대한소화기학회지 2000;35:776 - 783
간경변증 환자에서 In s u lin - lik e Gr ow th F a ctor - I과 간기능 중증도 및 내당능 상태의 연관성
이화여자대학교 의과대학 내과학교실
임정윤・안영미・김도영・문일환
Re la t io n sh ip s be t w e e n In su li n -lik e Gro w t h F a c t o r-I a n d S e v e rit y o f He p a t ic D y s fu n c t io n , a n d Glu c o se To le ra n c e S ta tu s in P a ti e n t s w it h Liv e r Ci rrh o si s
J e o n g Yo o n Yi m , M .D ., Yo u n g M e e Ah n , M .D ., D o e You n g Ki m , M.D. a n d Il H w a n Mo o n , M.D.
Department of Internal Medicine, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: High prevalences of glucose intolerance and diabetes were reported in patients
with liver cirrhosis. Insulin like growth factor-I (IGF-I) is a polypeptide which is mainly synthesized in the liver and has important anabolic actions on carbohydrate metabolism. The present study was aimed to compare the concentration of IGF-I according to hepatic dysfunction and glucose tolerance status, and to examine their relationships in cirrhotic patients. Methods: Thirty-two patients with liver cirrhosis were devided into a compensated group (14 patients in Child-pugh class A) and a decompensated group (18 patients in Child-pugh class B and C) according to liver function. After measuring fasting serum IGF-I and glucose, we performed oral glucose tolerance test in patients with fasting glucose less than 126 mg/dL and no diabetes history. Results: Serum IGF-I levels were significantly low in the decompensated group (p=0.048). The levels of IGF-I were correlated well with the coagulation time of albumin and prothrombin (r=0.43, r=0.43). Prevalence of abnormal glucose tolerance status was 75% in total cirrhotic patients: 57.1% in the compensated group, 88.9%in the decompensated group (p=0.040). IGF-I levels were low in cirrhotic patients with abnormal glucose tolerance, but there was no statistical significance. Conclusions: Serum IGF-I may be a mar- ker of hepatic synthetic capacity in cirrhotic patients. Glucose intolerance and diabetes in cirrhotic patients were highly prevalent, especially in decompensated cirrhotic patients, but abnormal glucose tolerance cannot be independently explained by the decrease of serum IGF-I level. (Kor J
Gastroenterol 2000;35:776 - 783)
Key Words: IGF-I, Liver cirrhosis, Hepatic dysfunction, Glucose intolerance
접수: 2000년 1월 6일, 승인: 2000년 4월 17일
연락처: 임정윤, 110-126, 서울시 종로구 연건동 28번지, 서울대학교 의과대학부속 간연구소 Tel: (02) 740-8112 (33), Fax: (02) 743-6701
※ 본 논문의 요지는 1999년도 대한소화기학회 학술대회에서 포스터 발표되었음.
임정윤 외 3인. 간경변증 환자에서 IGF-I과 내당능의 변화 777
서 론
간은 포도당 저장 및 신합성, 인슐린 분해 등 포 도당 대사에 중요한 역할을 하는 장기로서, 간경변 증 환자에서 내당능 장애의 유병률은 60-80%로 높 게 나타나며 당뇨병의 유병률도 10-40%로 보고되어 있다.1 내당능 상태와 만성 간질환의 임상적, 생화학 적 인자들의 관련성에 관한 연구를 보면 간경변증 의 원인이 C형 간염 바이러스에 의한 경우와 고령 인 경우에 내당능 장애나 당뇨병의 발생이 더 많고 간 침범의 중증도와 내당능 장애의 발생 간에 직접 적인 연관이 있다는 보고도 있는 반면,2,3 이러한 인 자들과 관계가 없다는 보고도 있다.4
간경변증 환자에서 포도당대사 장애가 빈발하는 기전에 대해서 여러 가지 가설이 제시되고 있는데, 그 중 하나로 Nolte 등5은 지방 조성 변화에 의한 유 리 지방산의 증가, 오래 지속된 고인슐린혈증, 인슐 린의 반대작용을 하는 호르몬인 성장 호르몬, 글루 카곤, 카테콜아민 등과 여러 사이토카인의 증가 및 인슐린과 유사한 작용을 하며 간에서 유래된 호르 몬양 물질인 I형 및 II형 인슐린양 성장인자 (insulin-like growth factor I, II; 이하 IGF-I, II)의 감 소 등으로 설명하고 있다. 이중 IGF-I은 여러 장기 에서 동화작용을 하는 펩티드로서 단백질 합성을 증가시키고 질소의 배출을 감소시키는 작용을 하며, 포도당대사에 대한 작용은 주로 근육에서 포도당 섭취를 증가시켜 글리코겐 합성을 유도하여 혈당을 감소시키는 효과가 있다. 한편, 간경변증 환자에서 IGF-I 감소는 영양 상태를 제시하는 표지자로서 알 려져 왔으나 포도당대사에 미치는 영향에 대한 연 구는 많지 않다.
