Vol. 11, No. 4, December, 2004
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
＜접수일：2004년 7월 21일, 심사통과일：2004년 10월 25일＞
※통신저자：김 성 수
강원도 강릉시 사천면 방동리 415번지 강릉아산병원 내과
Tel：033) 610-3126, Fax：033) 641-8130, E-mail：[email protected]
Guillain-Barre 증후군과 뇌경색 양상을 보인 신경정신 루푸스 1예
울산대학교 의과대학 강릉아산병원 류마티스내과, 신경과*
김현승․이승찬․홍현일․한군희․이순금*․김성수
= Abstract =
A Case of Neuropsychiatric Lupus Presenting as Guillain-Barre Syndrome and Cerebral Infarction
Hyun Seung Kim, M.D., Seung Chan Lee, M.D., Hyun Il Hong, M.D., Koon Hee Han, M.D., Soon Keum Lee, M.D.*, Sung Soo Kim, M.D.
Division of Rheumatology, Departments of Internal Medicine and Neurology*
Gangneung Asan Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung, Korea
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a disease of unknown etiology in which tissues and cells damaged by pathogenic autoantibodies and immune complexes. Nervous system involve- ment in patients with SLE encompasses a wide spectrum of neurologic and psychiatric features and the frequency of neuropsychiatric manifestations has been estimated at around 25% to 70%.
American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on neuropsychiatric lupus nomenclature developed case definitions for 19 different neuropsychiatric manifestations observed in SLE in 1999. Among them, Guillain-Barre syndrome and cerebral infarction are very rare neuro- psychiatric manifestation. We experienced a 28-year-old woman with neuropsychiatric lupus which presented as Guillain-Barre syndrome and cerebral infarction. She was recovered after treatment with intravenous immunoglobulin, high dose methylprednisolone, cyclophosphamide and anticoagulants.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Systemic lupus erythematosus, Neuropsychiatric lupus, Guillain-Barre syndrome,
Cerebral infarction
서 론
전신성 홍반성 루푸스는 다양한 자가항체와 면역 복합체에 의해 전신의 여러 장기를 침범하는 원인 불명의 자가면역 질환이다. 전신성 홍반성 루푸스의 임상적 양상은 침범하는 장기에 따라 다양하게 나타 날 수 있다. 그 중 신경계는 흔히 침범되며 전신성 홍반성루푸스 환자의 25∼70%에서 신경정신 루푸스 의 임상양상이 보고되었다1). 1999년 미국 류마티스 학회에서 개정한 새로운 정의에 의하면 신경정신 루 푸스의 임상양상은 두통, 뇌혈관 질환, 기분장애, 인 지장애, 발작장애, 정신병증, 불안장애, 급성 혼돈상 태, 운동장애, 다신경병증, 단신경병증, 무균성 뇌수 막염, 자율신경장애, 탈수초화 증후군, 근무력증, 척 수장애, 뇌신경 장애, 신경총병증, Guillain-Barre 증 후군 등 19가지로 분류되었다2). 신경정신 루푸스의 임상양상 중 Guillain-Barre 증후군은 매우 드물며 뇌경 색과 같이 보인 예는 아직까지 보고된 예가 없다. 최 근 저자들은 전신성 홍반성 루푸스 환자에서 Guillain- Barre 증후군과 뇌경색 소견을 같이 보인 신경정신 루푸스 증례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 장O선 여자 28세 주 소: 두통과 발열
현병력: 내원 7년 전 안면부 피부발진과 광과민성 이 있어 시행한 혈액검사 결과 백혈구 감소증, 항핵 항체 양성, 항 dsDNA 항체 양성소견이 있어 전신성 홍반성 루푸스로 진단 받고 경구 스테로이드(methyl- prednisolone 12 mg/day), cyclosporine (150 mg/day)및 항말라리아제를 복용하며 본원 류마티스내과 외래에 서 추적관찰 중 내원 3주일 전부터 기침, 가래가 발 생하고 1주일 전부터는 두통 및 발열이 지속되어 내 원하였다.
과거력 및 가족력: 특이사항은 없었다.
이학적 소견: 내원 당시 혈압은 110/70 mmHg, 맥 박수는 98회/분, 호흡수는 20회/분, 체온은 39.8oC였 고 급성 병색을 보였다. 양측 안면부에 피부 발진을 보였고 구강내 궤양은 없었으며 결막은 창백하였고
공막에 황달은 없었으며 촉지되는 림프절은 없었다.
