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전향적 다기관 연구
A Multicenter Prospective Study of the Risk Factors Affecting Bone Mineral Density in Korean Patients with Prostate Cancer
Seung Il Jung, Sun-Ouck Kim, Taek Won Kang, Dong Deuk Kwon, Jong Yeon Park1, Jun Cheon2, Hyun Moo Lee3, Sung Joon Hong4, Han Yong Choi3, Soo Bang Ryu
From the Department of Urology, College of Medicine, Chonnam National Uni- versity, Gwangju, 1College of Medicine, University of Ulsan, 2College of Medicine, Korea University, 3College of Medicine, Sungkyunkwan University, 4Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: Androgen deprivation therapy (ADT) is associated with loss of bone mineral density (BMD). Preexisting bone losses in men with prostate cancer are of great concern because of accelerated bone loss during ADT.
We sought to identify the risk factors associated with osteoporosis in Korean patients with prostate cancer who had not received ADT.
Materials and Methods: Patients who underwent biopsy of the prostate because of a high prostate-specific antigen (PSA) level or a palpable nodule in a digital rectal examination were included in this study. The patients (n=90) were divided into 2 major groups according to biopsy results: the prostate cancer group (group 1, n=41) and non-prostate cancer group (group 2, n=49). The age, body mass index (BMI), lifestyle, testosterone concentration, BMD, and disease variables in prostate cancer were obtained and analyzed prospectively. BMD of the lumbar spine and femoral neck was measured by dual-energy X-ray absorptiometry.
Results: In group 1, 41.4% had osteopenia (36.6%) or osteoporosis (4.8%);
in group 2, 26.5% had osteopenia (22.4%) or osteoporosis (4.1%). The estimated mean T-score was significantly (p=0.037) lower in group 1 (−0.668±1.364) than in group 2 (−0.041±1.426). The significant factors cor- related with BMD (T-score) in prostate cancer were age (p=0.012), serum testosterone level (p=0.019), and BMI (p=0.004).
Conclusions: BMDs were lower in men with prostate cancer who had not received ADT than in the control group. Consideration should be given to counseling on risk factors and lifestyle issues in prostate cancer patients with old age, low serum testosterone, and slender stature before initiating ADT. (Korean J Urol 2009;50:327-332)
Key Words: Bone density, Osteoporosis, Prostatic neoplasms
Korean Journal of Urology Vol. 50 No. 4: 327-332, April 2009
DOI: 10.4111/kju.2009.50.4.327
전남대학교, 1울산대학교,
2고려대학교, 3성균관대학교,
4연세대학교 의과대학
비뇨기과학교실
정승일ㆍ김선옥ㆍ강택원ㆍ권동득 박종연1ㆍ천 준2ㆍ이현무3
홍성준4ㆍ최한용3ㆍ류수방
Received：December 3, 2008 Accepted：March 25, 2009
Correspondence to: Taek Won Kang Department of Urology, Chonnam National University Medical School, 8, Hak-dong, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea TEL: 062-220-6703 FAX: 062-227-1643 E-mail: [email protected] This study was supported by a grant of the Korean Urological Oncology Society (KUOS06-01).
Ⓒ The Korean Urological Association, 2009
서 론
골다공증은 뼈의 칼슘, 단백질, 인의 양이 감소함에 따라 뼈가 성긴 조직이 스펀지 상태로 되어 쉽게 부러지게 되는 질환으로 가장 흔한 대사성골질환의 하나이다. 대퇴골, 척
추, 손목 등에서 작은 충격에 의해서도 골절이 발생할 수 있으며 폐경 후 여성뿐만 아니라 노령의 남성에서도 많이 나타난다. 골다공증성 골절은 사망률 증가와 밀접한 관계 가 있고 전체 의료비 상승 등 사회적 문제를 유발하기 때문 에 골다공증에 대한 의학적 관심이 증가하고 있다.