간경변증에서 보이는 당대사 장애의 특징은 고인 슐린혈증과 인슐린 저항성으로 근육에서 당저장 장 애 즉, 글리코겐 합성의 장애가 주요 원인이라고 제 기되었고 간경변증 환자에게 시행한 근육조직검사 에서 인슐린으로 유도된 글리코겐 합성효소의 감소 를 확인하였다.1,6,7 또한, 실험적인 연구에서 간경변 증이 유도된 쥐에게 IGF-I을 주입하면 당대사가 개 선되며, 그 효과는 인슐린보다 더 크다고 하였다.8
이에 본 연구에서는 간경변증 환자에서 간기능 장애의 정도에 따른 IGF-I 농도를 비교하여 당뇨병 및 내당능 장애와의 연관성을 분석하고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대 상 1) 대 상
1999년 3월부터 10월까지 이화대학병원에서 간 경변증으로 외래 통원 치료 중이거나 입원한 환자 32명을 대상으로 하였으며 출혈, 감염, 혼수 등의 불안정한 생명징후를 보이는 심한 합병증 및 당뇨 병 이외의 만성 소모성 질환이 동반된 경우는 제외 하였다.
2) 간경변증의 분류
간경변증의 진단은 임상적, 검사실 성적 및 방사 선학적 방법을 기초로 하였고 간기능에 따른 분류 는 Child-Pugh 분류에 따라 A군, B군, C군으로 나누 어 A군은 대상성 간경변증 환자군(n=14)으로, B군 과 C군은 비대상성 간경변증 환자군(n=18)으로 분 류하였다.
3) 내당능 상태에 따른 분류
내당능 상태에 따른 환자군의 분류는 1997년 미 국 당뇨병학회에서 제정한 기준에 따라 공복혈당 110 mg/dL 미만이거나 경구 당부하 후 2시간 혈당 이 140 mg/dL 미만은 정상군(NL), 공복혈당 110 mg/dL 이상 126 mg/dL 미만 또는 경구 당부하 후 2시간 혈당이 140-200 mg/dL 미만은 내당능 장애, 공복혈당 126 mg/dL 이상이거나 경구 당부하 후 2 시간 혈당이 200 mg/dL 이상은 당뇨병으로 정의하 였다. 당뇨병과 내당능 장애로 진단된 환자군 및 당 뇨병의 과거력이 있는 환자군을 비정상 내당능 상 태로 분류하였으며 정상 내당능 상태는 8명이었고 내당능 장애 10명, 당뇨병은 14명으로 비정상 내당 능상태군은 24명이었다.
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2. 방 법
1) IG F - I 및 간기능 측정
환자들은 8시간 금식 후 아침에 공복으로 채혈하 여 IGF-I과 생화학적 간기능검사, 프로트롬빈응고시 간, 혈당을 측정하였다. IGF-I은 방사면역계수 측정 법(Immunoradiometric assay, Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, Texas, U.S.A.)으로 측정 하였다.
