CASE REPORT eISSN 2384-0293 http://dx.doi.org/10.12701/yujm.2016.33.1.33
Yeungnam Univ J Med 2016;33(1):33-36YUJM VOLUME 33, NUMBER 1, JUNE 2016 33
혈액투석 환자에서 메트포르민 복용으로 발생한 급성췌장염과 젖산산증
이연경, 임기현, 황수현, 안영환, 신규태, 김흥수, 박인휘 아주대학교 의과대학 신장내과학교실
Metformin induced acute pancreatitis and lactic acidosis in a patient on hemodialysis
Yeon-Kyung Lee, Kihyun Lim, Su-Hyun Hwang, Young-Hwan Ahn, Gyu-Tae Shin, Heungsoo Kim, In-Whee Park
Department of Nephrology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea
Metformin, commonly prescribed for type 2 diabetes, is considered safe with minimal side-effect. Acute pancreatitis is rare but potentially fatal adverse side-effect of metformin. We report a patient on hemodialysis with metformin-related acute pancreatitis and lactic acidosis. A 62-year-old woman with diabetic nephrop- athy and hypertension presented with nausea and vomiting for a few weeks, followed by epigastric pain.
At home, the therapy of 500 mg/day metformin and 50 mg/day sitagliptin was continued, despite symptoms.
Laboratory investigations showed metabolic acidosis with high levels of lactate, amylase at 520 U/L (range, 30-110 U/L), and lipase at 1,250 U/L (range, 23-300 U/L). Acute pancreatitis was confirmed by computed tomography. No recognized cause of acute pancreatitis was identified. Metformin was discontinued.
Treatment with insulin and intravenous fluids resulted in normalized amylase, lipase, and lactate. When she was re-exposed to sitagliptin, no symptoms were reported.
Keywords: Metformin; Pancreatitis; Lactic acidosis; Diabetes mellitus
Received: October 16, 2014, Revised: February 13, 2015 Accepted: February 13, 2015
Corresponding Author: In-Whee Park, Department of Nephrology, Ajou University School of Medicine, 164 Worldcup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea Tel: +82-31-219-5131, Fax: +82-31-219-5987 E-mail: [email protected]
서 론
메트포르민(metformin)은 미국에서는 1995년부터 제2형 당뇨의 치료에 흔히 이용되는 약제로, 부작용은 상대적으로 매우 적다고 알려져 왔다. 그러나 그 중에서 가장 많이 알려 진 부작용으로는 젖산산증이 있으며, 한해 100,000명 당 3명 꼴로 발생한다고 한다[1]. 이는 고령일수록, 신기능이 저하되 어 있을수록 위험도가 커진다. 신기능이 저하된 환자에게서 메트포르민 복용은 주의해야 하며, 특히 혈액투석 환자에게 서는 금기로 알려져 있으나 의사의 부주의 등으로 인해 여전
히 처방되고 있는 사례가 있다.
급성췌장염은 주로 담석이나 알코올 남용에 의해서 발생 되지만, 드물게는 고지혈증, 고칼슘혈증과 더불어 약제가 원 인이 될 수 있다. 그 중 경구혈당강하제인 메트포르민에 대한 보고가 있었으나, 국내에서는 현재까지 없는 실정이다. 본 증례는 메트포르민 복용 외에 다른 위험 요인이 없는 환자에 게서 발생한 젖산산증과 급성췌장염이 메트포르민의 중단만 으로도 호전되는 경과를 경험하여 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 여자, 62세
주 소: 한 달 동안의 구역과 구토를 동반한 전신 쇠약감 과거력 및 현병력: 환자는 22년 전 자궁내막암으로 자궁적 출술 및 양측 난소 제거 수술을 받았고, 20년 전 제2형 당뇨를 진단 받은 후 인슐린 및 경구혈당강하제를 복용 중이었다.
Yeon-Kyung Lee et al.
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Fig. 1. Computed tomography showing a swollen pancreas with parapancreatic fluid collection, suggestive of acute pancreatitis.