전립선암은 서구 및 유럽에서는 남성암 중 가장 많이 발
Group 1 (n=41)
Group 2
(n=49) p-value Age
Mean±SD (years)
70.8±11.1 67.2±9.2 0.094a
Serum PSA
Mean±SD (ng/ml)
53.45±70.23 25.59±50.33 0.031a
Prostate volume Mean±SD (ml)
43.65±41.54 60.89±48.43 0.081a
BMI
Mean±SD (kg/m2)
23.4±3.02 24.1±2.74 0.260a
Serum testosterone Mean±SD (ng/ml)
3.89±1.25 4.20±1.79 0.363a
Smoking (%) 27/41 (65.9) 35/49 (71.4) 0.569b
GS 7.21±1.12
GS≤6 (%) n=14 (34.1) GS≥7 (%) n=27 (65.9) Clinical stage (%)
T1 n=8 (19.5)
T2 n=29 (70.7)
T3 n=1 (2.5)
T4 n=3 (7.3)
Group 1: prostate cancer, Group 2: non prostate cancer, PSA:
prostate-specific antigen, BMI: body mass index, GS: Gleason’s score, a: independent-sample t-test, b: chi-square test
Table 1. Comparison of disease variables between the 2 groups 생하는 악성 종양이며, 전 세계적으로도 두 번째로 높은 사
망률을 보이는 매우 중요한 질환이다. 최근 국내에서도 전 립선암은 남성암 중 발생 증가율 1위로서, 노인 연령층의 증가와 함께 사회, 경제적으로 많은 관심을 받고 있다. 전립 선암은 골밀도가 감소하는 고령에서 많이 발견되며 특히 진행된 전립선암에 많이 사용하는 호르몬치료는 골밀도를 더욱 낮추어 골다공증과 이로 인한 합병증의 위험성이 증 가한다.1,2 국외 연구 보고에 따르면 전립선암으로 대기요법 또는 호르몬치료를 받기 전에 4-75%의 높은 유병률의 골감 소증과 골다공증을 보인다고 하였으며 남성에서 골다공증 의 위험인자는 저성선증, 노화, 과다한 음주, 흡연, 신체활 동의 감소, 낮은 체질량지수, 만성적인 스테로이드 사용, 칼 슘 섭취 부족, 비타민 D 부족 등이 거론되고 있다.2-6 그러나 호르몬치료 전 전립선암 환자에서 골다공증의 위험인자에 대한 연구는 제한된 몇 개의 연구 결과 보고가 있을 뿐이며 특히 한국인을 대상으로 한 연구는 찾아볼 수 없었다.2,3,7 종양 치료의 목적은 생명 연장은 물론이며 고령의 환자 에게 삶의 질 유지 또한 매우 중요한 부분이다. 본 연구의 목적은 계속 증가하고 있는 전립선암을 효과적으로 치료하 는데 있어 중요한 부작용으로 지목되고 있는 골다공증을 여러 가지 골소실에 영향을 주는 위험인자들로써 예측하고 예방할 수 있는 임상적 데이터를 축적하고 결과적으로 환 자의 삶의 질을 향상시킬 수 있도록 하는 데 있다.
대상 및 방법
2006년 11월부터 2007년 5월까지 전국 6개 수련병원에서 전립선암 의심 하에 조직검사를 시행한 환자들을 대상으로 전향적으로 연구하였다. 전립선암으로 진단된 환자를 1군, 전립선암으로 진단되지 않은 환자를 2군으로 하여 환자 변 수로 나이, 체질량지수 (body mass index; BMI), 흡연력, 혈 중 남성호르몬, 전립선용적, 질병 변수로 전립선특이항원, 글리슨 점수, 임상적 병기를 조사하여 골밀도 (dual energy X-ray absorptiometry; Dexa 방식, T-score)와의 상관관계를 분석하였다. 2군 추적검사에서 PSA 수치가 지속적으로 높 은 환자는 전립선 재생검을 시행을 원칙으로 하였다. 전립 선용적은 경직장 전립선 초음파를 이용해 전립선 및 이행 대의 높이, 폭, 길이를 측정하여 타원체공식 π/6x(높이)x (폭)x(길이)에 대입하여 전립선용적을 구하였다. 임상 병기 는 2002년 TMN 병기 분류를 따랐다.