2) 경구 당부하 검사
공복으로 혈당 측정 후 기존의 당뇨병이 없는 환 자 및 공복혈당 126 mg/dL 미만의 환자 26명을 대 상으로 75 g 경구 포도당 부하 후 2시간 혈당을 측 정하였다.
3) IG F - I과 간기능 및 내당능 상태의 연관성 분석 간기능의 중증도에 따라 분류된 환자군에서 IGF-I을 비교하였고 IGF-I과 연관성이 있는 간기능 의 생화학적 인자를 알아보았다. 또한 이들 환자군 에서의 비정상 내당능 상태의 분포를 살펴보고 내 당능 상태에 따른 환자군에서 임상적, 생화학적 특 징 및 IGF-I을 비교하였다.
4) 통 계
SPSS for Windows 8.0 통계 프로그램을 이용하
였고 모든 측정치의 결과는 평균±표준편차로 표시 하였다. 각 군간의 비교에서는 비연속 변수는 chi-square 검사를, 연속 변수는 Mann-Whitney 검사 를 하였고 상관관계는 피어슨 상관계수를 이용하여 분석하였다. 이들 검정시 p값이 0.05 미만인 경우를 유의하다고 판정하였다.
결 과
1. 간기능의 중증도에 따른 IG F - I 비교 대상성 간경변증 환자군과 비대상성 간경변증 환 자군의 간기능은 Table 1과 같으며 각 군에서 성별, 연령, 원인에 따른 차이는 없었고 IGF-I은 대상성 간경변증 환자군이 276.3±180.3 ng/mL, 비대상성 간경변증 환자군은 151.8±71.7 ng/mL로 간기능 장 애가 심할수록 유의하게 감소하였다(p=0.048). 또, 간기능을 대별하는 생화학적 인자들인 알부민, 빌리 루빈, 프로트롬빈 응고 시간 및 Child-Pugh score와 IGF-I과의 상관관계를 살펴보았는데, 이중 알부민 (Fig. 1, r=0.43, p<0.05)과 프로트롬빈응고시간이 유 의한 상관관계를 보였다(Fig. 2, r=0.43, p<0.05).
2. 간기능의 중증도에 따른 비정상 내당능 상태 전체의 75%가 비정상 내당능 상태의 소견을 보 였는데, 이중 대상성 간경변증 환자군은 57.1%, 비 대상성 간경변증 환자군은 88.9%로 비대상성 간경
Table 1. Clinical and Biochemical Characteristics of Patients with Liver Cirrhosis according to Hepatic Dysfunction
Compensated LC (n=14) Decompensated LC (n=18) p value Age (years)
Sex (male/female) Etiology (number)
Alcohol/HBV/HCV Albumin (g/dL) Total bilirubin (mg/dL) Prothrombin time (%) Child score
IGF-I (ng/mL)
54.1±12.7 9/5 4/10/0 3.6±0.3 1.1±1.5 88.4±6.2 5.4±0.5 276.3±180.3
54.3±8.4 13/5 9/7/2 2.7±0.5 3.2±3.1 69.5±12.8
9.2±1.8 151.6±71.7
NS NS NS 0.000 0.000 0.000 0.000 0.048 LC, liver cirrhosis; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; NS, not significant.
Yim, et al. IGF-I and Glucose Intolerance Status in Liver Cirrhotics 779
변증 환자군에서 유의하게 많았다(p=0.040, Fig. 3).
3. 내당능 상태에 따른 임상적 특징, 혈액 생화학검사 소견 및 IG F - I의 비교 비정상 내당능 상태의 간경변증 환자군과 정상 내당능의 간경변증 환자군을 비교하였을때, 연령만
이 유의한 차이가 있었으며 성별, 원인별 및 간기능 을 대별하는 생화학적 인자들에 따른 차이는 없었다.
IGF-I 역시 비정상 내당능 상태의 간경변증 환자군 에서 더 낮았으나 통계적 의미는 없었다(Table 2).
Fig. 1. Relationship between IGF-I and albumin in patients with liver cirrhosis. IGF-I was positively correlated with albumin representing hepatic synthetic capacity.