또한 13년 전 요관협착 소견으로 요관 스텐트 삽입술을 받았 고, 4년 전 당뇨발로 수술을 위한 검사 중에 심장동맥 폐색성 질환(삼중혈관) 소견을 보여 관상동맥 우회술을 받았다. 3년 전에는 ST분절 상승 없는 급성심근경색으로 관상동맥 좌회 선분지의 스텐트 삽입술을 시행하였다.
10년 전부터 당뇨병성 신병증으로 치료 및 경과관찰 하던 중, 2년 전 호흡곤란을 주소로 본원에 내원하여 만성 신기능 저하증의 악화로 인한 폐부종 소견으로 혈액투석을 시작하 였다. 당시 입원기간 동안에 혈당조절이 불량하여 입원 이전 에 복용 중이던 시타클립틴(sitagliptin) 비롯한 경구혈당강하 제를 중단하고, 아침 식전 지속성 인슐린과 매식전속효성 인 슐린으로 추후 조절하기로 하고 퇴원하였다.
이후 다른 병원에서 혈당조절을 지속하면서 아침 식전 지속 성 인슐린을 비롯하여 경구혈당강하제인 시타클립틴 50 mg 와 메트포르민 500 mg을 투여하였다. 경구혈당강하제의 정 확한 복용 시작 시기는 알 수 없으나, 본원 내원 당시 두 달 이내에 변경된 경구약은 없다고 하였으므로 최소 2개월 이상 복용 한 것으로 보인다. 매주 3회 혈액투석을 받던 중 내원 한 달 전부터 구역과 구토 증상이 지속되고, 전신 쇠약감이 악화되는 양상을 보여 본원 응급실을 경유 입원하였다.
결핵이나 간염의 과거력은 없었으며, 가족력 또한 특이소 견 없었다.
사회력: 흡연이나 음주력은 없었다.
이학적 소견: 환자는 급성병색을 보였고 혈압 160/100 mmHg, 체온 36.6℃, 맥박수 분당 88회, 호흡수 분당 14회였 다. 의식은 명료하였고 두경부 검사 상 결막은 창백하였다.
공막의 황달 소견은 없었고 혀는 말라 있었으며, 경부림프절 은 촉지되지 않았다. 심폐청진 상 심음은 규칙적이었고, 잡음 은 들리지 않았으나 양측 폐에서 전반적으로 악설음이 들렸 다. 복부 진찰 상 복부는 편평하였고 경직은 없었으며, 장음 은 들리지 않았으나 상복부의 압통이 있었고, 반발통은 없었 다. 간과 비장의 비대 소견은 없었다. 사지 진찰 상 양다리의 함요 부종이 있었고, 신경학적 검사 상에서 이상 소견이 없었다.
검사소견: 내원 당시 시행한 혈액검사에서 백혈구 9,500/
mm3(호중구 81.3%, 림프구 15%), 혈색소 8.3 g/dL, 적혈구 용적률 25.8%, 혈소판 269,000/mm3였다. 동맥혈가스분압은 pH 7.184, pO2 79.7 mmHg, pCO2 20.1 mmHg, HCO3- 7.4 mmol/L이었으며, 혈청생화학검사에서 나트륨 141 mMol/L, 칼륨 5.7 mMol/L, 칼슘 8.7 mg/dL, 염화물 94 mMol/L, 이산화 탄소 10 mMol/L, 인 5.8 mg/dL, 마그네슘 3.0 mg/dL, 요산 5.9 mg/dL, 총단백 6.6 g/dL, 총빌리루빈 0.2 mg/dL, 아스파르테
이트아미노전달효소 24 IU/L, 알라닌아미노전달효소 73 IU/L, 혈액요소질소 83.8 mg/dL, 크레아티닌 9.4 mg/dL, 총콜레스 테롤 127 mg/dL, 젖산 12.54 mMol/L였다. 내원 2일째 아밀라 아제 502 U/L, 지질분해효소 1,250 U/L였다.
