증례보고

http://dx.doi.org/10.3341/jkos.2014.55.3.443

= 증례보고 =

상윤부 각결막염 환자에서 베바시주맙과 트리암시놀론 주사를 이용해 치료한 증례 2예

김원수⋅위성욱⋅김재찬 중앙대학교 의과대학 안과학교실

목적: 기존의 치료에 불응하는 상윤부 각결막염 환자에서 베바시주맙과 트리암시놀론 혼합제 주사를 이용하여 치료한 2예를 보고하고 자 한다.

증례요약: 69세 여자 환자가 3일 전부터 시작된 좌안의 통증으로 내원하여 상윤부 각결막염 진단 받고 3개월간 스테로이드 점안제, 인공눈물, 경구 스테로이드를 단계적으로 사용하였으나 치료되지 않아 기존 치료에 불응한다는 판단 하에 베바시주맙 0.15 cc, 트리암 시놀론 0.05 cc을 혼합한 후 테논낭 하에 주사하였다. 주사 후 1주일 뒤 경과 관찰에서 증상 및 이학적 검사 소견 모두에서 호전을 보였고 이후 6개월간 재발이 없었다. 55세 여자 환자가 3개월 전 좌안 상윤부 각결막염 진단하 인공눈물, 스테로이드 점안제, 눈물점 폐쇄, 보톡스 치료를 단계적으로 시행하였으나 호전 없어 전원되었다. 베바시주맙 0.15 cc, 트리암시놀론 0.05 cc를 혼합하여 테논낭 하에 주사한 후 2주일 뒤 증상과 이학적 검사에서 호전을 보였고 4개월간 재발이 없었다.

결론: 기존의 치료에 불응하는 상윤부 각결막염에서 베바시주맙과 트리암시놀론 혼합제를 테논낭하에 주사하여 혈관 신생과 염증을 함께 억제하며 좋은 치료 효과를 보인 첫 증례들이므로 의미 있는 것으로 생각된다.

<대한안과학회지 2014;55(3):443-448>

￭Received: 2013. 6. 8. ￭ Revised: 2013. 9. 3.

￭Accepted: 2014. 1. 28.

￭Address reprint requests to Jae Chan Kim, MD, PhD

Department of Ophthalmology, Chung-Ang University Hospital,

#102 Heukseok-ro, Dongjak-gu, Seoul 156-755, Korea Tel: 82-2-6299-1665, Fax: 82-2-825-1666

E-mail: [email protected]

* This study was presented as a poster at the 109th Annual Meeting of the Korean Ophthalmological Society 2013.

상윤부 각결막염은 1953년 Braley와 Alexander에 의해 처음 소개된 이후, 1963년 Frederick H. Theodore가 처음 으로 이 질환에 Superior Limbic keratoconjunctivitis (SLK) 라 명명하였다. 이 병은 다음과 같은 다섯 가지 특징으로 정리할 수 있다.¹

이 병은 다음과 같은 다섯 가지 특징으로 정리할 수 있는 데, 위 눈꺼풀판 결막의 염증, 위 눈알 결막의 염증, 위 각막 윤부주변부의 미세한 점상 형광 염색, 위쪽 윤부 상피세포 의 증식, 그리고 각막 및 윤부 상층부의 미세섬유가 그것이 다.

이런 공통된 특징에도 불구하고 명확한 발병 원인이 밝 혀져 있지 않아, 근본적인 치료법이 없는 실정이다. 주로 인 공누액, 비만세포 안정제,²싸이클로스포린³등의 국소 점안 제 사용, 보톡스, 치료용 컨택트렌즈,⁴스테로이드 주사,⁵눈 물점 폐쇄,⁶ 결막 절제술,⁷ 결막 소작술⁸ 등의 치료가 효과

적이라고 알려졌지만, 치료에 불응하거나 치료 뒤에도 재발 하는 경우가 많다.

기존 연구에 의하면 상윤부 각결막염 환자에서 혈관의 신생, 충혈, 염증 세포의 조직내로의 침투, 염증성 사이토카 인 증가^7,9가 공통적으로 발견되었다. 따라서 이를 억제하는 항신생혈관 항체, 스테로이드의 복합 치료가 효과적일 수 있을 것으로 보이나 이러한 치료법에 대한 연구는 아직 보 고된 바 없다.

