라, 호모시스테인의 농도를 낮추면 QTc ^{간격을 줄일 수} 있는 지에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 보인다.

중심단어: 호모시스테인, QTc ^{간격, 심전도} REFERENCES

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