대한소화기학회지 2008;51:280-284
접수: 2008년 2월 18일, 승인: 2008년 4월 4일 연락처: 박동일, 110-746, 서울시 종로구 평동 108번지
성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 소화기내과 Tel: (02) 2001-2059, Fax: (02) 2001-2049
E-mail: diksmc.park@samsung.com
Correspondence to: Dong Il Park, M.D.
Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, 108, Pyeong- dong, Jongno-gu, Seoul 110-746, Korea
Tel: +82-2-2001-2059, Fax: +82-2-2001-2049 E-mail: diksmc.park@samsung.com
Helicobacter pylori 감염 환자에서 10일 연속 제균치료의 효과
성균관대학교 의과대학 내과학교실
최우혁ㆍ박동일ㆍ오석중ㆍ백유흠ㆍ홍철호ㆍ홍은정ㆍ송민준 박성근ㆍ박정호ㆍ김홍주ㆍ조용균ㆍ손정일ㆍ전우규ㆍ김병익
Effectiveness of 10 Day-sequential Therapy for Helicobacter pylori Eradication in Korea
Woo Hyuk Choi, M.D., Dong Il Park, M.D., Suk Joong Oh, M.D., Yoo Hum Baek, M.D., Cheul Ho Hong, M.D., Eun Jung Hong, M.D., Min Jun Song, M.D., Sung Keun Park, M.D.,
Jung Ho Park, M.D., Hong Joo Kim, M.D., Yong Kyun Cho, M.D., Chong Il Sohn, M.D., Woo Kyu Jeon, M.D., and Byung Ik Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: Antibiotic resistance and poor compliance are the main causes of Helicobacter pylori (H. py-
lori) eradication failure. Proton pump inhibitor (PPI)-based triple therapy is the most preferred regimen in clinicalpractice. However, a critical fall in the H. pylori eradication rate has been observed in the recent years. A novel 10 day-sequential therapy consists of five days of dual therapy followed by five days of triple therapy regimen has recently been described. We aimed to evaluate whether 10 day-sequential therapy eradicated H. pylori in- fection better than the PPI-based triple therapy in Korea. Methods: 158 patients with proven H. pylori infection were randomized to receive either 10 day-sequential therapy (20 mg of omeprazole, 1.0 g of amoxicillin, each administered twice daily for the first 5 days, followed by 20 mg of omeprazole, 500 mg of clarithromycin, 500 mg of metronidazole, each administered twice daily for the remaining 5 days) or PPI-based triple therapy (20 mg of omeprazole, 1.0 g of amoxicillin, 500 mg of clarithromycin, each administered twice daily for 1 week).
Outcome of eradication therapy was assessed 8 weeks after the cessation of treatment. Results: Eradication rates of 10 day-sequential therapy and PPI-based triple therapy were 77.9% (60/77) and 71.6% (58/81) by intention to treat analysis, respectively (p=0.361). By per protocol analysis, eradication rates of 10 day-sequential therapy and triple therapy were 85.7% (60/70) and 76.6% (58/76), respectively (p=0.150). There were no significant differ- ences in adverse event rates and treatment compliance between two groups. Conclusions: The 10 day-sequential therapy regimen failed to achieve significantly higher eradication rates than PPI-based triple therapy. (Korean J Gastroenterol 2008;51:280-284)
Key Words: Helicobacter pylori; Sequential therapy; Eradication rate
최우혁 외 13인. Helicobacter pylori 감염 환자에서 10일 연속 제균치료의 효과 281
Table 1. Clinical Characteristics of Patients
10 day-sequential PPI based therapy triple therapy
Number of case 77 81
Age (Mean±SD) 48.7±11.1 50.9±11.6 Sex
Male 34 (44.2%) 42 (51.9%) Female 43 (55.8%) 39 (48.1%) PPI, proton pump inhibitor.
서 론
활동 만성 B형 위염 환자의 위점막에서 처음 분리된 Helicobacter pylori (H. pylori)가 만성 전정부 위염, 소화성 궤양, 위선암종, 그리고 저위도 점막연관림프조직형 위림프 종 등 여러 가지 위장 질환의 원인으로 밝혀지면서 다양한 제균 방법이 연구되어 왔다.
