Deriving Pharmacokinetic Parameters of Cyclosporine in Pediatric Allo-HSCT Patients

병원약사회지(2007), 제 24 권 제 1 호 J

J.. KKoorr.. SSoocc.. HHeeaalltthh--SSyysstt.. PPhhaarrmm..,, Vol. 24, No. 1, 61 ~ 64(2007)

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회원학술보고

소아 골수이식 환자에서 Cyclosporine의 약동학적 변수 도출

윤경아, 이용화, 박경호, 손인자, 오정미*, 조영환**

서울대학교병원 약제부, 서울대학교 약학대학*, 동국대학교병원+한방병원 약제팀**

Deriving Pharmacokinetic Parameters of Cyclosporine in Pediatric Allo-HSCT Patients

Kyung Ah Youn, Yong Hwa Lee, Kyung Ho Park, In Ja Son, Jung Mi Oh*, Young Hwan Cho**

Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital College of Pharmacy, Seoul National University*,

Department of Pharmacy, DongGuk University International Hospital**

Abstract : Cyclosporine has considerable interindividual variability in pharmacokinetics and a relatively narrow therapeutic window. In transplant patients, drug pharmaco-kinetics will depend on the nature of the organ that's been transplanted, the post-transplant time, drug ther- apy and the inherent pharmacokinetics of the immuno-suppressive drugs used. Very few phar- macokinetic studies of cyclosporine have been carried out in pediatric allo-HSCT patients. The goal of this study was to derive pharmacokinetic parameters of cyclosporine in pediatric allo- HSCT patients.

Study populations were pediatric allo-HSCT patients in Seoul National University Hospital from Jan. 2002 to Sep. 2005 who took cyclosporine microemulsion capsules as an immunosuppressive drugs. Blood sampling was carried out before taking cyclosporine in the morning (C ₀ ). Drug con- centrations are measured by Cyclotrac (monoclonal radioimmunoassay). Pharmacokinetic analy- sis was fitted by linear square method. Default data of the program were bioavailability 43%, K _a 0.7hr

, V

4.3L/kg, and K

0.1hr

. Either age or body weight correlate to CL/F and pearson cor- relation test was used as a statistic method for coefficients.

Mean pharmacokinetic parameters of cyclosporine in study populations (n=16) were as follows Vd was 5.71±1.52 L/kg, Cmax was 717.15±194.10 ng/mL, Tmax was 2.65±0.38 hr, T1/2 was 7.13

±2.53 hr and CL/F was 35.85±9.8 mL/min. Correlation coefficient between body weight and CL/F was -0.64, age and CL/F was -0.62.

Cyclosporine showed considerable inter- and intraindividual variability. But CL/F varies

inversely as body weight. Therefore specific pharmacokinetic parameters are applied to pedi-

초기의 경구용 Cyclosporine은 흡수가 불규칙하 며 Cmax가 낮고 Tmax가 긴 단점이 있었다. 이를 극복하기 위해 microemulsion 제형이 개발되어 기 존의 oil-base 제형보다 흡수 및 약동학적 특성들이 개선되었다. 그러나 여전히 개체내, 개체간 편차가 크고 나이에 따라 약동학적 변수들이 다르며 이식 장 기에 따라서도 약동학적 변수가 달라지는 문제가 있 다. 또한 치료역이 좁아 독성 농도에서는 심혈관계 질환, 감염, 악성종양, 신독성, post-transplanta- tion lymphoproliferative disorder(PTLD) 등이 나타날 수 있으며 치료농도 이하 에서는 거부반응, 이식편대숙주반응(GVHD) 등의 치료 실패가 나타나 게 된다.

국내에서는 cyclosporine 약동학 자료가 거의 없 는 실정으로 대부분의 병원에서는 환자의 임상증상 으로 용량조절을 시행하고 있다. 또한 소아환자의 경 우 성인과 약동학적 변수들이 현저하게 다르므로 좀 더 정확한 용량조절을 위해서는 특정 연령, 특정 이 식에서의 약동학적 변수들을 고려해야 한다.

이에 본 연구에서는 골수이식을 받은 소아 환자에서 Vd, T½, Cmax, Tmax, CL/F의 약동학적 변수들을 도 출하고자 하였다.

2002년 1월부터 2005년 9월까지 서울대학교 어린 이병원을 방문한 입원 또는 외래환자들 중 골수이식 을 받은 지 6개월 이하

의 소아환자들을 대상으로 하였다. 연령은 골수이식일 기준으로 만 5~10세로 제한하였고 복용약물은 cyclosporine microemul- sion

인 Neoral(r), 이와 생물학적으로 동등한 Cipol-N(r)이었다.

