간세포암의 다발성 대장 전이
정귀홍, 예병덕, 명승재
울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과학교실
Multiple Colonic Metastases from Hepatocellular Carcinoma
Gwi Hong Jeong, Byong Duk Ye and Seung Jae Myung
Department of Gastroenterology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
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교신저자: 예병덕, 138-736, 서울시 송파구 올림픽로 43길 88, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과학교실
Correspondence to: Byong Duk Ye, Department of Gastroenterology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea. Tel: +82-2-3010-3181, Fax: +82-2-476-0824, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
증례: 간세포암을 동반한 간경변증으로 추적 관찰 중인 59 세 남자가 약 2개월 전부터 발생한 복통 및 대변 굵기 감소를 주소로 내원하였다. 환자는 내원 6년 6개월 전, 점막에 국한된 조기 위암으로 위 아전절제술(subtotal gastrectomy)을 시행 받았다. 당시 수술 검체의 병리 소견은 중등도 분화를 보이는 선암으로, 림프혈관 침범(lymphovascular invasion)이나 신 경 주위 침범(perineural invasion)은 보이지 않았고, 11개의 림프절 중 전이를 보이는 부위는 없었다. 이후 환자는 1년 3 개월 전 B형 간염으로 인한 간경변증 및 간세포암으로 진단 받고 S8 구역절제술(segmentectomy) 및 S6 간세포암에 대 한 고주파열치료(radiofrequency ablation)를 2회 시행받았 다. 절제 검체의 소견은 장경 7.3 cm의 간세포암으로 종양 세 포들은 육주형(trabecular pattern) 배열을 보이고, Glisson 피막 침범이나 위성 결절(satellite nodule), 림프혈관 침범은 없었으며, 절제연 침범 역시 관찰되지 않았다. 환자의 간세포 암 진단 당시 AFP는 7.9 ng/mL (0-20 ng/mL), Protein in- duced by vitamin K absence or antagonist-II (PIVKA-II) 는 2,289 mAU/mL (0-40 mAU/mL)였고, 수술 및 고주파열 치료 시행 7개월 후 AFP 7.5 ng/mL, PIVKA-II 19 mAU/mL 로 정상화되었다. 환자는 고주파열치료 시행 후 2-3개월 간격 으로 복부 전산화단층촬영을 시행하며 추적 관찰을 받았다.
환자는 내원 약 2개월 전 발생한 복통으로 연고지 병원에 서 받은 상부위장관 내시경에서 특이 소견은 없었고, 대장내
시경을 시도하였으나 실패하였으며 이후 복통이 지속되어 본 원으로 전원되었다. 최근 음주력은 없었고, 약 25갑년의 흡연 자였다. 활력징후는 혈압 145/89 mm/Hg, 맥박 89회/분, 호 흡수 19회/분, 체온 36.0oC였다. 말초혈액검사에서 백혈구 5,900/mm3 (과립구 69.0%, 림프구 22.2%, 호산구 2.0%), 혈 색소 12.6 g/dL, 혈소판 177,000/mm3였다. 혈청 생화학검사 에서 총 단백질 7.0 g/dL, 알부민 3.7 g/dL, 총 빌리루빈 0.6 mg/dL, AST/ALT 29/18 IU/L, ALP 81 IU/L, BUN 15 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL, CRP 0.6 mg/dL로 모두 정상 이었다. 종양표지자 검사에서는 AFP 1.6 ng/mL, PIVKA-II 28 mAU/mL, CEA 1.7 ng/mL (0-6 ng/mL), CA 19-9 3.2 U/mL (0-37 U/mL)로 모두 정상이었다. 일반 요검사에서 특 이소견은 보이지 않았다.
환자에게 다시 대장내시경을 권유하였으나, 환자가 거부하 여 전산화단층촬영 대장조영술(CT virtual colonoscopy)을 시행하였다. 그 결과 24.5 mm 크기의 궤양한국형(ulcerofun- gating) 종괴(Fig. 1A)와 그보다 더 원위부 하행 결장에 6 mm 크기의 무경성 폴립(sessile polyp)이 발견되었고(Fig.
