서론
건선은 한국인의 약 0.5%의 유병률을 보이는 호전과 악 화를 반복하는 만성염증성 피부질환이다[1]. 증상은 피부에 만 국한된 일반적인 건선 환자에서부터 건선성 관절염이 병 발하는 환자가 약 10% 정도에서 관찰되며[2], 심혈관계질 환, 당뇨, 고지혈증, 지방간 등의 전신적인 합병증의 발병 가능성이 일반인에 비해 1.5-2.5배 정도 증가되는 것으로 알려져, 최근 건선은 피부에 국한된 질환이 아닌 전신적인 만성염증성질환으로 보고 있다[3,4]. 따라서, 이러한 전신 성 염증성질환의 측면에서 건선의 병인론 및 치료 역시 하 나의 면역질환 치료라는 개념으로 발전하고 있는데, 특히 최근에 개발되고 있는 건선 치료용 생물학적제제 및 저분자 의약품의 일부는 최초 건선 치료용으로 개발되어 이후 유사 한 면역학적 병인을 보이는 다른 만성염증성질환에 적용되 고 있어, 건선은 인간의 전신성 염증성질환의 가장 대표적 인 질환으로 자리잡고 있다. 본 원고에서는 건선의 약물치건선치료에서의 최신 약물요법
윤 상 웅 | 서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 피부과Recent medical therapy for psoriasis
Sang Woong Youn, MD
Department of Dermatology, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea
Received: February 27, 2019 Accepted: March 5, 2019 Corresponding author: Sang Woong Youn
E-mail: swyoun@snu.ac.kr © Korean Medical Association
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Psoriasis is a chronic inflammatory disease. Medical therapy is the mainstay of the management of psoriasis, and the main target of psoriasis treatment is immunological dysregulation. Cyclosporine and methotrexate, the main conventional psoriasis treatments, usually lead to a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75 response in 50% to 60% of patients, but show some organ toxicity. Biologics for psoriasis have recently become the main therapeutic agents for moderate to severe psoriasis unresponsive to conventional treatment. Tumor necrosis factor-α inhibitors were the first anti-psoriatic biologics to be developed, and also show good efficacy for psoriatic arthritis. Ustekinumab, the sole biologic designed for the inhibition of interleukin (IL)-12/23, has been most widely used for psoriasis in Korea. The main strength of ustekinumab is its relatively long treatment interval. IL-17 inhibitors have recently been introduced in Korea for psoriasis treatment. Secukinumab and ixekizumab are currently available IL-17 inhibitors that block the development of psoriasis lesions in the downstream events of psoriasis pathogenesis. They have excellent therapeutic efficacy, with a PASI 90 response in up to 60%-70% of patients. Selective IL-23 inhibitors have been more recently introduced in our country. They have an excellent PASI 90 response, and a longer injection interval than IL-17 inhibitors. New immunological modulators such as phosphodiesterase inhibitors, tyrosine kinase 2 inhibitors, and janus kinase inhibitors are planned to be introduced for psoriasis treatment. These are small molecules that can be administered orally, and some patients who are reluctant to receive injection therapy are expected to favor these therapeutic agents.
료에 있어 치료효과를 평가하는 방법에 대한 간단한 고찰과 함께 기존의 건선 약물치료와 이를 뛰어넘는 효과를 보이는 새로운 치료법인 생물적제제를 이용한 약물치료에 대해 살 펴보고자 한다.
건선치료의 효과 평가법
건선은 증상의 심한 정도 또는 개선 정도를 평가하는데 기준이 되는 생체표지자가 없는 질환이어서, 육안으로 보이 는 병변의 심한정도를 Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score, 체표면적, Physician’s Global Assessment 등을 이용하여 심한 정도를 평가하고, 치료 전후에 이들 지 표의 개선정도를 확인하여 증상의 호전여부를 평가한다[5]. 이중 가장 대표적인 지표는 PASI score인데, 치료 전 PASI score에 비해 치료 후 일정 기간이 경과한 이후에 최초 PASI score의 75% 이상 호전을 보이는 경우를 PASI 75라 하여, 건선 치료에 있어 약물치료의 성공을 의미하는 가장 중요한 지표로 진료실에서뿐만 아니라 다양한 임상시험에서 활용되 고 있다. 최근에는 PASI score의 90% 이상의 개선으로 건선 증상의 대부분이 소실되는 것을 나타내는 지표인 PASI 90이 새롭게 승인된 생물학적제제들에 있어 기존 약물의 효과를 뛰어넘는 효과를 증명하는 지표로 활용되고 있다[6,7].건선의 고전적 약물요법
건선치료용 약물로 세포분열억제제인 메토트렉세이트 (methotrexate), 비타민A유도체인 아시트레틴(acitretin),면역억제제인 사이클로스포린(cyclo-sporine)의 세 가지 약물이 2000년대 이 전에 개발되어 최근까지도 사용되고 있 다[8,9]. 이들 약물 치료요법 후의 PASI 75도달률은 대개 50-70% 내외로 건선 환자들이 원하는 충분한 효과에 도달하 지 못하는 경우가 종종 있다. 세 가지 약 물 간의 효과의 차이는 크지 않은 것으로 평가되나[10], 개개 의 환자에 따라 이들 약물 중 특정약물에 대한 상대적인 반 응성과 부작용의 발생의 차이가 있다. 메토트렉세이트는 간 독성 및 혈액학적 이상, 이시트레틴은 간독성, 지질수치의 변화, 피부의 건조, 구순염, 탈모, 최기형성, 사이클로스포린 은 신장독성 및 간독성 등 서로 다른 이상 반응이 나타나기 때문에, 다양한 동반질환의 확률이 높은 건선환자에서 개별 환자의 동반질환을 확인한 후에 약물을 선택해야 한다[11]. 이중 메토트렉세이트와 사이클로스포린은 심혈관계질환과 같은 건선의 동반질환의 진행을 예방하는 효과가 있다[12].