현재 우리나라에서 권장되는 표준 제균요법은 프로톤 펌 프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)에 두 가지 항생제 (amoxicillin, clarithromycin)를 병합하는 삼제요법으로, 제균 율은 80-90%로 10-20% 환자가 일차 제균에 실패하고 있 다.1-3 H. pylori 제균치료에는 나이, 흡연, 순응도, 기저 질환, 위산 분비 억제제의 사용, 항생제에 대한 내성률 등이 중요 한 요소이며 특히 제균 실패의 가장 중요한 원인은 metro- nidazole과 clarithromycin에 대한 H. pylori 내성률 증가이 다.4,5
서구에서도 항생제 내성률 증가와 함께 H. pylori 제균율 감소가 중요한 문제점으로 인식되고6 있는 가운데 최근 이 러한 항생제 내성률 증가로 인한 H. pylori 제균율 감소를 해결하기 위해 새로운 치료 방법으로 2제(PPI, amoxicillin)와 3제(PPI, clarithromycin, tinidazole)를 각각 5일씩 연속 투여하 여 90% 이상의 높은 제균율을 보인 효과적인 치료법이 보 고 되었다.7 10일 연속 치료법은 2000년 Zullo 등8이 처음으 로 보고한 후 여러 연구에서 표준 삼제요법보다 제균율이 높았다.9-11
저자들은 국내에서는 거의 보고가 없는 H. pylori 제균에 대한 새로운 치료적인 접근인 10일 연속 치료법과 기존의 PPI 표준 삼제요법을 비교하여 새로운 일차 치료법으로 추 천될 수 있는지를 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2007년 1월부터 2007년 12월까지 성균관대학교 강북삼성 병원을 내원하여 상부위장관내시경검사에서 H. pylori 양성 으로 진단된 158명을 대상으로 전향 연구를 하였다.
이 연구는 강북삼성병원 임상연구 윤리위원회 승인을 받 았고, 환자에게 서면 동의를 받았다.
2. 방법
1) 제균치료
158명의 H. pylori 양성 환자 중 77명은 10일 연속 치료법 으로 먼저 5일간 amoxicillin 1.0 g, omeprazole 20 mg을 하루 2회 투여한 후 이어서 5일간 omeprazole 20 mg, clarithro-
mycin 500 mg, metronidazole 500 mg을 하루 2회 투여하였다.
81명에게는 PPI 표준 삼제요법으로 omeprazole 20 mg, amo- xicillin 1.0 g, clarithromycin 500 mg을 하루 2회 7일간 투여 하였다.
2) 경과 관찰과 제균판정
모든 환자는 약물 복용 후에 외래를 방문하도록 하여 부 작용 유무와 복약 정도를 확인하였고, 복약 정도가 85% 이 상인 경우를 순응도가 좋다고 판정하였다. 약물 복용 완료 8주 후에 위내시경 생검조직(전정부 2점, 체부 2점)으로 신 속요소분해효소검사와 조직검사를 시행하여 모두 음성으로 나오거나, 13C-요소호기검사에서 음성으로 나온 경우를 제 균 성공으로 판정하였고, 검사 전 최소 4주간은 PPI 혹은 H2-차단제를 중단하였다.
3) 통계처리
통계처리는 SPSS 13.0 for windows를 이용하였다. 연구 시 작 시점에서 intention-to-treat (ITT)분석에 포함되었던 환자 중에서 추적 방문을 하지 않은 환자, 복약 정도가 85% 이하 인 환자와 H. pylori 제균 성공 여부에 대한 검사를 받지 않 은 환자는 per-protocol (PP) 분석에서 제외하였다. H. pylori 제균율을 비교하기 위해 χ2 test를 시행하였고, 유의 수준은 0.05로 하였다.
결 과
1. 대상 환자의 특성
분석에 포함된 전체 대상 환자는 158명이었고 이 중 남자 환자는 76명, 여자 환자는 82명이었으며 전체 평균 연령은 49.9±11.4세였다. 두 군 간에 나이와 성별 차이는 없었다 (Table 1). 질환별로 분류하면 만성위염 90명(56.9%), 위궤양 42명(26.6%), 십이지장궤양 26명(16.5%)이었다.