1B), 장관 외 영상에서 간내 재발 병변은 없었으나 좌측 부신 에 1.5 cm 크기의 결절이 확인되어 간세포암의 전이 가능성 이 높을 것으로 판단되었다(Fig. 1C). 입원 후 시행한 대장내 시경에서 항문연 80 cm 상방 간만곡부와, 항문연 40 cm, 39 cm, 35 cm 및 30 cm 상방 하행결장에서 다발성 병변이 관찰
Fig. 2. Colonoscopic findings. (A) An about 25 mm-sized ovoid mass with central ulceration was noted in the proximal descending colon. The mucosa around ulceration showed similar feature compared with normal surrounding colonic mucosa. (B, C) Smaller tumors with similar morphologies with (A) were noted in the hepatic flexure and the descending colon.
Fig. 1. CT virtual colonoscopy. (A) A 24.5 mm-sized ulcerofungating mass was observed in the proximal descending colon. (B) A 6 mm-sized sessile polyp was also noted in the descending colon. (C) A 15 mm-sized low attenuated nodule suggesting metastatic tumor was noted in the left adrenal gland (arrow). Ulcerofungating mass in the proximal descending colon was also noted (arrowhead).
되었다. 가장 큰 병변은 항문연 40 cm 상방의 장경 약 25 mm인 타원형 융기 병변으로, 중심부에 백색의 삼출물로 덮 인 궤양을 동반하고 궤양이 없는 부위의 점막은 부종을 동반 하고 있었으나, 주변 점막과 유사한 양상으로 취약성은 보이 지 않았다(Fig. 2A). 이 병변은 전산화 단층촬영 대장조영술 에서 관찰된 24.5 mm 크기의 병변과 일치하는 것으로 판단 되었다. 그 외의 병변들의 크기는 약 5-10 mm로 크기는 더 작았으나, 가장 큰 병변과 유사한 양상의 병변들로, 중심부에 얕은 궤양을 동반하고 있었다(Fig. 2B, 2C). 항문연 40 cm 상방의 병변에서 조직검사를 시행하였다. H&E 염색 결과 대 장의 음와는 보존되어 있었고, 점막 고유층에 크고 옅은 색의 불규칙한 모양의 핵과 방추형 세포질을 가지는 종양 세포들이 미만성으로 침윤되어 있는 양상으로 관찰되어 대장의 원발암 보다는 전이암으로 생각되었다(Fig. 3A, B). 면역조직화학염 색(immunohistochemical staining) 결과 침윤하는 종양 세 포들은 cytokeratin 및 cytokeratin 7 음성으로 위장관 상피 기원의 종양의 가능성은 낮았고, vimentin에 양성, CD34, CD117 (c-kit) 및 smooth muscle actin (SMA)에는 음성으
로 확인되어(Fig. 3C), 육종형 변화(sarcomatoid transfor- mation)를 한 암종으로 판단할 수 있었다. 전이 병소의 확인 을 위해 입원 3일째에 전신 양전자단층촬영(PET)을 시행하였 고, 두개골, 경추, 흉추, 요추, 천골, 양측 골반, 양측 견갑골, 흉골, 늑골, 양측 상완골 및 양측 대퇴골 등에 다발성 골전이, 좌측 부신, 췌장, 장간막, 대동맥주위 림프절, 좌측 폐 상엽, 심장, 우측 대퇴부 근육 및 등 근육에 다발성 전이 병변이 확 인되었다(Fig. 4). PET에서 확인된 좌측 쇄골상부 림프절 (supraclavicular lymph node)에서 세침흡인검사(fine nee- dle aspiration)를 시행하였고, 그 결과 간세포암의 전이에 합 당하였다. 결론적으로, 대장 병변의 병리 소견은 원발 간세포 암 진단 당시의 조직 소견과는 달랐으나, PET에서 확인된 다 발성 전이, 좌측 쇄골상부 림프절 병리 소견을 종합하여, 육종 형 변화를 한 간세포암의 다발성 대장 전이로 진단하였다.
환자는 종양내과로 전과 후 골반 및 양측 대퇴골의 전이 병소에 방사선 치료 및 통증 조절 등을 시행하던 중, 전신 상 태가 악화되어 항암화학요법은 시행하지 못하고 보존적 치료 를 위해 연고지 병원으로 전원하였다.