대상 환자들의 병력을 청취하고 신체검사를 하여 갑상선 질환, 스테로이드 장기 복용, 전립선암으로 진단받기 전 골 절 등의 골 질환이 있거나 골밀도를 조사한 부위에 전립선 암의 전이가 확인된 환자는 대상에서 제외하여 총 90명을
대상으로 하였다.
골밀도의 측정은 일반적으로 골소주의 구성비가 상대적 으로 높아 골절이 흔히 발생하는 요추와 대퇴골의 경부에 서 시행하였고 두 부위 중 골밀도가 낮은 부위를 기준으로 평가하였다. 골밀도가 1표준편차만큼 감소하면 골절 위험 도가 1.5-2.5배 증가한다. 세계보건기구 기준에 의거하여 골 다공증은 젊은 성인 남자의 평균 골밀도 표준편차의 2.5배 이하로 (T-score≤−2.5), 골감소증은 −1＞T-score＞−2.5로 정의하였다.8 T-점수란 ‘(측정값−젊은 집단의 평균값)/표준 편차’로 골절에 대한 절대적인 위험도를 나타내기 위해 골 량이 가장 높은 젊은 연령층의 골밀도와 비교한 값이다. 따 라서 골밀도측정기에 따라 측정단위나 절대수치가 달라도 비교가 가능하다.
통계분석은 SPSS 12.0 통계프로그램을 사용하였고, 두 그 룹의 임상적 특성의 비교는 연속변수는 independent-sample t-test를, 비연속변수는 chi-square test로 검증하였다. 정상, 골감소증 및 골다공증의 비율의 비교에는 chi-square test로 검증하였다. 전립선암 환자군에서 T-score와 환자 변수 및 질병 변수와의 상관관계는 Pearson correlation test로 처리하 였으며, 골밀도를 예측할 수 있는 인자를 분석하기 위하여 다중선형회귀분석 (multiple linear regression analysis)을 시
Mean±SD or %
p-value Group 1 Group 2
T-score (mean±SD)a −0.668±1.364 −0.041±1.426 0.037b
BMD 0.569c
Normal (%) 58.6 73.5
Osteopenia (%) 36.6 22.4 Osteoporosis (%) 4.8 4.1
Group 1: prostate cancer, Group 2: non prostate cancer, BMD:
bone mineral density, a: p＜0.05, independent-sample t-test, b: independent-sample t-test, c: chi-square test
Table 2. Comparison of bone mineral density between the 2 groups
T-score Age (years) Serum PSA
(ng/ml) BMI (kg/m2)
Serum testosterone
(ng/ml)
Clinical stage
Age −0.457a (0.003)
Serum PSA 0.030 (0.434) 0.005 (0.489)
BMI 0.511a (0.001) −0.248 (0.079) 0.011 (0.476)
Serum testosterone 0.303a (0.041) 0.036 (0.421) −0.158 (0.185) −0.023 (0.448)
Clinical stage 0.086 (0.314) 0.026 (0.442) 0.378a (0.014) 0.069 (0.349) −0.043 (0.405)
GS −0.006 (0.487) −0.044 (0.401) 0.173 (0.163) −0.308a (0.038) 0.113 (0.262) 0.249 (0.078) Group 1: prostate cancer, PSA: prostate-specific antigen, BMI: body mass index, GS: Gleason’s score, a: p＜0.05
Table 3. Factors associated with bone loss in Group 1 by Pearson correlation analysis
Unstandardized coefficients
t p-value
Beta Standardized error
Age −0.049 0.018 −2.672 0.012a
BMI 0.204 0.065 3.164 0.004a
Serum testosterone 0.367 0.148 2.481 0.019a Group 1: prostate cancer, PSA: prostate-specific antigen, BMI:
body mass index, GS: Gleason’s score, a: p＜0.05
Table 4. Factors associated with bone loss in Group 1 by multiple linear regression analysis
행하였다. 모든 경우에서 p값이 0.05 미만인 경우를 통계학 적으로 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
대상 환자 총 90명 중 1군은 41명, 2군은 49명이었고, 두 군 간에 전립선특이항원을 제외하고 나이, 체질량지수, 흡 연력, 혈중 남성호르몬의 변수는 차이가 없었다 (Table 1).