이전의 치료실패로 재이식을 받은 환자들은 연구대상에서 제외하였다.

혈중 농도는 투여 후 12시간 농도인 C03)이며 이는 아침약 투여 전 30분에 채혈한 whole blood를 M-

RIA인 Cyclotrac(r)으로 측정한 값이다. 측정된 혈 중 농도는 linear square method를 이용한 프로그 램으로 fitting하였다. 프로그램의 초기값으로 bio- availability 43%, Ka 0.7hr-1, Vd 4.3L/kg, Kel 0.1hr-1을 대입하여 혈중 농도를 지나는 그래프로 simulation하였다. CL/F와 이에 영향을 미치는 요 인들 간의 상관성은 Pearson correlation coeffi- cient로 구하였다.

연구결과

환자군의 특성은 (Table 1)과 같다.

Follow up은 골수이식 후 평균 27.5±8.5일이 경 과한 후부터 시작하였으며 평균 기간은 혈중농도를 마지막으로 측정했을 때까지의 기간으로 66.6±

17.6일이었다. 하루 평균 투여용량은 258.5±

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JKSHP, VOL.24, NO.1 (2007)

Patient characteristics n=16 Gendern (%) M:F = 10:6 (62.5:37.5)

Mean Age (yr) 7.6 ± 1.6

Mean Body Weight (kg) 27.0 ± 16.1

Diagnosis n (%)

ALL 6 (37.5) AML 3 (18.75)

AA* 3 (18.75) ABL

2 (12.5) Miscellaneous 2 (12.5)

Neoral n (%) 1 (6.67%)

Cipol-N n (%) 15(93.33%)

Mean Baseline Scr (mg/dL) 0.71 ± 0.22 Table 1. Patient characteristics

*Aplastic anemia,

Acute biphenotypic leukemia atrics. The lack of information concerning therapeutic ranges and drug interactions in the treat- ment of pediatric transplant recipients could be partially overcome by applying this population approach.

[Key words] Cyclosporine, pharmacokinetic parameter, pediatric, allo-HSCT

69.1mg이었고 검체는 총 211회 측정되었으며 검체 의 평균 농도는 324.1±151.4ng/mL였다.

Follow up 기간 동안 병용약물은 (Table 2)와 같 다.

그러나 병용약물에 의한 영향을 보정하는 방법 이 부족하여 본 연구에서는 고려하지 않았다.

산출된 cyclosporine의 약동학적 변수들은 다음과 같다(Table 3). 약동학적 분석은 linear square method를 이용한 프로그램으로 fitting하였다.

C

and T

는 각 투약내역에서의 값들의 평균 으로 구하였다.

약동학적 변수들 중 CL/F는 체중에 대한 상관성을 보였다. (Fig. 1)은 체중과 CL/F의 상관성(r=0.64) 을 나타낸 그래프이다. 체중이 증가함에 따라 CL/F 는 감소하는 경향을 보였다.

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윤경아:소아 골수이식 환자에서 Cyclosporine의 약동학적 변수 도출

*Period : 전체 follow up 기간에 대한 해당 약물을 병용한 기간의 percentage

간대사 약물 N (%) Dose (mg/day) Period* (%)

Prednisolone

Sulfamethoxazole/Trimethoprim Amlodipine

Itraconazole Methyl prednisolone Metoclopramide Enalapril Omeprazole Hydrochlorothiazide Ketoprofen Hydrocortisone Rifampicin Carvedilol Captopril Ibuprofen Nicardipine

16 (100.0) 15 (93.75) 13 (81.25) 7 (43.75) 5 (31.25) 5 (31.25) 4 (25.0) 3 (18.75)

2 (12.5) 2 (12.5) 1 (6.25) 1 (6.25) 1 (6.25) 1 (6.25) 1 (6.25) 1 (6.25)

22 ± 13 1807.6 ± 1149.6

8.4 ± 8.8 284 ± 458

103 ± 118 8.2 ± 6.8 5.2 ± 2.6 30 ± 10 41 ± 15 45 ± 48 250 ± 0 300 ± 0 6 ± 3 23 ± 95 480 ± 509

10 ± 0

29.89 80.32 62.13 9.50 7.42 9.94 60.98 25.18 40.48 5.47 19.70 19.60 13.82 8.21 2.46 2.24

신독성 약물 N (%) Dose (mg/day) Period (%)