건선의 최신 생물학적제제 요법
1. 종양괴사인자 알파 억제제 건선 치료에서 생물학적제제의 이용은 종양괴사인자 알 파 억제제의 사용으로부터 시작되었다. 종양괴사인자 알 파 억제제에 속하는 약물로는 인플릭시맵(infliximab), 에 타너셉트(etanercept), 아달리무맙(adalimumab), 골리 무맙(golimumab), certolizumab pegol 등이 있다(Table 1). 종양괴사인자 알파는 Th1 및 Th17세포가 중심이 되 는 만성염증반응의 여러 단계에 두루 작용하는 염증매개 물질로 염증성관절염, 염증성장질환 등의 치료에도 사 용되는 가장 보편적인 생물학적제제이다[13]. 이들 종양 괴사인자 알파 억제제는 잠복결핵의 활성화 가능성, 다 른 계열의 생물학적제제에 비해 잦은 투여 간격, 최신 건 선치료용 생물학적제제에 비해 상대적으로 낮은 PASI 75 도달률 등으로 인해 최근에는 치료제 선택 우선순위에 서 밀리고 있으나, 건선 환자에게 동반되는 건선관절염Table 1. Classification of biologics for psoriatic diseases approved in Korea
TNF-α inhibitor IL-23 inhibitor IL-17 inhibitor Infliximab (Remicade), Etanercept (Enbrel),
Adalimumab (Humira)
: approved for psoriasis, psoriatic arthritis Golimumab (Simponi)
: approved for psoriatic arthritis
Ustekinumab (Stelara): IL-12/23 dual inhibitor
Guselkumab (Tremfya): IL-23 inhibitor
Secukinumab (Cosentyx) Ixekizumab (Taltz)
의 개선효과가 다른 제제들에 비해 우수하여, 건선관절 염을 동반한 건선 환자에서는 일차 생물학적제제로 선택 된다. 종양괴사인자 알파 억제제 중 국내에는 에타너셉트, 인플릭시맵, 아달리무맙만 건선 치료에 적응증을 가지고 있 는데, 과거에 비해 사용 빈도가 줄어든 에타너셉트, 인플릭 시맵과 달리 아달리무맙은 최근까지도 건선 치료용 생물학 적제제 중 하나로 선택 받고 있다. 아달리무맙은 인체 유래 항 종양괴사인자 알파 항체로, 건선의 생물학적제제 중 최 초로 건선 및 건선관절염에 대한 대규모 3상 임상시험이 이 루어진 약물이다. 투여 16주에 PASI 75 달성률이 71%이며 [14], 건선관절염의 개선 정도를 나타내는 ACR (American College of Rheumatology) 20이 12주차에 58%의 환자에 서 확인되었다. 처음 80 mg 주사 후 1주 경과 후부터 2주 간 격으로 40 mg 피하주사를 시행한다. 16주차에 PASI 75에 도달한 환자들에서 본 약제의 유지요법이 가능한데, 약물 투 여기간이 길어짐에 따라 증상 개선 정도가 조금씩 감소될 수 있으며, 유지기에 PASI 75을 유지하지 못하는 경우 주 1회 40 mg 요법으로 주사 간격을 조정하는 것이 허용된 유일한 생물학적제제이다. 2. 인터루킨(interleukin) 12/23 억제제 인터루킨 12 및 23에 공통적으로 존재하는 p40 subunit 에 대한 인체 유래 항체인 우스테키누맙(ustekinumab)은 건 선의 발생과정에 가장 중요한 역할을 하는 Th17 세포의 분 화 및 유지에 중심적인 역할을 하는 인터루킨 23을 억제하 여 건선증상을 개선한다. 우스테키누맙에 의해 동시에 억제 되는 인터루킨 12는 과거 Th1 세포의 분화 단계를 억제하 여 인터루킨 23억제와 함께 작용하여 건선증상을 호전시키 는 것으로 알려졌는데, 최근에는 인터루킨 12는 오히려 건 선 증상을 호전시키는데 작용하며[15], 새로이 개발된 인터 루킨 23의 선택적 억제제가 더 뛰어난 건선 호전 효과를 보 여 인터루킨 12의 억제효과는 우스테키누맙의 효과에 필수적 인 것이 아닌 것으로 생각하고 있다. 