Fig. 4. The whole body PET showed multifocal hypermetabolic activities on the bones, left adrenal gland, pancreas, mesentery, lymph nodes, left lung, heart, right thigh muscle, and back muscle.
This feature was compatible with disseminated metastatic tumors.
Fig. 3. Histologic findings of metastatic sarcoid hepatocellular carcinoma. (A) The colonic crypts were normal and tumor cells infiltrating lamina propria were noted (H&E, ×100). (B) The tumor cells which had large, irregular and pale nuclei and spindle shaped cytoplasm were loosely infiltrating the lamina propria (H&E, ×400).
(C) The tumor cells infiltrating the lamina propria were positive for vimentin (×100).
진단: 간세포암의 다발성 대장 전이
간세포암의 간외 전이는 간세포암 환자의 생존 기간이 길 어짐에 따라 증가하는 추세를 보인다. 간세포암 환자의 부검
결과 간외 전이는 30-70%에서 발견되었으며, 전이 부위는 주 로 폐, 림프절, 뼈, 심장, 부신이었다.1,2 간세포암의 위장관으 로의 전이는 대부분 임상적 증상이 없어서 개복술을 시행할 때나 사망 환자의 부검 때에 우연히 발견되는 경우가 많으며, 그 빈도는 간세포암 환자 부검예에서 4-6%,1 생존예에서는 0.5-2%로 알려져 있다.3,4 간세포암이 가장 흔히 전이하는 위 장관의 부위는 십이지장, 그 다음으로는 위, 대장, 공장 순으 로 보고되었다.3
간세포암의 위장관 침범은 직접 침윤이나 혈행성 혹은 림 프성 전이의 경로를 통해 발생하는데,5 그 중 직접적인 위장관 침윤이 가장 흔하고,3 특히 대장 침범은 주로 우측 대장에 종 양의 직접적인 침윤에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.2,6 한편 간세포암의 혈행성 전이 특히 혈행성 좌측 대장 전이는 매우 드물게 보고되고 있다.7 혈행성 전이는 간세포암에 병발 한 간문맥 혈전증이 있을 때, 간문맥에서 위장관계로의 역류 성 혈류를 따라 이루어지는 것으로 생각되므로, 간문맥 혈전 증의 존재 여부가 타 장기로의 혈행성 전이 가능성을 판단하 는데 도움이 될 수 있다.4,8 일반적으로 원발 간세포암에서 연 속되지 않은 부위에, 림프절 전이 소견 없이 전이 병소가 발견 되는 경우 혈행성 전이에 의한 것으로 판단할 수 있다.7 이 증례에서는 간에 원발 병소의 재발이 없었고, 대장의 전이 병 소가 주로 하행 결장에 다발성으로 관찰되었으며, 대장 이외 에 뼈, 부신, 췌장, 장간막, 복강내 림프절, 폐, 심장, 근육 등 여러 부위로의 전이가 확인되어, 간세포암의 직접적인 인접장 기 침윤보다는 혈행성 및 림프성 전이를 한 것으로 생각된다.
이 증례의 대장 병변은 중심부에 궤양이 동반되었지만, 주
변부는 주위 점막과 유사한 점막하 종양의 양상이었다. 또한 원발 대장암에서 흔히 관찰되는 취약성은 관찰되지 않고, 궤 양을 제외한 부위는 비교적 깨끗한 점막을 보였다. 이들로 미 루어 볼 때 이번 환자의 대장 병변의 기원은 상피세포가 아니 고 상피층보다 더 심부에서 기원하는 것임을 짐작할 수 있었 다. 궤양을 동반한 점막하 종양 형태를 보이는 대장의 전이 종양은 유암종(carcinoid), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST) 등의 원발 대장 종양과 감별이 필요하 다. 이번 증례처럼 유사한 형태의 병변이 다발성으로 발생하 는 경우 원발 대장종양보다는 전이 종양을 먼저 의심할 수 있다. 대장 유암종은 69-92.7%가 직장에서 발생하고 직장 근 위부의 유암종은 드물다고 보고된 바 있고,9 또한 대장 GIST 의 86.4%가 직장에 위치하였다는 연구 결과 등,10 대장에 발 생하는 유암종과 GIST의 호발 부위는 직장으로 알려져 있 다.11 따라서 이번 증례와 같이 직장에 국한되지 않고 대장에 다발성으로 궤양을 동반한 점막하 종양이 관찰되는 경우는 전 이 종양의 가능성을 더 우선적으로 고려해야겠다.