282 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 51, No. 5, 2008
Fig. 1. Flow chart. This schematic flow chart shows the number of patients included in ITT and PP analysis.
PPI, proton pump inhibitor.
Table 2. Helicobacter pylori Eradication Rate in Each Treatment Group
10 day-sequential PPI based
p-value*
therapy triple therapy
ITT 77.9% (60/77) 71.6% (58/81) 0.361 PP 85.7% (60/70) 76.6% (58/76) 0.150
* analysis by chi-square test.
ITT, intention to treat; PP, per protocol.
PPI, proton pump inhibitor.
Table 3. Adverse Events
10 day-sequential PPI based Adverse events therapy triple therapy
(n=77) (n=81) Taste alteration 6 (7.8%) 7 (8.6%) Loose stool 4 (5.2%) 9 (11.1%) Weakness 3 (3.9%) 3 (3.7%) Epigastric discomfort
3 (3.9%) − or dyspepsia
Nausea and vomiting 2 (2.6%) 2 (2.5%) Itching 2 (2.6%) − Soreness 1 (1.3%) 3 (3.7%) Insomnia 1 (1.3%) − Total 22 (28.6%) 24 (29.6%) PPI, proton pump inhibitor.
2. 치료 성적
ITT분석에서 10일 연속 치료 후 77명 중에서 60명이 제균 에 성공하여(77.9%) 81명 중에서 58명이 제균에 성공한 (71.6%) PPI 표준 삼제요법보다 높은 제균율을 보였으나 통 계적으로 의미는 없었다(p=0.361) (Table 2). 10일 연속 치료 를 받은 77명 중 7명, PPI 표준 삼제요법으로 치료받은 81명 중 5명이 추적 검사를 받지 않아 PP분석에서 제외되어 각각 85.7% (60/70명)와 76.6% (58/76명)의 제균율을 보였고 유의 한 의미는 없었다(p=0.150) (Table 2, Fig. 1).
3. 복약 순응도와 부작용
면담을 통해 조사한 복약 순응도는 치료 후 추적 검사를 받은 모든 환자에서 85% 이상이었다. 10일 연속 치료군에서 는 22명이 부작용을 호소하였는데 쓴맛 6명(7.8%), 설사 4명 (5.2%), 전신 쇠약증상 3명(3.9%), 상복부 불쾌감 3명(3.9%), 소양증 2명(2.6%), 오심과 구토 2명(2.6%), 속쓰림 1명(1.3%), 경미한 불면증 1명(1.3%)이었다. PPI 표준 삼제요법군에서는 설사 9명(11.1%), 쓴맛 7명(8.6%), 전신 쇠약감 3명(3.7%), 속 쓰림 3명(3.7%), 오심과 구토 2명(2.5%)이었다(Table 3). 대부 분의 부작용은 특별한 치료 없이 저절로 호전되었으나 소양 증을 호소한 1명이 추적검사를 받지 않았다.
고 찰
이번 연구에서 10일 연속 치료법의 제균율을 우리나라에 서 처음 보고하였으며 10일 연속 치료법은 PPI 표준 삼제요 법보다 ITT/PP 분석 모두에서 제균율이 높은 경향을 보였으 나 통계적으로 유의성은 없었다. 특히 PP분석에서 9.1%의 제균율 차이가 통계적인 유의성이 없었던 것은 연구대상 환 자 수가 적었기 때문으로 판단된다.