방사선학적검사: 단순흉부촬영 소견 상 심장비대와 폐부종 소견이 있었으며, 흉부 컴퓨터단층촬영(computed tomogra- phy, CT)에서는 양측 폐 전반에 폐부종 보다는 폐렴이 더 의심되는 소견을 보였다. 복부 CT 소견 상 담낭에 돌이 있었 으나 총담관의 돌과 막힌 소견은 없었다. 그러나 췌장이 전반 적으로 부어있으면서 췌장 주위의 액체 저류 소견 있어 급성 췌장염에 합당하였고(Fig. 1), 양측 신장은 말기신부전에 합 당한 소견이었으며, 비장에 2 cm 크기의 단순 낭종이 있었다.
입원 8일 째 시행한 자기공명담도조영술 상에서 총담관의 돌 이나 협착은 없었다.
경과: 입원 후 자가 복용 중이던 경구혈당 강하제는 메트포 르민을 복용을 중단하고, 본원 기록 상 내원 2년 전에 복용하면 서 별다른 부작용 보이지 않았던 시타클립틴 50 mg 단일제제 로 변경하였으며, 추가로 인슐린 투여하여 혈당을 조절하였 다. 그리고 흉부 CT에서 보인 폐렴 소견으로 정맥용 항생제 투여를 시작하였고, 지속되는 구역 및 구토와 상복부 압통의 원인은 급성췌장염으로 판단하여 금식하도록 하고, 더불어 통증에 대한 대증적인 치료를 하였다. 또한 복부 CT 소견을 고려하였을 때 담낭의 돌로 인한 췌장염일 가능성을 완전히 배제할 수 없다고 판단되어 내시경적 역행성 담췌관조영술 을 시행하려 하였으나 환자의 협조가 미흡하였고, 산소포화 도가 떨어지는 양상을 보여 실패하였다.
혈액투석과 금식 지속 및 경과관찰 하면서 환자의 구역 및 구토와 상복부의 압통은 호전되었다. 입원 7일 째 아밀라 아제 153 U/L, 지질분해효소 599 U/L로 호전되어 식사를 시
Metformin induced pancreatitis
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작하였고, 실패하였던 내시경적 역행성 담췌관조영술 대신 자기공명담도조영술을 시행하여 총담관의 돌이나 협착은 없 음을 확인하였다. 식사 후에도 복통이나 구역, 구토는 다시 발생하지 않아 인슐린 및 시타클립틴으로 혈당을 조절하면 서 폐렴 치료를 위한 항생제 투여를 지속하였고, 입원 16일 째 퇴원하였으며, 퇴원일에 아밀라아제 107 U/L, 지질분해효 소 574 U/L 소견을 보였다. 입원 7일 째 젖산은 0.60 mMol/L 으로 감소하였으며, 퇴원일에 전해질은 나트륨 135 mMol/L, 칼륨 3.4 mMol/L, 칼슘 8.3 mg/dL, 염화물 93 mMol/L, 이산화 탄소 25 mMol/L으로 정상 소견을 보였다.
고 찰
본 증례에서는 말기신부전증으로 혈액투석을 받고 있는 당뇨 환자에게서 급성췌장염이 발생하였으며, 가능한 다른 원인들을 모두 배제할 수 있었고, 혈당조절을 위해 복용 중이 던 메트포르민을 중단하고, 그 외 다른 약제는 내원 전과 변화 없이 복용하면서 젖산산증과 급성췌장염이 호전되어 원인 약제로 확인할 수 있었다. 메트포르민 외에 비교적 췌장 염의 흔한 원인이라 알려져 있는 다른 약제는 복용하고 있지 않았다.
메트포르민은 제2형 당뇨의 치료에 널리 쓰이는 약물로, 체중감량 및 인슐린 농도를 감소시키는 효과 등이 알려져 있으며, 가격 대비 효능이 좋고 상대적으로 부작용이 적은 편이다[1]. 그러나 일차적으로 90% 정도가 신장으로 배설되 기 때문에 본 증례와 같이 신기능이 감소한 환자에게 투여하 는 것은 피하는 것이 좋다.