우스테키누맙의 용법은 환자의 체중에 따라 100 kg 미만의 환자는 45 mg, 100 kg 이상의 환자는 90 mg을 최초 주사 4주 후 추가 주사하고 이 후 12주마다 반복 주사를 시행한다. 3상 임상시험에서 28주 차에 PASI 75를 달성한 환자의 비율이 60% 정도이나[16,17] 약물의 주사 간격이 3개월로 매우 길어, 유지기간인 3개월 중 초기 2개월은 PASI 90 이상의 효과를 보이다가 주사 직전 2-4주 사이에 병변이 다시 발생하여 이로 인해 3개월마다 평 가하는 PASI 점수 개선율을 떨어뜨리는 경우가 많다. 대부분 의 환자는 투약 3개월차에 효과가 감소하는 것을 경험함에도 불구하고 본 제제의 긴 투약간격을 큰 장점으로 느낀다. 우스 테키누맙은 현재 국내에서 가장 많은 건선 환자들이 사용하 고 있는 생물학적제제로 투여환자의 약제에 대한 반응성 연 구가 이루어져 있는데, 우스테키누맙 치료 전에 다른 생물학 적제제를 이용한 치료에 효과가 부족하여 우스테키누맙으로 교체한 환자군에서만 사용 28주차의 초기 건선 개선효과가 약한 것으로 보고 되었다[18]. 하지만, 52주차가 되면 다른 환자들과 유사한 정도의 증상개선 효과를 보이게 된다. 3. 인터루킨 17 억제제 인터루킨 23이 건선병변 발생의 초기 단계에 작용하는 사 이토카인인 반면, 인터루킨 17은 Th17세포의 활성화에 의 해 건선병변에 조성된 염증반응이 표피세포에 작용하여 세 포의 증식을 촉진하고, 호중구의 진피 및 표피 유주를 촉 진하여 실제 건선병변이 생성되는데 있어 중심적인 역할을 한다. 이 군에 속하는 약물로는 세쿠키누맙(secukinumab), 익세키주맙(ixekizumab)과 인터루킨 17 수용체에 대한 항 체인 브로달루맙(brodalumab)이 있다. 세쿠키누맙은 인체 유래 항체로 150 mg 제형의 사전충전주사제를 건선환자는 1회 300 mg, 강직성척추염 환자는 1회 150 mg 사용하는 데, 질환에 따른 주사 용량의 차이가 있는 약물이다. 건선 치료시 300 mg을 최초 피하주사 이후 4주간 매주 1회 추가 주사를 시행하고, 이후 4주간격으로 반복 주사를 시행한다. 3개월 치료 후 PASI 90도달률이 약 63% 정도로[16] 이전 생물학적제제들의 PASI 75 도달률에 비슷한 수준의 PASI 90 효과를 보여, 건선의 생물학적제제들 중에서 최초로 건선 의 완전치료라는 개념을 도입하였다. 하지만, 세쿠키누맙에 도 충분한 개선 효과를 보이지 않는 환자군이 존재하고, 효 과의 지속을 위해 매월 유지요법이 필요하여 진정한 의미의 완전치료라 이야기하긴 어렵다. 인간화 인터루킨인 익세키
주맙은 세쿠키누맙에 비해 항원에 대한 높은 결합력을 가지 고 있어, 상대적으로 적은 용량으로 좋은 효과를 보인다. 최 초 160 mg 주사 후 2주 간격으로 3개월까지 80 mg 주사를 시행하며, 이후 4주 간격으로 80 mg 유지요법을 시행한다. 12주에 PASI 90 도달률이 70.9%이다[7]. 인터루킨 17은 표 피에서 진균감염에 대한 면역기능과 관련된 사이토카인으로 이를 억제하면 칸디다증과 같은 표재성 진균감염증의 발생 이 증가하는 것으로 알려져 있다. 브로달루맙은 아직 국내에 사용이 승인되지 않았다. 4. 인터루킨 23 억제제 인터루킨 12/23 억제제가 p40 subunit를 억제하여 인터루 킨 12와 23에 대한 이중억제효과를 나타내는 것과 달리 인 터루킨 23억제제 계열은 인터루킨 23에만 특이적으로 존재 하는 p19 subunit를 억제한다. 따라서 인터루킨 12를 억제 함으로 인해 나타날 수 있는 건선 개선효과 감소의 가능성 이 없어진 약물이다. 구셀쿠맙(guselkumab)은 이 계열 중 최초 승인된 약물로 용법은 100 mg 피하주사로 주사 시작 4주차 추가 주사 및 이후 8주 간격으로 주사하며, 3개월 PASI 90 도달률이 80%에 육박하는 결과를 보였다. 인터루 킨 23억제제는 인터루킨 17 억제제에 비해 증상 개선의 속도 가 상대적으로 조금 늦게 나타나지만, 약 3개월 이후부터는 인터루킨 17 억제제와 비슷한 수준의 증상의 개선을 보인다.