흉부청 진상 호흡음과 심음은 정상이었으며 복부 압 통은 없었고 간과 비장은 촉지되지 않았다. 신경학 적 검사상 의식은 명료하였고 안구운동의 장애 및 안진은 없었으며 양측 상하지 근력과 감각은 정상이 었고 심부건 반사도 정상이었으며 운동 실조와 보행 실조 등은 관찰되지 않았다.
검사 소견: 내원 당시 시행한 일반 혈액 검사상 백혈구 3,400/mm3 (호중구 84%, 림프구 12%), 혈색 소 7.9 gm/dL, 혈소판 118,000/mm3이었으며, 망상 적 혈구수 2.07%, 적혈구 침강속도는 96 mm/hr, C-반응 단백은 2.01 mg/dL이었다. 혈청 생화학 검사상 BUN 21.1 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL, 요산 5.2 mg/dL, 총 단백질 7.1 g/dL, 알부민 2.9 g/dL, AST 26 IU/L, ALT 15 IU/L이었으며 prothrombin time 112.0%, acti- vated partial thromboplastin time은 34.6초였다. 요검사 에서 알부민은 2+였으며 대변에서 잠혈 반응은 보 이지 않았다. 면역학적 검사에서 항핵항체는 1：
5,120 양성(speckled type), 항 dsDNA 항체는 998 IU/mL (참고치: 0∼7 IU/mL), 항 RNP 항체와 항 Sm 항체는 음성이었고 항 cardiolipin 항체 및 루푸스항 응고인자는 음성이었다. C3, C4는 각각 32.1 mg/dL (참고치 90∼180 mg/dL), 6.62 mg/dL (참고치 10∼40 mg/dL)로 감소되어 있었다.
방사선 소견: 내원 시 단순 흉부 촬영에서 폐실질 이상이나 심비대 소견은 없었다.
임상경과와 치료: 내원 후에도 환자는 발열이 지 속되어 객담, 혈액, 요 배양검사를 시행한 후 경험적 항생제 사용을 하며 경과를 관찰 중 내원 7일째 환 자는 갑자기 발생한 복시와 심한 어지럼증, 구음장 애를 호소하였으며 이후 양측 하지로부터 시작하여 상지로 진행하는 근력 저하를 호소하였다. 내원 10 일째 환자는 호흡근 마비에 의한 환기장애 및 호흡 부전이 발생하여 기관내 삽관 및 인공 호흡기 치료 를 시작하였다. 당시 시행한 신경학적 검사상 정면 주시시 우측 안구의 하부 편중과 상하좌우 주시시 모든 방향으로 회선 안진(torsional nystagmus)이 관찰 되었고 상지 근력은 양측 모두 대칭적으로 grade III (겨우 들어 올리는 정도)이었으며 하지 근력은 양측 모두 grade II (약간 움직이나 거의 들어 올리지는 못하는 정도)이었다. 양측 상하지 심부건 반사가 소
실되었고 바빈스키 반사도 나오지 않았다. 복시, 안 구장애와 구음장애를 고려하면 뇌간 경색을 의심할 수 있었으나, 상행하는 상하지 대칭의 근력저하와 심부건 반사의 소실은 Guillain-Barre 증후군을 시사 하는 소견이었다. 따라서 뇌 자기공명영상, 신경전도 검사 및 뇌척수액 검사를 모두 시행하였다. 뇌 자기 공명 영상에서 우측 교뇌와 연수의 급성 뇌경색 소 견과 함께 우측 측두-두정엽의 아급성 뇌경색 소견 이 관찰되었으며(그림 1), 신경전도 검사상 감각 신 경은 정상이었으나, 양측 비골신경 및 정중신경과 척골신경의 운동신경 모두 복합운동활동전위(CMAPs, compound motor action potential) 진폭이 상당히 감소 되었고 F-wave의 소실이 관찰되었다. 함께 시행한 뇌척수액 검사상 백혈구 1/HPF, 적혈구 0/HPF, 포도 당 56 mg/dL은 정상 수치를 보였으나 단백질이 121 mg/dL로 증가된 소견을 보였다. 내원 전 외래에서 시행한 검사와 비교하여 항 dsDNA 항체 역가의 현 격한 증가와 C3, C4의 감소로 판단된 환자의 전신 성 홍반성 루푸스의 활성도 증가의 소견과 임상소 견, 뇌 자기공명영상, 뇌척수액 검사, 신경전도 검사 소견을 종합하여 저자들은 전신성 홍반성 루푸스의 활성화에 의한 Guillain-Barre 증후군과 뇌경색 양상 을 보이는 신경정신 루푸스로 진단하였다.