H. pylori 제균 치료법으로 적합하기 위해서는 PP 분석에 서 90% 이상, ITT 분석에서 80% 이상 치료 성공률이 있어 야 하며, 부작용이 5% 이하, 가급적 치료기간이 짧은 것이 바람직하다. 현재 국내에서 사용하고 있는 제균요법은 제균 율을 높이고 H. pylori 내성률을 줄이기 위해 여러 약제를 병합하여 쓰고 있는데 일차 제균치료로는 PPI를 기본으로 clarithromycin, amoxicillin 두 가지 항생제를 병합하는 삼제 병합요법을 널리 이용하고 있지만12 최근 국내에서 보고되 는 제균율은 그에 미치지 못한다. 국내-외에서 H. pylori 제 균율은 전반적으로 감소하는 추세여서 제균율에 영향을 미 치는 요인에 대한 관심이 커지고 있다. H. pylori 제균에 영 향을 미치는 요인으로는 항생제 내성률, 위산 농도, 환자 순 응도, 나이, 흡연 여부, 지역 차이, 개인 간의 PPI 효과 차이, 병독인자 중 하나인 cag A 등이 관여하는 것으로 알려져 있 으며 이중 항생제 내성률이 가장 중요한 인자로 생각되고 있다. 항생제 중 metronidazole과 clarithromycin 내성이 해가 갈수록 증가하는 추세이며 제균 실패의 중요한 원인으로 여 겨지고 있다.13,14 H. pylori 제균 치료에서 항생제 내성의 영 향은 metronidazole과 clarithromycin이 각각 다르다. Metro- nidazole은 항생제 내성에도 불구하고 제균율이 75% 이상이 며 내성 균주와 감수성 균주 사이에 제균율 차이가 20% 내
Choi WH, et al. Effectiveness of 10 Day-sequential Therapy for Helicobacter pylori Eradication in Korea 283
외에 불과하다.15,16 그러나 clarithromycin은 내성 영향이 커 서 감수성 균주에 비해 내성 균주의 제균율이 20% 정도로 현저히 감소하여 clarithromycin 내성 균주가 10% 이상일 경 우 80% 이상의 제균율을 얻기 어렵다.17 국내 H. pylori 항생 제 내성률에 대한 최근 연구에 의하면 metronidazole에 대한 내성률이 66.2%이며, amoxicillin에 대한 내성률은 18.5%, clarithromycin에 대한 내성률은 13.8%, 16.7%로 과거에 비해 증가 추세이다.14,18
최근 국내에서 7일간 삼제요법을 시행했을 때 H. pylori 제균율은 74%, 83.6%로 낮았다.19,20 H. pylori 제균 요법이 ITT분석에서 80% 이상, PP 분석에서 90% 이상의 제균율을 보이는 경우를 적절한 제균 요법이라고 할 때 현재 우리나 라의 7일간의 PPI 표준 삼제요법은 일차제균요법으로 부적 절하다. 이러한 제균율 감소에 대한 새로운 치료방법으로 Zullo 등이 2000년 처음으로 PPI와 amoxicillin으로 5일간 치 료 후 이어서 PPI, clarithromycin, tinidazole로 5일간 치료하 는 10일 연속 치료법을 소개하였고 98%의 높은 제균율을 보고한 바 있다.8 또한 10일 연속 치료법은 성인에서뿐만 아 니라 소아에서도 PPI 표준 삼제요법보다 높은 제균율을 보 였다.21 이와 같이 높은 제균율을 보이는 10일 연속 치료법 의 효과에 대한 정확한 기전은 알려지지 않았으나 초기에 투여하는 amoxicillin이 H. pylori의 세포벽을 약하게 만든 후 나중에 투여하는 clarithromycin의 내성발현을 감소시켜 효 과가 증가 될 것으로 생각되는데22,23 PPI와 amoxicillin 2제로 감염된 환자의 50%를 제균시키거나 세균 양을 감소시켜 이 어서 투여하는 삼제요법의 효과를 높인다고 여겨지고24,25 또 다른 이유로 3가지 항생제를 사용하기 때문으로도 보고 있다.26 그러나 이는 항생제 내성 문제로 1차 치료에 clarith- romycin과 metronidazole을 같은 조합으로 쓰지 말라는 권고 가 있어 고려해야 할 것이다. 10일 연속 치료법은 PPI 표준 삼제요법에 비해 clarithromycin 내성균주에서도 제균율이 더 높았다.7,26 clarithromycin 내성률은 미국과 유럽에서는 12.9%, 17%로 보고되었고26 우리나라에서는 13.8%, 16.7%로
보고되어14,18 비슷한 제균율을 보일 것으로 기대된다.