Fig. 2. Relationship between IGF-I and prothrombin time in patients with liver cirrhosis. IGF-I was also positively correlated with prothrombin time, another index of hepatic synthetic capacity.
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고 찰
간은 포도당, 단백질, 지방대사에 중심적인 역할 을 하는 장기로서 간경변증 환자에서는 에너지 불 균형, 조직의 이화작용 증가, 단백질 합성 장애, 근 육조직의 상실과 지방조직의 증가 등으로 영양실조 상태가 초래되며 물질의 대사를 조절하는 호르몬인 인슐린, 글루카곤, IGF-I, 성장호르몬, 갑상선 호르 몬, 부신피질호르몬, 카테콜아민 등의 합성과 분비 의 변화로 대사 장애가 유발된다. 이중 IGF-I은 주
로 간에서 생산되는 호르몬양 인자로 인슐린 전구 체와 50%의 구조적 유사성을 가지고 있으며 독자적 수용체를 가지고 있다. IGF-I 수용체에는 주로 IGF-I이 결합하지만 인슐린의 결합도 가능하며, IGF-I도 친화성은 낮지만 인슐린 수용체에 결합할 수 있다. 인슐린은 주로 간, 근육조직, 지방조직에 내분비적 효과를 나타내며 IGF-I은 거의 모든 장기 에서 내분비적 효과 및 세포성장을 조절한다. 단백 질대사에서는 단백질 합성을 증가시키고 단백질 분 해를 감소시키며 포도당대사에는 말초조직에서 포 도당 섭취를 증가시키고 간에서는 포도당 생산을 Fig. 3. Prevalence of abnormal glucose tolerance status according to hepatic dysfunc-
tion in patients with liver cirrhosis (LC). Abnormal glucose tolerance status was shown in 88.9% of decompensated cirrhotics, but only in 57.1% of compensated cirrhosis, and 75% in total cirrhotics.
Table 2. Clinical and Biochemical Characteristics of Patients with Liver Cirrhosis according to Glucose Tolerance Status
Normal GT (n=8) Abnormal GT (n=24) p value Age (years)
Sex (male/female) Etiology (number)
Alcohol/HBV/HCV Albumin (g/dL) Bilirubin (mg/dL) Prothrombin time (%) Child score
IGF-I (ng/mL)
46.5±8.2 5/3 3/5/0 3.5±0.5 2.9±4.7 82.4±14.1
7.9±2.4 285.1±185.2
56.8±9.7 17/7 10/12/2 3.0±0.6 2.1±1.3 76.2±14.0
7.9±2.3 179.9±119.0
0.010 0.660 0.648 0.590 0.371 0.199 0.157 0.124 GT, glucose tolerance; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatits C virus.
임정윤 외 3인. 간경변증 환자에서 IGF-I과 내당능의 변화 781
감소시키는 작용을 하며 외부에서 IGF-I 주입시 인 슐린보다 강력한 혈당 강하 효과가 있다.9 생체 내 에서 지방대사에 대한 작용은 분명하지 않으나 외 부에서 주입시 유리지방산이 감소되며 중성지방이 저하된다.10 이러한 IGF-I의 작용으로 IGF-I은 영양 상태를 평가하는 민감한 표지자로 제시되었고11 간 경변증 환자에서는 IGF-I이 감소하여 단백질, 포도 당, 지방 대사에 영향을 미칠 것이라고 생각된다. 그 러나, IGF-I 감소가 간경변증 환자에서 흔히 관찰되 는 포도당대사에 미치는 영향에 대한 연구는 많지 않다.
본 연구에서 IGF-I 농도는 간기능 장애가 심할수 록 감소하였고 간의 합성능력을 나타내는 알부민 농도와 프로트롬빈 응고 시간과 유의한 상관관계를 보여 IGF-I 역시 간기능 장애를 평가하는 유용한 인 자라고 할 수 있다. IGF-I의 감소에 따른 알부민 농 도의 감소는 영양실조 상태를 반영할 수 있으나 복 수로 인해 체질량지수가 부정확하고 만성 간질환 환자에서 영양 상태의 측정에 유용한 방법으로 사 용되는 피부 두께나 영양 상태를 나타내는 다른 인 자를 측정하지 않았으므로 그 연관성을 언급하기는 어렵다.