Guillain-Barre 증후군에 대하여는 감마글로블린(0.4 g/kg/day)을 10일간 정맥 주사하였고 뇌경색과 환자 의 전신성 홍반성 루푸스 활성화에 대하여는 heparin 을 3,000 IU 정주 후 heparin과 warfarin을 5일간 같
이 사용한 후 wafarin만을 경구 투여하였으며, 항응 고제 치료와 함께 methylprednisolone (1 g/day)을 3일 간 정주하고 cyclophosphamide 600 mg으로 치료를 하였으며 한달 뒤 cyclophosphamide 600 mg을 추가 사용 하였다. 치료 시행 후 복시, 어지럼증, 구음장 애 등의 증세는 호전되었고 발열도 관찰되지 않았으 며 호흡근 마비에 의한 호흡부전도 호전되어 인공 호흡기 치료를 종료하였다. 또한 양측 상하지 근력 은 grade IV+ (강한 저항을 이기고 움직임이 가능) 이상으로 증가되어 환자는 퇴원 후 현재 methyl- prednisolone 12 mg, cyclosporine 150 mg, hydroxych- loroquine 200 mg, warfarin 7 mg을 복용하면서 외래 에서 추적관찰 중이다.
고 찰
전신성 홍반성 루푸스 환자에서 신경정신 루푸스 의 발생은 1875년 Hebra와 Kaposi3)가 처음 기술한 이후 전체 전신성 홍반성 루푸스 환자의 25∼75%에 서 관찰되며 가장 흔한 사인 중 하나로 알려져 있 다. 신경정신 루푸스의 발생기전으로는 첫째, 면역 복합체의 혈관 또는 혈관 주위 조직에 대한 손상4), 둘째, 항 neuronal 항체, 항 ribosomal P 항체 등의 자 가 항체에 의한 혈관 또는 신경세포 공격5), 셋째, 국 소적으로 생성된 cytokine과 이로 인해 유발된 세포 면역성 반응에 의한 혈관 또는 신경세포의 손상6) 등 이 제안되고 있으나 어느 한 가지 기전보다는 여러 Fig. 1. Brain MRI. Axial FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) weighted image shows high signal densities in
Rt (A) pons (arrow). (B) medulla oblongata (arrow). (C) parieto-temporal regions (arrow).
A B C
가지 기전이 복합적으로 작용하는 것으로 생각된다.
신경정신 루푸스의 진단은 뇌파검사, 뇌척수액 검사, 뇌 전산화단층촬영술, 뇌 자기공명영상, 뇌혈관조영 술상의 이상 소견과 혈청 보체, 항 dsDNA 항체, 항 Smith 항체, 항 ribosomal P 항체, 항 neuronal 항체, 항 림프구 항체, 항 인지질 항체 등의 혈청학적 검 사 소견 등이 도움이 되나 다양한 기전에 의해 유발 되는 신경정신 루푸스의 진단에는 많은 어려움이 있 다. 신경정신 루푸스의 임상양상 또한 다양하게 나 타나는데 1999년 미국 류마티스 학회에서 개정한 새 로운 정의에 의해 19가지로 분류되었다. 신경정신 루푸스의 임상양상 중 Guillain-Barre 증후군은 매우 드물며 0.6∼1.7%로 보고되고 있다7). Guillain-Barre 증후군은 대칭적으로 진행하는 사지의 근력저하를 특징으로 하며 중한 경우 호흡운동과 자율신경 기능 의 손상을 야기하는 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증으로 1859년 Landry와 Guillain, 1916년 Barre와 Strohl이 처음 기술하였다. 전신성 홍반성 루 푸스에서의 Guillain-Barre 증후군의 발생 기전으로는 공통의 감염의 결과로 인한 두 질환의 발생, 광범위 한 자가항체의 생성에 의한 자가항체의 신경조직에 대한 반응, 신경조직에 발현하는 항원과 전신성 홍 반성 루푸스에서 발생하는 핵항원 및 세포표면에 대 한 여러 자가항체 사이에서 발생하는 면역학적 교차 반응 등이 제시되고 있다8). 진단은 진행하는 상하지 의 근력 저하 및 무반사 등의 신경학적 임상소견 및 뇌척수액 검사와 신경전도 검사로 할 수 있다. 