2군에서 평균 전립선특이항원은 25.59±50.33 ng/ml로 나왔 으며 이는 4명의 환자에서 PSA가 50 ng/ml 이상으로 높게 나와 평균 수치를 높였으리라 생각되며 이들 PSA가 지속적 으로 높은 환자들은 재생검을 통해서 전립선암을 배제하 였다.
제1군의 골밀도 (mean T-score=−0.668±1.364)는 2군의 골 밀도 (mean T-score=−0.041±1.426)에 비해 유의하게 낮은 골밀도를 보였다 (p=0.037). 골밀도에 따라 구분하면 1군의 경우 41명 중 정상은 24명 (58.6%), 골감소증 15명 (36.6%), 골다공증 2명 (4.8%)이었고, 2군의 경우 49명 중 정상은 36 명 (73.5%), 골감소증 11명 (22.4%), 골다공증 2명 (4.1%)이 었다 (Table 2). 전립선암군에서 골감소증이나 골다공증을
보인환자는 41.4%였으며 대조군의 26.5%에 비해 많았으나 통계적으로 의미 있는 차이는 발견되지 않았다.
제1군의 경우 나이 (p=0.003), 체질량지수 (p=0.001), 혈중 남성호르몬 (p=0.041)이 골밀도와 유의한 연관관계를 보였 고, 전립선암의 임상적 병기 (0.314), 글리슨 점수 (0.487), 전립선특이항원 (0.434)은 골밀도와 의미 있는 연관성을 보 이지 않았다 (Table 3). 흡연력은 정상군에서는 66.7%, 골감 소 및 골다공증군에서는 64.7%로 차이를 보이지 않았다. 2 군에서는 체질량지수 (p=0.003)만이 골밀도와 유의한 연관 관계를 나타냈다.
전립선암군에서 다중선형회귀분석에서 골밀도에 통계학 적으로 의미 있는 영향을 주는 인자는 나이 (p=0.012), 체질 량지수 (p=0.004) 및 혈중 남성호르몬 수치 (p=0.019)였으며 나이와 골밀도는 음성 상관관계를 보였고 체질량지수와 혈 중 남성호르몬 수치는 골밀도와 양성 상관관계를 보였다 (Table 4).
고 찰
진행된 전립선암에 흔히 사용하는 남성호르몬차단요법 은 많은 경우에서 골소실을 유발하여 골감소증 또는 골다
공증의 발생률이 증가하게 된다.9-11 정상 노령 남성에서 발 생하는 골밀도의 감소가 1년에 1-2.3%인 반면에12 전립선암 에서 호르몬요법 시 첫 1년에 4-10%의 골밀도가 감소한 다.9-11 또한 골밀도의 감소는 노년기 삶의 질에 치명적이며, 사망에까지 이르게 하는 골절의 위험을 증가시킨다.9,13 지 금까지의 후향적 연구를 통하여 살펴보면 호르몬치료를 받 는 전립선암을 가진 남성은 골절 발생률이 5%로 비슷한 연 령의 정상인에 비해서 골절의 위험이 3배 이상 높다.14 또한 호르몬치료를 받지 않은 전립선암 환자의 골절률이 1%인 반면에 고환제거술을 받은 전립선암 환자에서는 14%에서 골절이 발생하고 있다.15 이처럼 남성호르몬차단요법은 전 립선암을 가진 환자에서 골소실을 가속화시키며 이러한 골 소실이 궁극적으로 골절률 상승을 가져오는 것으로 추측 된다.