IGF-1측정의 유용성을 보고한 연구들을 보면 IGF-I은 다른 간기능을 나타내는 생화학적 인자들 보다 간기능 저하의 초기에 변화하는 표지자라고 하였고12 간이식 후 간기능 회복을 판단할 수 있으 며13,14 생존 정도를 예측할 수 있다고 제시하였다.15 따라서 IGF-I의 측정은 환자의 간기능 상태 판정 및 예후인자로서 도움이 될 수 있을 것이라고 생각되 나 IGF-I농도 자체가 의의가 있는지 성장호르몬의 자극유발에 의해 생산되는 IGF-I 농도측정이 더 정 확한 방법16인지 비교 연구가 필요하다.
간기능의 중증도와 당뇨병과의 인과관계에 대해 서는 논란의 여지가 있는데, 직접적인 비례관계가 있다고도 하고3,17,18 당뇨병 동반 유무가 간기능의 생화학적 인자 및 간부전의 임상상과 관계가 없다 는 보고도 있으며4,19 간기능 저하에 의한 인슐린 추 출률과 인슐린 분해의 감소, 간문맥과 전신 순환의 단락(shunting) 등이 인슐린 저항성에 중요하다고도 하였다.20,21 본 연구에서는 간기능 장애가 심할수록
당뇨병 및 내당능 장애의 비율이 증가하였는데, 비 정상 내당능 상태를 보이는 간경변 환자의 비율은 75%였고 대상성 간경변증 환자군은 57.1%, 비대상 성 간경변증 환자군은 88.9%로 비대상성 간경변증 환자군에서 비정상 내당능 상태가 유의하게 많았다.
내당능 상태에 따라 환자군을 분류하였을 때, IGF-I 농도는 비정상 내당능 상태의 간경변증 환자군에서 정상 내당능 상태의 간경변증 환자군보다 낮았지만 통계적으로 유의하지 않았다. 환자군의 연령만이 두 군간에 유의한 차이를 보였으나 고령의 나이는 일 반 인구 집단에서 발생하는 제2형 당뇨병에서도 인 슐린 저항성과 연관성이 밝혀진 요인으로 간경변증 환자와 같은 연령군에서 유병률이 더 높은지에 관 하여 좀더 연구되어야 할 것이다.
당뇨병의 발생이 간질환의 원인과도 관계되어 C 형 간염과 알코올이 원인인 경우에 높은 유병률을 보인다고 하는데, C형 간염의 경우 바이러스 자체 가 직접 췌장에 감염되어 세포 손상을 유발할 수 있 고 또는 자가면역반응을 유도할 가능성이 있으며22 알코올성 간질환은 알코올에 의한 췌장의 손상과 탄수화물대사 장애를 일으킬 수 있다.23 그러나 원인 에 따른 당뇨병의 유병률에 차이가 없다는 보고도 많으며4,19 본 연구에서 원인에 따른 차이는 각 군에 서의 환자 수가 적어 통계적으로 의미가 없었다.
결과적으로 IGF-I은 간의 합성능력을 평가하는 인자로서 유용하였으나 IGF-I의 감소로 비대상성 간경변증 환자에서 당뇨병 및 내당능 장애의 높은 유병률을 설명할 수는 없었다. 그러나 본 연구에서 는 비정상 내당능 장애의 간경변증 환자군에서 간 경변증과 당뇨병 및 내당능 장애의 인과관계가 명 확치 않아 간성 당뇨병(hepatogenous diabetes) 환자 군을 분류할 수 없었는데, 당뇨병의 가족력이 있거 나 비만 등의 제2형 당뇨병의 위험군을 제외한 비정 상 내당능 장애군에서만 IGF-I을 측정한다면 간성 당뇨병의 원인인자로서 유의한 결과를 얻을 수 있 을 것으로 생각한다. 왜냐하면 간성 당뇨병은 제2형 당뇨병과 달리 당대사에서 정상적인 당산화과정을 보이며 간의 포도당 생산 억제 작용도 정상적으로 이루어지나 주로 포도당 저장의 장애를 일으킨다고 하여1,5,6,7,24 제2형 당뇨병과 다른 병리기전을 시사하
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기 때문이다. 혈중 IGF-I농도는 상품화된 키트로 쉽 게 측정할 수 있으며 검사료가 비싸지 않으므로 앞 으로 좀더 많은 간경변증 환자를 대상으로 IGF-I의 변화가 대사 장애에 미치는 영향에 대하여 분석할 필요가 있다. 나아가 합성 IGF-I의 투여가 간기능부 전으로 나타나는 대사 장애를 보상하여 삶의 질적 향상을 도모할 수 있는지에 대한 연구도 진행되어 야 할 것이다.