이에 본원에 내원한 상윤부 각결막염환자 중 3개월간 인 공누액, 스테로이드 점안제, 경구 스테로이드 투여 등 보존 적 치료를 시도하였으나 증상 호전이 없었던 사례에서 베 바시주맙(Avastin^®, Genentech/Roshe, USA)과 트리암시 놀론(Triam^®, Shinpoong, Korea)을 복합하여 테논낭 하에 주사한 후 증상 및 이학적 검사소견 모두 호전된 증례가 있 어 이를 보고하고자 한다.

증례보고

증례 1

69세 여환이 3일 전부터 시작된 좌안의 통증을 주소로 내원하였다. 과거력 상 각각 24년, 10년 전에 진단 받은 당 뇨, 고혈압으로 투약 중이었다. 상기 증상으로 처음 내원했 을 당시최대 교정시력은 우안 0.63, 좌안 0.63이었고, 안

A B

Figure 1. (A, B) Photographs of the left eye. A 69-years-old female visited with left eye pain. At initial visit, the superior limbus

and superior limbic conjunctiva was diffusely stained by Rose Bengal along with injections and pannus in her left eye. She was diag- nosed with the Superior limbic keratoconjunctivitis on the left eye.

Figure 2. After 2 months treatment of eye drops (Cravit 4

times a day, Predforte 4 times a day) there was no symptom relief. Chronic inflammatory signs, neovascularization, and increased pannus was observed on her left eye.

압은 우안 14 mmHg, 좌안 14 mmHg로 측정되었다. 이학 적 검사상에서 좌안 상윤부의 충혈, 심한 결막 부종, 각막윤 부에 판누스가 관찰되는 상태였다. 또한 각막 상부 및 상윤 부 결막에서 광범위한 형광염색 및 로즈뱅갈염색 양상이 관찰되었다(Fig. 1).

위의 임상 양상을 종합하여 상윤부 각결막염으로 진단하고, Levofloxacin 5 mg/mL (Cravit^®, Santen Pharmaceutical, Japan), Prednisolone acetate 1% (Predforte^®, Allergan, USA) 좌안 4회 점안하면서 먼저 2개월간 경과 관찰하였으 나, 호전 없이 혈관신생과 심해진 판누스 등 만성적인 양상 을 나타내었다(Fig. 2).

이에 경구약물인 Prednisolone 5 mg (Prednisolone Tab., Pharma, Korea) 하루 2회, Ibuprofen 200 mg (Brufen Tab., Samil, Korea) 하루 2회 복용하도록 하였고, Neomycin sul- fate3.5 mg/mL, Dexamethsone 1 mg/mL, Polymyxin Bsul-

fate 6000 IU/mL (Maxitrol eye drops^®, Alcon, USA)좌안 4회 점안하도록 처방 후 1개월 경과 관찰하였으나 역시 호 전되지 않았다.

그래서 기존의 치료에 불응한다는 판단 하에, 베바시주 맙 0.15 cc, 트리암시놀론 0.05 cc를 혼합한 후 좌안 테논 낭하에 주사하였다. 주사 후 1주일 뒤의 외래 경과 관찰에 서 최대교정시력이 우안 0.8, 좌안 0.63, 안압은 좌안 14 mmHg, 우안 17 mmHg였고, 호소하던 증상 및 좌안의 충 혈, 부종의 현저한 감소, 각막윤부를 침범하던 혈관신생도 사라진 상태였다. 호전 후 6개월간의 외래 경과 관찰에서 환자는 상윤부 각결막염이 재발하지 않았고, 특별한 합병증 의 발생도 없었다(Fig. 3).