골다공증은 가장 흔한 대사성 골질환의 하나로 대퇴골, 척추, 손목 등에서 작은 충격에 의해서도 골절이 발생할 수 있으며 폐경 후 여성뿐만 아니라 노령의 남성에서도 많이 나타난다. 폐경기 여성의 골건강에 관한 많은 연구와 실제 임상적용에 반해 국내에서는 물론이며 세계적으로도 남성 골다공증은 관심을 받지 못하였으며 예방과 치료에 대한 연구가 활발하지 못한 편이다.16 서구인의 경우 60세 백인 남성의 25%에서 평생 골다공성 골절의 위험을 가지고 있으 며 특히 노년기 골절의 결과는 심각한 문제를 야기할 수 있다.17 여성의 경우 골다공증에 의한 합병증이 널리 보고되 고 있으며 남성에서도 최근 많이 연구되고 있는데 골반 골 절 후 1년 사망률이 남성에서 여성에 비해 2배로 증가한다 는 보고가 있으며 남성에서도 그만큼 골다공증은 중요한 문제이다.16 이처럼 남성호르몬억제요법을 사용하는 전립 선암 환자에서 골다공증의 위험은 증가하고 골다공증에 의 한 골절은 사망률 증가와 밀접한 관계가 있으며 전체 의료 비 상승과 간병에 따른 사회, 경제적 문제를 유발하기 때문 에 이 문제에 대해 더욱 많은 관심을 가져야 할 것으로 생 각한다.
전립선암과 골다공증은 연령이 증가함에 따라 유병률이 증가하고 많은 전립선암 환자들이 진단 시 이미 골다공증 을 가지고 있다. 전립선암의 유병률이 매우 높은 서구인의 경우 전립선암에 관련된 골다공증에 대한 연구는 최근 활 발히 진행되고 있는 반면 아직까지 아시아인에 대한 자료 가 매우 부족하다. 최근 국내 문헌 보고에 따르면 중년 남성 에서 골감소와 골다공증의 유병률은 각각 22.8%와 3.0%로 보고되고 있다.18 그러나 전립선암이 호발하는 노년기 남성 의 경우 골밀도에 관한 기초 자료도 찾기 힘들고 특히 서구 인들과 생활환경, 식이, 유전적 특성이 다른 한국인에 대한 자료는 매우 드물다.
전립선암 환자에 대한 호르몬요법은 더 이상 호르몬요법 에 반응하지 않을 때까지 장기간 이루어지게 되므로 치료 전 골감소의 존재여부는 치료 중 또는 후의 골감소증이나 골다공증을 예측할 수 있는 중요한 관심사항이다.19 본 연구 에서는 호르몬요법 전 전립선암 환자에서 대조군에 비해 유의하게 낮은 T-score 수치를 보였으며 골감소 및 골다공 증 소견을 보인 환자가 41.4%를 보여 대조군에 비해 많았으 나 통계학적 유의성은 없었다. 이것은 정상군에 비해 전립 선암 환자에서 질병으로서 골감소증이나 골다공증의 유병 률이 높다고 하기에 어려우나 골밀도가 더 낮으므로 질병 으로 발전할 수 있는 가능성이 높음을 유추할 수 있다. 이러 한 결과는 전립선암 환자를 대상으로 한 다른 연구와 일치 하였다.2,3
골다공증의 위험인자로는 저성선증, 노화, 과다한 알콜 섭취, 흡연, 낮은 체질량지수, 칼슘과 비타민 D의 섭취 저하 등이 있다.6 본 연구 결과에서도 호르몬요법 전 전립선암 환자에서 나이, 체질량지수, 혈중 남성호르몬이 다변량 분 석에서 골밀도와 상관관계를 보였다. 그러므로 호르몬요법 전 고령이거나 낮은 체질량지수, 낮은 남성호르몬 수치를 보인 환자에서는 호르몬요법에 의한 골감소가 심하리란 것 을 예측할 수 있겠다. 체질량지수는 골밀도의 유지와 밀접 한 관계가 있다고 알려져 있으며 Oefelein 등20은 호르몬 치 료를 받은 체질량지수가 25 kg/m2 미만의 백인 남성 전립선 암 환자에서 골다공성 골절의 위험이 증가한다고 하였다.