뇌척 수액 검사상 압력은 정상 범위이고 세포는 관찰되지 않으며 뇌척수액내 단백농도는 발병 수 일 이내는 정상일 수 있으나 대부분 증가되어 발병 4 내지 6주 에 최고조를 보인다. 신경전도 검사상 복합운동 활 동전위 진폭의 감소, 운동신경 전도속도의 감소를 보이며 종말 잠복기가 느려지고, F-wave의 반응이 보이지 않는다. 치료는 면역학적 발생기전에 근거를 둔 혈장교환술 및 감마글로불린의 대량요법, 면역억 제제를 사용하는 면역억제 요법 등이 있다. 혈장교 환술은 격일 간격으로 4회에서 6회를 시행하며 총 200∼250 mL/kg의 혈장을 보통 5% 알부민과 생리 식염수를 사용하며 제거한다9). 감마글로불린 대량요 법은 보통 5일 동안 총량 2 g/kg를 사용하며 Dutch study에 의하면 혈장 교환술만큼 효과가 좋으며 안
전성과 즉시 이용 가능한 측면에서는 혈장 교환술에 비해 유용함을 보고하였다10). 그러나 감마글로불린 의 대량요법이 늘 효과적인 것은 아니며 20%의 환 자에서 상당한 정도의 증상의 지속과 10%의 환자에 서는 재발이 보고되었다11). 면역억제 요법으로 cy- clophosphamide의 성공적인 사용이 보고되었다8,12). 신경정신 루푸스의 임상 양상 중 뇌혈관 질환의 발생은 비교적 흔하지 않으며 빈도는 보고에 따라 차이가 있으나 Sanna 등13)은 14.5%로 보고하였고, 그 중 뇌경색은 6.8%로 보고하였다. 발생기전은 동 맥경화증, 응고병증, 혈관염, 심인성 색전증, 항 인지 질 항체에 대한 국소적인 혈전증14,15) 등이 제시되고 있다. 임상양상은 병변의 위치에 따라 다양한 모습 을 보일 수 있으며 진단방법으로는 뇌 전산화단층촬 영, 뇌 자기공명영상, 뇌혈관조영술 및 항인지질항체 등의 검사가 있다. 뇌경색 양상 신경정신 루푸스의 치료는 아직 확실히 정립되지 않았고 기질적 뇌병변 이 있는 정상인과의 치료와 다른지에 대한 논의1)가 진행 중이지만 치료 원칙은 크게 항응고제의 투여, 스테로이드 사용, 면역억제제의 사용으로 나눌 수 있다. 항응고제의 경우 항 인지질 항체가 양성이면 서 뇌경색이 반복될 때 사용하는 것이 일반적이며 이 경우 비교적 예후가 좋은 것으로 보고되었다16). 보통 heparin과 warfarin을 사용하며 약물 복용을 중 단하였을 때 혈전이 재발할 수 있기 때문에 장기간 복용이 추천되나 항응고제의 최선의 사용 기간 및 예후에 미치는 영향은 아직 알려진 바 없다. 스테로 이드는 보통 혈관염을 동반한 경우 사용된다. Ichi- kawa 등은 뇌혈관 병변을 포함한 신경정신과적 증 상이 있는 전신성 홍반성 루푸스 환자에서 스테로이 드 충격요법 후에 환자의 72%에서 40일 안에 증상 이 사라졌다고 보고하였다17). 스테로이드에 반응하 지 않는 경우에는 cyclophosphamide나 azathioprine과 같은 면역억제제를 사용할 수 있다18).
본 증례의 경우는 전신성 홍반성 루푸스의 활성도 를 반영한다고 알려져 있는 항 dsDNA 항체와 보체 중에서 항 dsDNA 항체는 내원 전 외래에서 시행한 검사수치가 106 IU/mL에서 내원 당시 988 IU/mL로 현격히 증가되었고 C3, C4는 내원 전 각각 57.5 mg/
dL, 7.91 mg/dL에서 내원 당시 32.1 mg/dL, 6.62 mg/
dL로 감소를 보이는 등 전신성 홍반성 루푸스의 활
성도가 증가된 환자에서 갑자기 발생한 복시, 어지 럼증, 구음장애와 양측 하지로부터 생겨 상지로 진 행하는 대칭의 근력의 저하 및 심부건 반사의 소실 이 발생하여 뇌 자기공명영상, 신경전도 검사, 뇌척 수액검사를 시행하여 Guillain-Barre 증후군과 뇌경색 을 같이 보이는 신경정신 루푸스로 진단하였고 Guil- lain-Barre 증후군 양상은 감마글로블린의 대량요법으 로 치료를 하였고 뇌경색 및 전신성 홍반성 루푸스 의 활성도 증가에는 항응고제 사용 및 고용량 스테 로이드 투여와 cyclophosphamide를 사용하여 효과적 으로 치료한 첫 보고이기에 문헌 고찰과 함께 보고 하는 바이다.