증례 2

55세 여자환자가 3개월 전 발생한 좌안의 통증으로 타병 원에서 상윤부 각결막염을 진단받고 인공눈물, 스테로이드 점안제, 눈물점 폐쇄, 보톡스 치료를 단계적으로 시행하였 으나 호전 없어 본원으로 내원하였다. 상기 증상으로 처음 내원했을 당시 최대 교정시력은 우안 0.5, 좌안 0.63이었 고, 안압은 우안 14 mmHg, 좌안 10 mmHg로 측정되었고, 이학적 검사상에서 좌안 상윤부의 충혈, 신생혈관이 관찰 되는 상태였다. 또한 각막 상부 및 상윤부 결막에서 광범위 한 형광염색 및 로즈뱅갈염색 양상이 관찰되었다(Fig. 4).

이에 베바시주맙 0.15 cc, 트리암시놀론 0.05 cc를 혼합 한 후 좌안 테논낭하에 주사하였다. 주사 후 2주일 뒤의 외 래 경과 관찰에서 최대교정시력이 우안 0.63, 좌안 0.8, 안 압은 우안 16 mmHg, 좌안 13 mmHg, 호소하던 좌안의 통 증은 줄어들었고 좌안의 충혈, 각막윤부를 침범하던 혈관신 생의 감소, 형광염색 및 로즈뱅갈염색 상에서도 호전을 보 였다(Fig. 5). 호전 후 4개월간의 외래 경과 관찰에서 환자

A B

C D

Figure 3. (A, B, C, D) Photographs of the left eye. After 1 week of bevacizumab (0.15 cc) and triamcinolone injection

(0.05 cc) into the tenon capsule of the left eye, symptoms and signs including pain, injection, neovascularization, and diffuse fluorescein staining disappeared. The left eye had exhibited complete remission. (A, B) After 6 months, there was no recurrence (C, D).

A B C

Figure 4. (A, B, C) Photographs of the left eye. A 55 years old female was transferred for intractable superior limbic

keratoconjunctivitis. She had been treated with artificial tears, steroid eye drops, punctual occlusion, and botox injections for 3 months, but there was no symptom relief and no improvement on physical exams. At the initial visit the superior limbic conjunctiva was diffusely stained by fluorescein, Rose Bengal stain (B, C), along with injections and neovascularization in her left eye (A).

는 상윤부 각결막염이 재발하지 않았고, 특별한 합병증의 발생도 없었다.

고 찰

상윤부 각결막염은 각막윤부의 상부 구결막이나 눈꺼풀 판 결막에 발생하는 만성적인 염증성 질환으로, 중년의 여 성에게서 호발하는 특징을 가지고 있다. 현재까지 상윤부

각결막염의 정확한 발생기전은 알려져 있지 않다. 그렇지만 갑상선 기능항진이나 저하와 같이 눈꺼풀의 기계적인 힘에 영향을 미치는 질환이 상윤부 각결막염과 관련이 있는 것 을 확인하였고¹⁰Matsuda et al¹¹의 상윤부 각결막염 환자 에서 기계적인 자극이 있을 때 증가하는 Transforming growth factor (TGF)-β2, Tenascin, Integrin β1등의 물 질이 과다 발현되면서 상윤부 각결막의 조직학적 변화를 유발한다는 보고에서 위눈꺼풀판의 지속적인 기계적 마찰

A B C

Figure 5. (A, B, C) Photographs of the left eye. After 2 weeks of bevacizumab (0.15 cc) and triamcinolone injection (0.05 cc) into

the tenon capsule of the left eye pain, injection, neovascularization, and diffuse fluorescein and Rose Bengal staining disappeared.

Mechanical irritation of

eyelid

Inflammation of superior limbic keratoconjunctiva

Increased vascular permeability and

infiltration of inflammatory cells Increased

inflammatory cytokines Neovascularization,

congestion, and aggravated infiltration of inflammatory cells

1

5 4

3

2

Figure 6. Proposed inflammatory cycle model of superior limbic

keratoconjunctivitis.njunctivitis.

