□ 종 설 □ 대한소화기학회지 2002;40:81-87
서 론 1)
B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, 이하 HBV)는 약 3,200개의 염기로 구성된 DNA 바이러스로 역전사 효소를 이용하여 pregenomic RNA로 부터 minus-strand DNA를 합성 하며 minus-strand DNA를 주형으로 plus-strand DNA를 합성 한다. 라미부딘을 비롯한 nucleoside 제제들은 polymerase가 관여하는 이러한 과정들을 차단함으로써 항바이러스작용 을 나타낸다. Pregenomic RNA는 바이러스에 감염된 간세 포의 핵 내에 존재하는 cccDNA (covalently closed circular
접수: 2002년 7월 16일
연락처: 김연수, 140-743, 서울시 용산구 한남동 657번지 순천향의대 부속병원 내과학교실, 소화기연구소 Tel: (02) 709-9863, Fax: (02) 749-1968 E-mail: [email protected]
DNA)로부터 전사(transcription)된다. 이 cccDNA의 임상적 의의는 대부분의 항바이러스 제제에 의해 영향을 받지 않 아 치료 종료 후 남아 있는 cccDNA로부터 바이러스 증식 이 재개될 수 있다는2)점이다.1 또한 cccDNA의 반감기는 10일 내지 100일2 혹은 100일 이상3으로 보고되고 있으므 로 이론적으로는 cccDNA가 함유되어 있는 간세포가 수명 을 다하거나 간세포 내의 cccDNA가 모두 소멸할 때까지 약제 내성 변이를 유발하지 않으면서 지속적으로 항바이러 스작용을 유지하여야 바이러스가 제거될 수 있다.
항바이러스 치료시 혈중 HBV DNA의 농도 변화는 크게
Correspondence to: Yun Soo Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Hospital 657 Hannam-dong, Yongsan-gu, Seoul 140-743, Korea
Tel: +82-2-709-9863, Fax: +82-2-749-1968 E-mail: [email protected]
새로운 B형 간염 치료제의 임상 효과와 전망
순천향대학교 의과대학 내과학교실, 소화기연구소
김 연 수
Efficacy of New Anti-viral Agent in the Treatment of Chronic Hepatitis B Yun Soo Kim, M.D.
Institute for Digestive Research, Soon Chun Hyang University College of Medicine, Seoul, Korea
The aims of antiviral therapy for chronic hepatitis B are to sustain suppression of hepatitis B virus (HBV) replication and to achieve remission of liver disease activity. Currently, interferon-αand lamivudine have been approved by the FDA for the treatment of chronic hepatitis B. However, the efficacy of interferon-αis limited to a small percentage of patients, and many adverse effects of the treatment exist. A major drawback of continued lamivudine therapy is the high incidence of drug-resistant mutant. Several antiviral drugs such as adefovir dipivoxil, entecavir, clevudine, and emtricitabine are under clinical investigation as the potential agents for mono- or combination therapy, which have been shown to be highly effective for chronic hepatitis B. Especially, some of them have a strong antiviral effect against lamivudine-resistant mutant as well as wild-type HBV. Long-term treatment with adefovir dipivoxil does not lead to the emergence of resistant virus. Combination therapy seems to represent the future treatment for chronic hepatitis B because of its antiviral synergistic effect and minimal incidence of drug-resistant mutant, but the choice of agents for combination therapy needs further study. (Korean J Gastroenterol 2002;40:81-87)
Key Words: Hepatitis B, Chronic; Adefovir dipivoxil; Entecavir; Clevudine; Emtricitabine
대한소화기학회지: 제40권 제2호, 2002
두 시기로 나뉘어 관찰된다. 즉 치료 초기에는 반감기가 1시간 내지 96시간 정도의 빠른 속도로 감소하는데, 이는 혈중에 있는 HBV 입자가 제거되는 시기로 볼 수 있다. 이 시기를 지나면 반감기가 약 7.2일 정도로 감소 속도가 둔화 되는 시기로 접어드는데, 이 시기는 HBV에 감염된 간세포 가 제거되는 속도를 의미하며 cccDNA가 감소하는 속도를 대변한다고 할 수 있다.4,5
만성 B형 간염에 대한 치료제로 여러 항바이러스 제제 가 시도되어 왔으나 현재 FDA의 승인을 받은 제제는 알파 인터페론과 라미부딘이다. 그러나 두 제제 모두 만족할 만 한 치료 성적을 거두지 못하고 있으며 각각의 장단점을 가 지고 있다. 이중 인터페론은 여러 부작용이 수반되며 경구 투여하여야 한다는 불편함이 있고, HBeAg의 소실률 또한 만족할 만한 수준이 되지 못한다. 이에 반하여 라미부딘은 투여가 간편하며 약제 부작용이 거의 없다는 장점이 있으 나 장기간 투여시 약제 내성변이의 발생이 빈번하다는 문 제점과 인터페론 투여 후와는 달리 재발이 빈번하다는 단 점이 있다.6
라미부딘에 대한 약제 내성은 치료 기간과 비례하여 그 출현 빈도가 점차 증가하는데, 1년 투여시 약 14% 내지 32%의 환자에서 발생하고 점차 그 빈도가 증가하여 3년 투 여시에는 50% 이상에서 내성이 발생되었다고 보고되고 있 다.7-9 약제 내성이 발생하면 혈중 HBV DNA 농도가 재상 승하며 간염 또한 악화될 수 있다.