요 약
저자들은 7년 전 전신성 홍반성 루푸스로 진단 받 고 경구 스테로이드, cyclosporine, 항말라리아제로 치료 중인 환자에서 갑자기 발생한 복시와 어지럼 증, 구음장애 및 상하지의 진행하는 근력 감소 및 심부건 반사 감소, 이어서 호흡근 마비에 의한 호흡 부전이 발생하여 뇌척수액 검사, 신경전도 검사, 뇌 자기공명영상으로 Guillain-Barre 증후군과 뇌경색 양 상의 신경정신 루푸스로 진단 후 감마글로불린의 대 량요법, methylprednisolone 충격요법, 항응고제 사용, cyclophosphamide 치료 후 호전된 1예를 경험하였기 에 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
REFERENCES
1) Bruyn GA. Controversies in lupus: nervous system involvement. Ann Rheum Dis 1995;54:159-67.
2) ACR Ad Hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus Nomenclature. Case definition for neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus. Ar- thritis Rheum 1999;42:599-608.
3) Hebra F, Kaposi M. On disease of the skin in- cluding the exanthemata. Vol. IV. Tay W, editor.
p. 14-47, London, The New Syndeham Society, 1875.
4) Harbeck RJ, Hoffman AA, Hoffman SA, Shucard DW. Cerebrospinal fluid and the choroid plexus during acute immune complex disease. Clin Immu- nol Immunopathol 1979;13:413-25.
5) Kurki P, Helve T, Dahl D, Virtanen I. Neurofila- ment antibodies in systemic lupus erythematosus. J
Rheumatol 1986;13:69-73.
6) Alcocer-varel J, Aleman-Hoey D, Alarcon-segovia D. Interleukin-1 and interleukin-6 activities are in- creased in cerebrospinal fluid of patients with CNS lupus erythematosus and correlate with local late T-cell activation marker. Lupus 1992;1:111-7.
7) Korn-Lubetzki I, Abramsky O. Acute and chronic demyelinating inflammatory polyrad-iculopathy. As- sociation with autoimmune diseases and lympho- cyte response to human neuritogenic protein. Arch Neurol 1986;43:604-8.
8) Robson MG, Walport MJ, Davies KA. Systemic lupus erythematosus and acute demyelinating poly- neuropathy. Br J Rheumatol 1994;33:1074-7.
9) Victor M, Ropper AH. Adams and Vitor's Prin- ciples of Neurology. 7th ed. p. 1380-7, New York, McGraw-Hill, 2000.
10) Dutch Guillain-Barre Study Group. A randomized trial comparing intravenous immunoglobulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. N Eng J Med 1992;326:1123-6.
11) Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain Barre Syn- drome Trial Group. Randomized trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin and com- bined treatments in Guillain Barre Syndrome. Lan- cet 1997;349:225-30.
12) Sigal LH. Chronic inflammatory polyneuropathy com- plicating SLE; successful treatment with monthly oral pulse cyclophosphamide. J Rheumatol 1989;
16:1518-9.
13) Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, et al. Neuropsychi- atric manifestation in systemic lupus erythema- tosus: Prevalence and association with antiphospho- lipid antibodies. J Rheumatol 2003;30:985-92.
14) Asherson RA, Khamashta MA, Gil A, Vazquez JJ, Chan O, Baguley E, et al. Cerebrov-ascular dis- ease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus, lupus like disease, and the pri- mary antiphospholipid syndrome. Am J Med 1989;
86:391-9.
15) Fields RA, Sibbitt WL, Toubbeh H, Bankdhurst AD. Neuropsychiatric lupus erythematosus, cerebral infarction, and anticardiolipin antibodies. Ann Rheum Dis 1990;49:114-7.
16) Devinsky O, Petito CP, Alonso DR: Clinical and neuropathological findings in sytemic lupus erythe- matosus: The role of vasculitis, heart emboli, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Neurol
1988;23:380-4.
17) Ichikawa Y, Hashimoto H, Kashiwazaki S, Konto H, Akizuki M, Tokanou Y. Methylprednisolone pulse therapy for SLE patients with CNS disorder. Ryu- machi 1994;34:733-43.
18) Neuwelt CM, Lacks S, Kaye BR, Ellman JB, Borenstein DG. Role of intravenous cyclophos- phamide in the treatment severe neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995;98:
32-41.