이번 환자에서 대장 전이 병변의 기원이 원발 위암인지 간 세포암인지를 감별하는 데에는 원발 종양의 성격과 임상 경 과, 전이 양상, 대장 병변의 조직 소견 등이 도움이 될 수 있 다. 원발 위암이 림프절 전이를 동반하지 않은 조기 위암이었 다는 점, 근치 수술 후 6년이 지났다는 점, 좌측 쇄골상부 림 프절의 세침흡인검사 병리 소견이 간세포암의 전이에 합당하 였다는 점을 고려할 때, 이 환자의 대장 병변들은 그 기원이 위암보다는 간세포암의 가능성이 더 높을 것으로 생각된다.
또한 위암의 대장 전이는 다발성 점막하 종양 형태보다는 환 상의 협착(annular stricture) 및 가죽주머니형(linitis plas- tica)이 더 흔한 점으로 미루어 볼 때 내시경 소견 역시 간세 포암의 전이 가능성이 더 높을 것으로 생각된다.12
대장으로 전이된 종양을 원발 대장 종양과 감별하는 일반 적인 방법은 대장내시경을 통한 생검 및 병리조직 검사이다.
특히 면역조직화학염색을 시행하면, 선암은 cytokeratin에 양 성이나, 간세포암은 cytokeratin에 음성이고 AFP에 양성이 며, 때때로 CEA나 α-1 antitrypsin에도 양성인 것으로 알려 져 있다.13,14 이번 환자의 대장 종양 생검조직에 대하여 GIST 및 평활근종(leiomyoma)과의 감별을 위해 CD34, CD117 및 SMA 염색을 시행하였으나 모두 음성이었고, 상피세포 표지 자인 cytokeratin에 음성, 간엽세포 표지자인 vimentin 양성 이어서, 육종으로 생각할 수 있었고, 유사한 병변이 대장에 다발성으로 발생한 것으로 미루어 보아 원발 육종보다는 육종 형 간세포암의 다발성 전이로 판단하는 것이 더 타당하겠다.15 전형적인 간세포암의 종양세포들이 주로 육주형 혹은 샘형 (adenoid pattern)으로 배열하며, 세포질이 풍부하고 과립상 이며, 종양세포에 연하여 동모양 혈관 구조를 보이는 것과 달
리 육종형 간세포암은 육종과 유사하게 방추형 모양의 세포질 을 가지고, 종양 세포 사이의 결합이 느슨한 양상으로 나타난 다.16 육종형 간세포암의 빈도는 절제 간세포암 중 1.8%, 부검 례 중 3.9-8.9%로 보고되며, 림프절 전이와 원격 전이가 흔하 고, 조기 재발의 빈도도 높으며, 예후가 나쁘다고 알려져 있 다.15-18
위장관으로 전이된 간세포암의 예후는 불량하여, 평균 생 존기간이 약 7개월이다.19 이번 환자에서도 내원 약 3개월 전 에 시행한 전산화단층촬영에서 간내 재발 병변 및 간외 전이 소견이 보이지 않았으나, 내원 때 대장을 포함한 다발성 장기 전이가 발견되었고, PET 검사에서 파종성 전신 전이 소견이 관찰되는 등 단기간에 악화되는 경과를 보였다.
결론적으로 대장에 중심 궤양을 동반한 다발성 점막하 종 양 형태의 병변이 관찰될 때에는 상피 세포에서 기원하는 원 발 대장암보다는 전이 종양의 가능성을 고려해야 한다. 또한 이러한 경우 병리 소견뿐 아니라, 원발 종양의 병력, 타 기관 에로의 전이 종양의 존재 여부 등을 종합적으로 판단하여 진 단을 내리는 것이 필요하겠다.
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