약제 내성이 발생하더라도 일반적으로 라미부딘은 지속 적으로 투여할 것을 권고하고 있다. 이는 내성변이형의 증 식능이 야생형보다 약하여 변이 발생 후 혈청 ALT나 HBV DNA 농도가 치료 전보다 낮은 경향을 보일 뿐만 아니라 투여 중단시 증식능이 강한 야생형이 재활성화되면서 간염 이 악화될 가능성이 있기 때문이다.10,11 또한 내성변이 발생 후 일부 환자에서는 간염이 악화되면서 HBeAg이 소실될 수 있다는 점도 지속적으로 라미부딘 투여를 권고하는 이 유이다.9,12
그러나 내성변이 발생 후 HBeAg 소실은 흔치 않으며 반 복적으로 간염이 악화되는 환자가 드물지 않을 뿐 아니라 간염의 급성 악화로 간부전에 빠지는 예도 보고되고 있
다.13.14 또한 최근의 한 보고15에서는 비록 간이식술과 관계
되는 상황이기는 하지만 라미부딘 투여가 내성변이형의 증 식을 오히려 증가시킬 가능성도 제시하고 있다. 즉 간이식 술을 받고 라미부딘 치료 중 간부전증이 발생한 환자에서 YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate)와 a 결정기 의 동반변이형이 검출되었는데, 이 변이형에서는 라미부딘 을 투여시 HBV의 증식이 오히려 활성화되었다고 보고되고 있다.15 따라서 내성변이가 발생한 후 라미부딘의 투여에 대한 회의적인 시각이 적지 않으며, 이에 대한 효과적인 구
원치료(rescue therapy)제의 개발이 시급한 실정이다. 이러 한 문제점들은 만성 B형 간염 치료제로서 라미부딘 단독 치료의 한계점을 시사하는 것으로 라미부딘의 단점을 보완 하여 줄 것으로 기대되는 차세대 뉴클레오사이드 제제로 adefovir dipivoxil, entecavir, clevudine, emtricitabine 등을 들 수 있다.
1. Adefovir dipivoxil
Adefovir {9-(2-phosphonyl methoxyethyl)adenine, PMEA}
는 hepadnavirus, retrovirus 및 herpes virus 등에 대해 광범 위한 항바이러스작용을 보이며, DNA 사슬 내로 dATP의 삽입을 경쟁적으로 차단하여 항바이러스작용을 나타낸다고 보고되고 있다.16 또한 natural killer cell과 알파 인터페론 생성을 자극하며 HBV core 항원에 대한 T 세포 반응을 유 도하는 등 면역매개반응에도 관여한다고 알려져 있다.17 세 포내 반감기는 18시간으로 하루 1회 경구투여가 가능하며 만성 B형 간염에서 하루 투여용량은 10 mg 내지 30 mg 이다.18
Adefovir dipivoxil (이하 ADV)의 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스작용은 매우 강력하여 1주 내지 2주 투여 하였을 때 혈청 HBV DNA 농도는 치료 전 농도에 비하여 97% 감소할 정도로 빠른 효과를 보인다고 보고되고 있다.19 Heathcote 등20은 48주 투여후 HBV DNA 농도가 평균 3.4 log10copies/mL 감소되었으며 100주간 투여 후에는 70%의 환자에서 Roche PCR법으로 HBV DNA가 검출되지 않았다 고 하였다.