요 약
목적: 간은 포도당대사에 중요한 역할을 하는 장 기로서 간경변증 환자에서 내당능 장애와 당뇨병의 유병률이 높은 것으로 알려져 있다. 이러한 포도당 대사 이상에, 주로 간에서 생산되어 포도당대사에 동화작용을 하는 펩티드인 I형 인슐린양 성장인자 (insulin-like growth factor; 이하 IGF-I)의 역할에 대 한 연구는 많지 않다. 이에 본 연구에서는 간경변증 환자에서 간기능 장애의 정도에 따른 IGF-I 농도를 비교하여 당뇨병 및 내당능 장애와의 연관성을 분 석하고자 하였다. 대상 및 방법: 당뇨병 이외의 다 른 만성 소모성 질환을 동반하지 않은 간경변증 환 자 32명을 대상으로 하였다. 간기능에 따라 Child A 군은 대상성 간경변증 환자군(n=14)으로, Child B군 과 C군은 비대상성 간경변증 환자군(n=18)으로 분 류하여 내당능 상태를 비교하였다. 공복으로 IGF-I, 혈당 및 간기능 측정 후 기존의 당뇨병이 없는 환자 및 공복혈당 126 mg/dL 미만인 환자를 대상으로 75 g 경구 포도당 부하 후 2시간 혈당을 측정하였다.
아울러 내당능 상태에 따라 정상 내당능 상태와 비 정상 내당능 상태로 분류하여 간기능 및 IGF-I의 변 화를 비교하였다. 결과: IGF-I은 대상성 간경변증 환자군에서 276.3±180.3 ng/mL, 비대상성 간경변 증 환자군에서 151.8±71.7 ng/mL로 간기능 장애가 심할수록 유의하게 감소하였고(p=0.048), 알부민 (r=0.43, p<0.05)과 프로트롬빈응고시간(r=0.43, p<0.05) 이 IGF-I과 유의한 양의 상관관계를 보였다. 전체의 75%가 비정상 내당능 상태의 소견을 보였는데, 이 중 대상성 간경변증 환자군은 57.1%, 비대상성 간 경변증 환자군은 88.9%로 비대상성 간경변증 환자
군에서 비정상 내당능 상태가 유의하게 많았다 (p=0.040). 비정상 내당능 상태의 간경변증 환자군 과 정상 내당능의 간경변증 환자군을 비교시 연령 만이 유의한 차이가 있었으며(p= 0.010) 성별, 원인 별 및 간기능을 대별하는 생화학적 인자에 따른 차 이는 없었다. IGF-I은 비정상 내당능 상태의 간경변 증 환자군에서 더 낮았으나 통계적 의미는 없었다.
결론: 간경변증 환자에서 간기능 장애가 심할수록 IGF-I은 감소하였고 내당능 장애 및 당뇨병 발생률 도 증가하였으나 IGF-I의 감소가 내당능 장애의 유 의한 영향인자는 아니었다. 그러나 IGF-I은 알부민 과 프로트롬빈응고시간과 유의한 상관관계를 보여 간의 합성능을 평가하는 유용한 인자로 생각된다.
색인단어: IGF-I, 간경변증, 간기능 장애, 내당능 장애
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