Amikacin

Imipenem/Cilastatin Gentamicin AmphotericinB

14 (87.5) 3 (18.75) 1 (6.25) 1 (6.25)

779 ± 660 2354.2 ± 2324.4

203 ± 53 26.3 ± 21.2

8.26 9.30 8.84 4.93

면역관련 약물 N (%) Dose (mg/day) Period (%)

Varicella Zoster Human

Immunoglobulin 2 (12.5) 438 ± 88 2.95

Table 2. 병용된 약물

Table 3. Pharmacokinetic parameters

Mean ± .D Min Max

Vd (L/kg) T ½ (hr) C max (ng/mL) T max (hr) CL/F (L/hr)

5.71 ± 1.5 7.13 ± 2.5 710 ± 191 2.65 ± 0.37 35.85 ± 9.8

3.8 5.14 185.7

1.28 23.36

9.04 15.50 1330.5 4.52

56.04 Fig. 1 체중과 CL/F의 상관성

고찰

본 연구에서의 CL/F는 타 연구에서와 차이를 보였 다. Rousseau et al.의 논문에서는 신이식 받은 성 인환자들의 0, 1, 3시간 혈중 농도를 NONMEM으 로 모델링한 결과 Vd 76L, CL/F 26.3L/hr였고

Rosenbaum et al의 논문에서는 심장과 폐 또는 폐 이식 받은 성인환자를 대상으로 한 연구로 CL/F 22.1L/hr

, Choi et al의 논문은 동종 조혈모세포 이식을 받은 0~15세의 한국인 소아환자를 대상으로 한 연구로 Vd는 1.87±0.8L/kg, T½은 3.1±1.2hr, CL/F는 25.9L/hr

이었다.

이 연구의 의의는 한국인 소아 골수이식 환자들을 대상으로 했다는 점, 연령을 엄격하게 제한하여 5~10세 소아에서의 specific한 약동학적 변수들을 도출해 냈다는 점, 또한 대부분의 병원에서 사용하고 있는 one-point(CO)를 이용하여 simulation했다 는 점이다. 그러나 병용약물에 의한 영향을 고려하지 못했다는 점, 환자수가 적었다는 점, one-point로 fitting한 결과인 V

나 C

등과 같은 값들은 실측 값이 아닌 예측값이라는 점, 환자 간의 차이가 큰 약 물임에도 불구하고 초기값으로 평균값을 대입할 수 밖에 없었다는 한계점이 있다.

결론

Cyclosporine의 약동학은 불규칙하고 환자간의 차이가 큰 것으로 나타났다. 그러나 CL/F는 체중이 증가함에 따라 감소하는 경향을 보였다. 그러므로 앞 으로의 소아 골수이식환자에서 cyclosporine의 용 량조절 시 성인과 다른 약동학적 변수들을 적용해야 할 것이다. 향후 더 많은 환자들을 대상으로 한 전향 적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

참고문헌

1. Dunn, Christopher J.; Wagstaff, Antona J.; Perry, Caroline M.; Plosker, Greg L.;

Goa, Karen L. Cyclosporin: An Updated

Review of the Pharmacokinetic Properties, Clinical Efficacy and Tolerability of a Microemulsion-Based Formulation (Neoral(R))* in Organ Transplantation. Drugs. 61(13):1957-2016, 2001.

2. Fernandez de Gatta, Maria del Mar 1;

Santos-Buelga, Dolores 1; Dominguez-Gil, Alfonso 1 2; Garcia, Maria Jose 1 Immunosuppressive Therapy for Paediatric Transplant Patients:

Pharmacokinetic Considerations. Clinical Pharmacokinetics. 41(2):115-135, 2002.

3. Longitudinal evaluation of the pharma- cokinetics of cyclosporin microemulsion (Neoral(R)) in pediatric renal transplant recipients and assessment of C2 level as a marker for absorption. Pediatric Transplantation. 7(4):282-288, August 2003.

4. de Fijter, Johan W The Impact of Age on Rejection in Kidney Transplantation.

Drugs & Aging. 22(5):433-449, 2005.

5. http://ccis.snuh.org/

6. Rousseau A et al. Population Pharmacokinetic Modeling of Oral Cyclosporin Using NONMEM: Comparison of Absorption Pharmacokinetic Models and Design of a Bayesian Estimator. 2004 7. Rosenbaum SE et al. Population Pharmacokinetics of Cyclosporine in Cardiopulmonary Transplantation Recipients. 2005

8. Choi et al. Clinical Pharmacokinetics of Cyclosporine in Pediatric Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. 2004

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