메트포르민의 비교적 흔한 부작용은 위장관 증상으로, 예 를 들어 설사나 식욕감퇴, 메스꺼움 등이 있으며 매우 드물지 만 잘 알려진 부작용으로 젖산산증이 있고, 이에 대한 증례에 대해서는 이미 많은 보고가 있다[2]. 본 증례에서도 식욕감퇴 와 메스꺼움 등의 증상이 있었으나 아밀라아제와 지질분해 효소의 상승 및 복부 CT 소견 상 급성췌장염을 확인할 수 있었으며, 메트포르민의 중단만으로도 회복되는 양상을 보였 다. 최근 정상 신기능의 제2형 당뇨를 앓고 있는 10대 청소년 에서 적정 용량의 메트포르민 복용 후 발생한 급성췌장염에 대한 사례가 보고되어, 메트포르민 자체가 급성췌장염을 일 으키는 직 ․ 간접적 작용이 있을 가능성이 있다고 의심할 수 있었다[3]. 그러나 일반적으로 메트포르민은 신장으로 대부 분 배설되기 때문에 부작용과 신기능과는 밀접한 연관성이 있으므로, 메트포르민 투여 시 혈청 크레아티닌 농도를 고려
해야 하며[4] 만성신부전 환자에게서는 계산된 사구체 여과 율을 고려하는 것이 더 적합하다는 자료도 있다[5].
환자가 복용 중이던 시타클립틴의 복용이 췌장염의 원인 이 되었던 사례가 보고되고 있다[6]. 그러나 본원 내원 수년 전부터 복용하면서 별다른 문제를 일으키지 않았었기 때문 에 다시 복용하도록 하였으며, 메트포르민의 중단만으로도 췌장염은 호전되었으므로 주된 원인은 메트포르민의 복용임 을 확인할 수 있다.
약물이 원인이 되어 발생하는 급성췌장염은 전체 췌장염 의 약 1.4-2% 정도로 알려져 있다. 대부분의 약물 유발 췌장 염에 대한 연구는 몇몇 증례를 통한 것이 전부이며 현재 약 80여 가지의 약물이 빈도와 재 투여 여부에 따라 분류되어 췌장염의 원인으로 밝혀져 있다[7]. 각각의 약물이 췌장염을 일으키는 기전은 거의 알려져 있지 않다. 코데인의 경우 췌장 의 오디 조임근의 경련을 일으킨다고 하며[8], 면역억제제인 아자티오프린(azathioprine)의 경우 과민성면역반응과 관련 되어 급성췌장염이 발생한다고 한다[9]. 메트포르민이 급성 췌장염을 일으키는 기전은 뚜렷하게 알 수 없으나 췌장의 샘꽈리세포에서의 소화효소 분비에 영향을 끼쳐 췌장 내에 서 자가분해(autodigestion)와 염증반응을 야기하였을 것으 로 보인다[6].
만성신부전 환자에게서 혈당조절은 인슐린이나 경구혈당 강하제를 사용할 수 있다. 하지만 신장을 통해 배설되거나 설포닐우레아(sulphonylurea)와 같이 혈장 알부민에 강하게 결합하여 투석으로도 혈장 농도를 감소시킬 수 없는 약제는 주의 깊게 혈당조절 정도를 관찰하고 용량을 조절하여 투여 해야 한다[10]. 간을 통해 분해되는 약제의 경우에는 신기능 을 고려하여 투여용량을 조절할 필요는 없으나 신장을 통해 서만 배설되거나, 일부 신장을 통해 배설되는 약제는 투여하 지 않거나, 감량하여 투여하여야 한다. 그러나 메트포르민의 잘 알려진 부작용인 젖산산증은 워낙 발생률이 낮고 널리 쓰이는 약물이기 때문에 이러한 점이 간과되는 경우가 많았 다. 본 증례에서 알 수 있듯이, 젖산산증 이외에도 급성췌장 염과 같은 다른 부작용 또한 가능하므로, 환자가 복통을 호소 하면서 아밀라아제, 지질분해효소의 상승이 동반되어 있다 면 메트포르민에 의한 급성췌장염이 아닌지 의심해 보아야 한다.
신기능이 저하된 환자에게 메트포르민 복용은 주의하여야 하며[10], 메트포르민을 복용하는 신기능 저하 환자에서 복 통 등이 발생할 경우 급성췌장염도 감별진단에 넣어야 하겠 다[11].
Yeon-Kyung Lee et al.
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REFERENCES