ADV 투여후 HBeAg 혈청전환율은 77주 이상 장기 투여 시 14%21내지 21%20를 보였다고 하는데, 라미부딘 치료시22 와 마찬가지로 치료 전 혈청 ALT치가 ADV 치료 효과에 영 향을 미친다고 보고되고 있다. 즉 ADV를 하루 10 mg씩 48주간 투여하였을 때 HBeAg의 혈청전환은 치료 전 ALT가 정상의 2배 이하인 군에서는 10%였던 반면 정상의 5배 이 상 상승되었던 군에서는 21%로 높았다고 보고되고 있다.23 ADV은 precore 변이형에 대해서도 효과적인 항바이러스 작용을 나타낸다. Hadziyannis 등24은 HBeAg 음성인 만성 B형 간염 환자에서 하루 10 mg의 ADV를 48주간 투여시 HBV DNA 농도가 평균 3.91 log10 copies/mL 감소되고 치 료 종료 시점에 51%의 환자에서 Roche PCR법으로 HBV DNA가 소실되었으며 72%의 환자에서 혈청 ALT치가 정 상화되었다고 하였다. ADV 치료는 간병리 소견도 호전 시킨다고 보고되고 있다. 즉 ADV를 48주 투여하였을 때 HBeAg 양성 여부에 관계없이 약 60%의 환자에서 Knodell 괴사염증지수가 2점 이상 개선되었다고 보고되고 있다.24,25 전술한 바와 같이 현재 라미부딘 내성변이형에 대한 마 땅한 대응책인 없는 상태인데, ADV는 야생형 HBV뿐만 아- 82
김연수. 새로운 B형 간염 치료제의 임상 효과와 전망
니라 라미부딘 내성 바이러스에 대해서도 효과적인 항바이 러스작용을 보인다고 보고되고 있다.26-28Perrilo 등29은 라미 부딘 내성이 발생한 만성 B형 간염환자에서 ADV를 투여하 였을 때 혈청 HBV DNA 농도가 2 내지 4 log10 copies/mL 감소되었고 혈청 ALT도 안정되었으며 평균 13개월간 치료 중 HBV 억제 효과가 지속되었다고 하였다. 또한 라미부딘 투여 중 약제 내성이 발생한 환자에서 ADV로 교체 투여 하거나 ADV를 추가하였을 때에도 내성변이 바이러스의 증식이 효과적으로 억제되고 간내 염증반응이 호전되었 다고 보고되고 있다.28 아울러 라미부딘 내성 발생 후 간 염이 악화되어 간부전증에 빠진 환자에서 ADV치료로 혈청 HBV DNA와 ALT치가 현저히 감소되고 알부민과 빌리루빈치 역시 개선되었다는 보고30는 라미부딘 내성 발생시 ADV가 효과적인 구원치료제가 될 수 있음을 시 사한다.
특히 ADV를 장기간 투여하여도 약제 내성변이가 발생 하지 않는 점은 라미부딘의 문제점이 해결될 수 있다는 점 에서 매우 고무적이다. ADV를 72주 이상 투여하였을 때 T402N, Y474C, V521M, E566D 그리고 Y593H 등의 변이 가 일부의 환자에서 관찰되기는 하였으나 이 변이형들이 ADV에 대한 내성을 나타내지는 않았다고 하였다.31 또한 136주간 장기 투여 후에도 ADV에 대한 내성과 관계되는 polymerase의 변이는 관찰되지 않았다는 점으로 미루어 ADV는 라미부딘의 가장 큰 단점인 약제 내성변이를 일으 키지 않는 제제이리라 생각된다.20
ADV의 부작용으로 고용량을 장기간 투여시 신독성이 유발될 수 있으며, Fanconi 증후군에서처럼 저인산혈증 (hypophosphatemia)이 발생할 수 있다.32HIV 감염자에서는 하루 120 mg 투여시 24주 이후에 신독성이 발생하기 시작 하여 48주 투여시에는 35%의 환자에서 치료 전 creatinine 치보다 0.5 mg/dL 이상 상승하며 72주 투여시에는 50%의 환자에서 상승하였다고 하였다. 그러나 투여를 중단하였을 때 신기능 장애는 대부분 호전되었다고 하였다. 또한 만성 B형 간염 환자에서의 투여용량은 하루 10 mg 내지 30 mg 로 용량이 적기 때문에 기존의 신질환이 있거나 신독성이 있는 다른 약제를 동시에 투여하는 경우가 아니라면 대부 분의 환자에서 문제가 되지 않는다고 보고되고 있다.32,33 그 외 일부의 환자에서 경도의 transaminase 상승, 설사, 구 토, 복통등 위장 증상과 쇠약감, 두통, 소양감이 동반될 수 있다고 보고되고 있다.33
전체적으로 ADV는 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러 스작용이 강력하며 라미부딘 내성변이형 치료에도 효과적 이고 장기간 투여하여도 약제 내성이 발생되지 않기 때문 에 라미부딘의 문제점을 어느 정도 해결할 수 있을 것으로 전망된다. 그러나 치료 종료 후 재발률 등에 대한 연구 결
과는 아직 보고되어 있지 않은 상태인데, 재발의 가장 중요 한 원인인 간세포 내의 cccDNA는 ADV를 투여하여도 감 소되지 않았다고 보고34되고 있기 때문에 향후 연구 결과에 따라 추가적인 대응전략이 필요하리라 생각된다.