이번 연구의 문제점은 대상 환자수가 적었다는 것과 제균 치료 전후의 항생제 내성률 검사를 시행하지 않았다는 점이 다. 이번 연구에서 10일 연속 치료법의 제균율은 ITT/PP 분 석에서 각각 77.9%, 85.7%로 PPI 표준 삼제요법 군의 71.6%, 76.6% 비해 높은 경향을 보였으나 의미는 없었던 것이 적은 대상 환자수 때문일 것으로 판단된다. 그러나 우리나라 환 자들에서의 제균율이 국외에서 보고된7,26 90% 이상의 높은 제균율과는 차이가 있는 것은 외국보다 높은 항생제 내성률 도 또 다른 이유일 것이다.
10일 연속 치료법으로 제균에 실패했을 경우 2차 치료법 으로 확립된 것은 없으나 Zullo 등은 rabeprazole, levofloxa-
cin, amoxicillin 삼제로 10일 동안 치료할 것을 제안하였고 ITT 분석에서 85.7%의 제균율을 보고한 바 있다.7
결론적으로 국외에서 높은 제균율을 보이고 있는 10일 연 속 치료법은 이번 연구에서는 기존의 PPI 표준 삼제요법보 다 통계적으로 의미있는 제균율은 보이지 않았고 향후 추가 연구가 필요하다.
요 약
목적: 우리나라에서 H. pylori 감염의 1차 치료로 proton pump inhibitor (PPI) 포함 amoxicillin, clarithromycin의 표준 삼제요법이 가장 많이 쓰이고 있지만, 최근 clarithromycin 내성률 증가로 삼제요법의 제균률이 감소하고 있는 실정이 다. 국외에서 소개된 H. pylori 제균치료에 2제와 3제를 각각 5일씩 연속 투여하는 방법으로 기존의 PPI 표준 삼제요법과 제균율을 비교하였다. 대상 및 방법: 2007년 1월부터 2007년 12월까지 상부 위장관내시경에서 조직검사와 CLO 테스트 로 H. pylori 감염이 확인된 158명을 대상으로 전향 연구를 하였다. 대상 환자를 무작위로 분류하여 2제(PPI 20 mg 1일 2회, amoxicillin 1.0 g 1일 2회)와 3제(PPI 20 mg 1일 2회, clarithromycin 500 mg 1일 2회, metronidazole 500 mg 1일 2 회)를 각각 5일씩 10일 연속 치료한 군과 PPI 표준 삼제요 법으로 1주일간 치료한 군으로 나누어 제균율을 비교하였 다. 결과: 10일 연속 치료법 후 제균율 분석 결과 ITT, PP 분 석에서 각각 77.9%와 85.7%가 제균에 성공하여 PPI 표준 삼 제요법(71.6%, 76.6%)보다 높은 제균율을 보였으나 통계적 으로 의미는 없었다(p＞0.05). 10일 연속 치료군과 PPI 표준 삼제요법군 간의 평균연령, 성별, 기저질환, 약제 부작용 등 의 차이는 없었다. 결론: 10일 연속 치료법은 기존의 PPI 표 준 삼제요법보다 통계적으로 의미 있는 높은 제균율을 보이 지 않았다.
색인단어: Helicobacter pylori, 연속 치료법, 제균율
참고문헌
1. Lee DS, Kim SW, Byun BH, et al. The therapeutic effect of triple therapy in Helicobacter pylori infection. Korean J Gastroenterol 1998;32:32-37.
2. Kim BW, Choi MG, Choi H, et al. Pooled analysis of anti- biotic therapy for Helicobacter pylori eradication in Korea.
Korean J Gastroenterol 1999;34:42-49.
3. Choi IJ, Lee WJ, Kim YS, et al. Efficacy of 1-week pan- toprazole-based triple therapy in eradicating Helicobacter py- lori without additional acid suppression therapy. Korean J Gastroenterol 1999;34:724-732.