이 만성적인 염증을 유발해서 이 질환을 일으키는 것이라 고 생각된다.¹²

그리고 이렇게 발생한 염증이 만성적으로 악순환을 거듭 하면서 증상을 지속적으로 일으킨다는 증거들을 찾아 볼 수 있는데, 먼저 Sun et al⁷은 상윤부 각결막염 환자에서 결 막절제술 후 조직검사를 시행하였고, 비만세포가 정상군보 다 유의하게 많이 침윤하고 있다는 것을 밝혔다. 비만세포 는 Interleukin (IL)-3,4,16, Histamine, Tumor necrosis factor (TNF)-α 등의 다양한 염증성 사이토카인을 분비하 면서 섬유아세포, 호중구, 림프세포 등의 염증세포의 유입과 활성화를 통해 Fibroblast growth factor (FGF), Vascular endothelial growth factor (VEFG) 등의 물질 분비를 증가 시켜 혈관 신생, 섬유질 침착, 내피세포 증식 등의 조직학적 변화뿐만 아니라 다양한 염증 관련 반응을 유발한다.¹³ Kojima et al¹⁴의 연구에서도 정상 대조군에 비해 상윤부 각결막염 환자의 상피하에 다형세포, 가지세포 등의 염증세

포 밀도가 유의하게 증가되어 있고, 이것이 로즈벵갈 염색 정도와도 비례한다는 것을 보고한 바 있다.

또한 본 증례에서와 같이 수일 이상 증상이 지속되며, 판 누스 형성을 나타내는 경우에는 만성 염증으로 생각할 수 있고 이런 만성 염증은 항상 혈관신생과 더불어 발생한다.¹⁵ 그래서 기존의 치료에 불응하면서 치료기간이 길어지는 상 윤부 각결막염 환자에서 특징적으로 혈관의 증식과 부종을 관찰할 수 있고, 이를 통한 염증세포의 침윤이 가속화되면 서 Fig. 6와 같은 지속적인 염증의 악순환 고리가 가능해 질 것으로 보인다.

Fig. 6의 병인 모델에서 특정 부분을 차단하면 효과적인 치료가 가능할 것으로 보이는데, 보톡스와 치료용 보호렌즈 착용은 Fig. 6의 1번을, 비만세포 안정제나 사이클로스포린 은 3, 5번에 작용해서 염증을 치유한다고 생각할 수 있다.

그러나 이러한 부분적인 치료만으로는 명확한 치료 반응을 보이지 않는 경우가 있다. 그렇다면 Fig. 6의 2, 3, 4, 5번을 복합적으로 차단하는 약제를 사용하게 되면 상윤부 각결막 염의 호전이 짧은 시간 내에 이루어 질 것으로 기대해 볼 수 있다.

실제로 VEGF는 혈관의 투과성을 증가시키고 백혈구가 혈관 내피세포에 부착을 활성화시키는 물질들을 유도하여 염증발생에 중요한 역할을 한다고 알려졌으며,¹⁶ VEGF-A 억제제는 신생혈관의 발아를 막는 효과가 있고, 덱사메타손 및 베바시주맙 주사는 신생혈관을 통해서 백혈구들이 이주 해 오는 것을 막았다는 결과를 보고하고 있는데, 이는 베바 시주맙의 염증 치료제로서의 가능성을 제시했다고 할 수 있다.¹⁷또 Oh et al¹⁸이 화상을 입힌 쥐 각막에서 베바시주 맙을 결막하 주사한 군과 그렇지 않은 군의 각막의 회복 정 도, 염증세포의 침윤과, 염증성 사이토카인 분비양의 차이 를 분석한 결과, 베바시주맙 주사가 각막회복에 영향을 미 치지 않으면서 염증세포가 감소했고, IL-2, Interferon (IFN)-γ, IL-6농도도 모두 낮아졌다고 보고했다. Steroid 는 비만세포로부터 TNF-α의 생산을 억제할 뿐만 아니라