결론
건선의 약물치료는 비면역학적 약물치료에서 면역체계를 억제하는 약물로, 이후 면역학적 병인의 특정 부분만을 선택 적으로 차단하는 생물학적제제의 적용으로 발전해왔다. 중 등도 이상의 중증도를 보이는 건선환자에서 생물학적제제 의 사용은 2000년대 초반 국내에서 건선 치료에 적응증을 받았으나 2010년까지는 인정비급여여만 허용되어 심한 건 선환자들에 사용이 많지 않았었다. 2010년 이후 환자의 중 증도와 치료력에 따라 기존 치료에 반응하지 않는 중등도 이 상의 건선 환자에게 보험이 적용되었으며, 2017년 중증건선 환자에 대한 산정특례제도가 도입되어(Table 2), 기존치료 에 반응하지 않는 심한 건선 환자들이 새로운 건선치료제의 도움으로 증상의 호전과 삶의 질의 개선을 누리고 있다. 향 후에는 세포 내 신호전달체계를 선택적으로 차단하는 저분 자의약품인 phosphodiesterase 4 억제제, janus kinase 억 제제 및 tyrosine kinase 2 억제제 계열의 저분자의약품들 이 개발되어 미국 식품의약국의 승인을 받고 일부 국가들에 서 사용 중이거나 임상시험 중에 있어, 향후 최신 생물학적 제제들과 함께 건선 환자들에게 보다 뛰어난 효과와 적은 부 작용의 약물들을 환자들의 임상적인 특징에 맞게 최선의 선 택이 되도록 치료의 선택지가 늘어날 시대가 멀지 않을 것으 로 기대해본다. 찾아보기말: 건선; 중증도지수; 종양괴사인자 알파; 인터루킨 17; 인터루킨 23 ORCIDSang Woong Youn, https://orcid.org/0000-0002-5602-3530
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Table 2. Guideline for special governmental subsidy for severe psoriasis
Tumor necrosis factor-α inhibitor Prerequisite
Biopsy confirmed chronic plaque psoriasis for more than 6 months Treatment history: should fulfill 1 and 2, or 3 or 4
1. Treatment failure after more than 3 months of phototherapy for psoriasis (total 24 times within 3 months)
2. Treatment failure after more than 3 months uses of systemic anti- psoriasis medications (cyclosporine A or methotrexate): only treatment history within recent one year can be applied
3. For contraindicated patient for phototherapy, treatment failure with 2 oral medications in 3 medications (including acitretin) for 6 months 4. For contraindicated patient for all oral medications, treatment failure
after 6 months of phototherapy (total 48 times within 6 months) Current severity after treatment
Severity of disease: current PASI score ≥10
Extent of disease: body surface area involvement ≥10% PASI, Psoriasis Area and Severity Index.
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Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 건선의 고전적 약물요법과 최근 10년 사이 건선치료 의 새로운 패러다임을 가지고 온 생물학적 제제에 대하여 정리하 여 소개해 주고 있다. 아직 건선에서는 질환의 활동도 및 치료 효 과를 판정하기 위한 바이오마커가 확실하지 않은 상태이며, 현재 표준이 되는 PASI 75의 개념과 함께 PASI 90/100에 도달하는 약물이 증가하고 있으므로 치료 목표가 더 높아졌다는 점을 강조 하고 있다. 향후 건선의 약물치료는 면역학적 병인의 특정 부분 만을 선택적으로 차단하는 생물학적 제제 및 이후 출시될 저분자 의약품으로 변화될 가능성이 있으므로, 이 논문은 최근의 건선 치료방향의 변화를 이해하는데 큰 도움이 될 것으로 기대된다. [정리: 편집위원회]