284 대한소화기학회지: 제51권 제5호, 2008
4. Yoo HM, Lee YC, Park HJ, Kim WH, Lee KW, Park IS.
Clinical characteristics of patients with failed eradication of Helicobacter pylori and antibiotic resistance. Korean J Gastro- enterol 1999;33:311-320.
5. Qasim A, O'Morain CA. Review article: treatment of Helico- bacter pylori infection and factors influencing eradication.
Aliment Pharmacol Ther 2002;16(suppl 1):24-30.
6. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, im- portance, and advances in testing. Gut 2004;53:1374-1384.
7. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, Morini S, Vaira D. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori erad- ication: a pooled-data analysis. Gut 2007;56:1353-1357.
8. Zullo A, Rinaldi V, Winn S, et al. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradica- tion. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:715-718.
9. De Francesco V, Zullo A, Hassan C, et al. Two new treat- ment regimens for Helicobacter pylori eradication: a rando- mised study. Dig Liver Dis 2001;33:676-679.
10. Hassan C, De Francesco V, Zullo A, et al. Sequential treat- ment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer pa- tients: improving the cost of pharmacotherapy. Aliment Phar- macol Ther 2003;18:641-646.
11. Zullo A, Gatta L, De Francesco V, et al. High rate of Helicobacter pylori eradication with sequential therapy in eld- erly patients with peptic ulcer: a prospective controlled study.
Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1419-1424.
12. Kim JG. Treatment of Helicobacter pylori infection. Korean J Gastroenterol 2005;46:172-180.
13. Lee JH, Cheon JH, Park MJ, et al. The trend of eradication rates of second-line quadruple therapy containing metronida- zole for Helicobacter pylori infection: an analysis of recent eight years. Korean J Gastroenterol 2005;46:94-98.
14. Kim JM, Kim JS, Jung HC, Kim NY, Song IS. Antibiotic re- sistance of Helicobacter pylori isolated from Korean patients in 2003. Korean J Gastroenterol 2004;44:126-135.
15. Katelaris PH, Forbes GM, Talley NJ, Crotty B. A randomized comparison of quadruple and triple therapies for Helicobacter pylori eradication: The QUADRATE Study. Gastroenterology 2002;123:1763-1769.
16. Laine L, Hunt R, El-Zimaity H, Nguyen B, Osato M, Spenard J. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracy-
cline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multi- center, North American trial. Am J Gastroenterol 2003;98:
562-567.
17. Pai CG, Thomas CP, Biswas A, Rao S, Ramnarayan K.
Quadruple therapy for initial eradication of Helicobacter pylo- ri in peptic ulcer: comparison with triple therapy. Indian J Gastroenterol 2003;22:85-87.
18. Bang SY, Han DS, Eun CS, et al. Changing patterns of anti- biotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease. Korean J Gastroenterol 2007;50:356-362 19. Lee JH, Hong SP, Kwon CI, et al. The efficacy of levo-
floxacin based triple therapy for Helicobacter pylori eradi- cation. Korean J Gastroenterol 2006;48:19-24.
20. Kim BG, Lee DH, Ye BD, et al. Comparison of 7-day and 14-day proton pump inhibitor-containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication: neither treatment duration provides acceptable eradication rate in Korea. Helicobacter 2007;12:31-35.
21. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, et al. Improved ef- ficacy of 10-Day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology 2005;129:1414-1419.
22. De Francesco V, Margiotta M, Zullo A, et al. Clarithromycin- resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori.
Annals of internal medicine 2006;144:94-100.
23. Webber MA, Piddock LJ. The importance of efflux pumps in bacterial antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother 2003;
51:9-11.
24. De Francesco V, Zullo A, Margiotta M, et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori does not share the risk fac- tors of triple therapy failure. Aliment Pharmacol Ther 2004;
19:407-414.
25. Moshkowitz M, Konikoff FM, Peled Y, et al. High Helicobacter pylori numbers are associated with low erad- ication rate after triple therapy. Gut 1995;36:845-847.
26. Vaira D, Zullo A, Vakil N, et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori erad- ication: a randomized trial. Annals of internal medicine 2007;
146:556-563.