표적세포에서 TNF-α가 잘 반응하지 않게 하고, IL-1b 의 분비와 이로 인해 파생되는 VEGF를 억제하여 항염증 작용을 나타낸다.²⁰

이상의 연구들을 종합해 볼 때, 상윤부 각결막염은 기계 적인 마찰 등으로 인한 염증으로 인해 혈관의 투과성 증가 와 함께 염증세포들, 특히 비만세포, 단핵구, 가지세포, 호 중구 등이 침윤해 들어와 다양한 염증성 사이토카인을 분 비하면서 Fig. 6와 같은 순환을 거듭하면서 염증의 회복을 어렵게 만든다고 생각할 수 있다. 그래서 이런 연쇄반응을 여러 부위에서 차단할 수 있는 트리암시놀론과 베바시주맙 의 혼합 치료는 기존의 치료에 비해 우수한 치료 효과를 낼 것이라고 기대할 수 있다. 그렇지만 본 증례만으로는 베바 시주맙과 트리암시놀론 혼합제에서 각각의 약물이 어떤 기 전을 통해 치료효과가 나타났는지는 명확하지 않다. 그러므 로 추후에 각각의 약제로 치료를 시행하기 전과 후의 조직검 사, 면역학적 검사를 통하여 실제로 위와 같은 염증세포와 염증성 사이토카인의 유의한 감소를 검증한다면 향후 상윤 부 각결막염의 치료제로서 베바시주맙과 트리암시놀론의 혼 합제의 가능성을 밝힐 수 있을 것으로 보인다. 또한 본 증례 에서는 특이할 만한 합병증이 발생하지 않았지만, 트리암시 놀론 테논낭하 주사는 안구주변의 출혈, 상안검 하수, 안압 상승 같은 합병증이 베바시주맙은 혈압상승, 일시적 허혈 발 작, 허혈성 뇌 경색 등의 전신 부작용을 일으킨다는 보고가 있어 상기의 혼합제에 대한 안정성 검증도 필요하다.^21,22

결론적으로 상윤부 각결막염에서 베바시주맙을 치료제 로 사용한 보고가 없으며, 기존의 치료에 불응하며 만성적 인 양상을 나타내는 상윤부 각결막염에서 베바시주맙과 트 리암시놀론 혼합제를 테논낭하에 주사하여 혈관 신생과 염 증을 함께 억제하며 좋은 치료 효과를 보인 첫 증례들이므 로 의미가 있는 것으로 생각되며, 추가적인 연구를 통해 치 료 전후의 조직, 면역학적 변화와 치료에 따른 합병증 등을 잘 규명한다면 향후 상윤부 각결막염의 유용한 치료방법이 될 수 있을 것이다.

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=ABSTRACT=

Two Cases of Superior Limbic Keratoconjunctivitis Treated with Bevacizumab and Triamcinolone Injection

Won Soo Kim, MD, Sung Wook Wee, MD, Jae Chan Kim, MD, PhD

Department of Ophthalmology, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Korea

Purpose: To report two cases of intractable superior limbic keratoconjunctivitis (SLK) treated with bevacizumab and tri- amcinolone injection.

Case summary: A 69-year-old female visited our clinic with pain in the left eye for 3 days and was diagnosed with SLK in her left eye. After 3 months of using steroid eye drops, artificial tears, and oral steroid intermittently, there was no improve- ment in symptoms and signs, thus this case was considered intractable with the conventional therapy. A mixture of bev- acizumab (0.15 cc) and triamcinolone (0.05 cc) was injected into the sub-tenon’s capsule of the left eye. After 1 week, all symptoms and signs disappeared, and there was no recurrence for 6 months. A 55-year-old female was transferred to our clinic due to SLK that did not respond to artificial tears, steroid eye drops, punctal occlusion, and botox injection for 3 months. A mixture of bevacizumab (0.15 cc) and triamcinolone (0.05 cc) was injected into the sub-tenon’s capsule of the left eye. After 2 weeks, all symptoms and signs were improved, and there was no recurrence for 4 months.

Conclusions: The presented 2 SLK cases are meaningful, because neovascularization disappeared and controlled in- flammation was obtained following sub-tenon injection with both bevacizumab and triamcinolone.

J Korean Ophthalmol Soc 2014;55(3):443-448

Key Words: Bevacizumab, Superior limbic keratoconjunctivitis, Triamcinolone

Address reprint requests to Jae Chan Kim, MD, PhD

Department of Ophthalmology, Chung-Ang University Hospital

#102 Heukseok-ro, Dongjak-gu, Seoul 156-755, Korea

Tel: 82-2-6299-1665, Fax: 82-2-825-1666, E-mail: [email protected]