남성호르몬 뿐 아니라 에스트로겐은 남성과 여성 모두에서 골 대사에 중요한 역할을 하며, 적절한 체중의 유지가 골다 공증에 대한 예방 효과가 있으며 이는 지방 조직에서 남성 호르몬의 말초 방향족화에 의한 혈청 에스트로겐 수치를 상승시키는 것으로 설명되고 있다.21 고령과 낮은 체질량지 수는 정상인에서도 골다공증의 위험 인자로는 잘 알려져 있으며 본 연구에서도 동일한 결과를 보였다.
저성선증은 골다공증의 중요한 인자로 지목되고 있으나 전립선암 호발 연령인 고령에서 낮은 남성호르몬수치와 골 다공증과의 관련성에 대해서는 구체적인 증거가 충분하지 않다.22 한편 3개의 환자 대조군 연구에서 혈청 남성호르몬 또는 황체형성호르몬 수치와 골다공증 또는 골절과 상관관 계가 있다고 주장되고 있다.23-25 본 연구에서도 전립선암 환 자군의 경우 남성호르몬이 골밀도와 관계가 있었다.
호르몬요법 전의 골밀도가 치료 후 어떤 변화가 있는지 에 대한 전향적 연구는 많지 않으나 치료 전 낮은 골밀도는 호르몬요법에 따른 골밀도 감소량과 역의 상관관계를 보인 다고 하였다.19 즉 호르몬요법 전 골밀도가 낮을수록 호르 몬 치료 후 골밀도 감소가 심하다고 해석할 수 있다. 또한 골밀도의 감소정도는 남성 및 여성 모두에서 골다공증에
의한 골절의 가장 중요한 예측인자가 된다.17,26-28 아직 국내 에서 호르몬요법 전이나 중에 골밀도를 측정해야 하는 기 준은 확립되지 않고 있다. 그러나 많은 연구자들은 골다공 증의 위험요소가 발견될 때 호르몬요법 전에 골밀도를 측 정할 것을 권유하고 있다.29,30 본 연구에서는 고령, 마른 체 형, 낮은 남성호르몬 수치를 보인 전립선암 환자에서 골밀 도가 낮았다. 그러므로 이러한 환자들을 대상으로 호르몬 요법을 계획한다면 치료 전 골밀도의 측정과 함께 골밀도 감소에 대한 주의를 가지고 골다공증에 대한 예방을 위해 환자 교육 등 노력이 필요하다.
본 연구의 제한점은 칼슘과 비타민 D 섭취량 및 일별 활 동량이 고려되지 못한 단점이 있다. 이러한 요소들도 골밀 도에 영향을 미칠 가능성이 있기 때문에 향후 이들 인자들 을 고려한 대단위 연구가 필요하리라 생각한다. 또한 대조 군의 PSA 평균이 25.59±50.33 ng/ml로 전립선암군에 비해 의의 있게 낮았으나 정상 범주에 비해서 높은 것은 연구 대상을 전립선조직검사를 시행 받은 환자들로 하였다는데 있다고 본다. 통상 PSA 상승소견을 보였거나 경직장 수지 검사에서 소견을 보인 환자들에서 전립선 조직검사를 시행 함으로써 일부 정상 대조군 환자에서 PSA 수치가 높아 대 조군의 PSA 평균치 상승이 있었다고 보며, 본 연구에서 PSA가 지속적으로 높은 환자는 재생검을 시행하여 전립선 암 여부를 확인하였다.
결 론
저자들의 연구 결과 전립선암 환자에서 대조군에 비해 골밀도가 감소되어 있으며 이러한 경향은 환자의 나이가 많을수록, 체질량지수가 낮은 마른 체형일수록, 또 남성호 르몬이 낮을수록 심해졌다. 그러므로 전립선암 환자에서 호르몬요법을 고려한다면 위험 요소를 가진 환자에서 치료 에 앞서 골밀도 검사와 이를 바탕으로 한 골다공증의 예방 과 적절한 추적검사를 통한 치료가 필요하다.
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