2. Entecavir
Entecavir은 deoxyguanosine 유도체로 HBV의 DNA polymerase를 강력하게 억제한다고 알려져 있다. 실험적으 로는 라미부딘보다 30배 이상 강력한 항바이러스작용을 가 진다고 보고되고 있으며,35 특히 woodchuck 실험에서는 장 기간 투여 후 간내의 cccDNA가 현저히 감소되었으며 내성 변이는 나타나지 않았다고 하였다.36만성 간염 환자에서는 하루 0.05 mg 내지 1.0 mg을 4주간 투여시 2 log10이상 혈 청 바이러스 농도가 감소되었으며 25%의 환자에서 bDNA 법으로 HBV DNA가 소실되었다고 하였다. 그러나 투여 종 료 후에는 간염의 악화가 빈번하였다고 보고하였다. 투여 중 특이한 부작용은 없었는데 일부의 환자는 피로감, 두통, 복통 및 구역 등을 호소하였다.37 드물게 현기증, 눈부심 (photophobia) 등 신경학적인 부작용도 나타날 수 있다고 알려져 있다.38 간이식 후 라미부딘 치료에 실패한 환자에 서도 entecavir를 24주 투여후 혈청 HBV DNA 농도가 4.2 log10 copies/mL 감소될 정도로 강력한 항바이러스 작용을 보였으며 간내 염증반응이 호전되었다고 하였다.39 ADV와 더불어 라미부딘 내성 바이러스에 대한 증식억제 효과는 우수하다는 실험 보고가 있으며,27 라미부딘 투여 중 YMDD 변이가 생긴 환자에서도 바이러스 증식을 억제시키 는 효과가 강하다고 보고되고 있다. 즉 라미부딘 투여 중 내성변이가 생긴 환자에서 0.5 mg 내지 1.0 mg을 52주간 투여시 bDNA법에 의한 HBV DNA 소실률은 53 내지 79%
였으며 36% 내지 60%의 환자에서 혈청 ALT가 정상화되 었다고 하였다.40
3. Clevudine
Clevudine [L-FMAU, {1-(2-fluoro-5-methyl-β, L-arabino- furanosyl) uracil}]는 pyrimidine nucleoside 유도체로 Epstein- Barr 바이러스, HBV 그리고 duck hepatitis B virus에 대한 항바이러스 작용을 보인다. Woodchuck 모델에서 혈중 바 이러스 농도, 바이러스 중심항원의 발현뿐만 아니라 간내 WHV RNA 및 cccDNA도 현저히 감소시켰다고 보고되고 있다.41 만성 B형 간질환 환자에서는 4주간 하루 10 mg 혹은 50 mg 투여시 혈중 HBV DNA 농도가 평균 2.5 log10
정도 감소되고 ALT치도 호전되었다고 보고되고 있다.42또 한 4주간 50 mg 혹은 100 mg 투여시에도 2.6 log10 이상 HBV DNA 농도가 감소되고 16% (2/12)에서 HBeAg이 혈 청전환되었다고 하였다.43특히 이 연구에서는 투여 종료 83
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 2, 2002
6개월 후에도 2.6 log10 이상의 HBV DNA 농도 감소가 유 지되었는데, woodchuck 모델에서도 이와 비슷한 HBV 증 식억제 효과가 관찰되었다고 보고되고 있다.41 향후 이를 뒷받침할 수 있는 더 많은 임상연구가 필요하리라 생각된 다. 실험적으로 M552V 라미부딘 내성변이형에 대해서도 항바이러스작용을 보인다고 보고되고 있다.44
4. Emtricitabine
Emtricitabine (FTC)은 cytosine 유도체로 HBV와 HIV에 대한 강력한 항바이러스작용을 나타낸다. 만성 B형 간질 환 환자에서 8주간 투여시 혈청 HBV DNA가 3 log10 감 소하였다고 하였다. 또한 48주 동안 투여시에는 40%의 환자에서 HBeAg이 소실되었고 38% (25 mg) 내지 61%
(200 mg)의 환자에서 혈청 HBV DNA (Digene Hybrid Capture법)가 소실되었으며, 전 예에서 혈청 ALT가 정상 화되었다고 하였다.45,46 한편 라미부딘 내성 바이러스는 emtricitabine에도 교차내성을 보인다고 알려져 있는데,47 48주 투여시 10% 내외의 환자에서 라미부딘 내성변이와 동일한 형태의 변이(M552I/V±L528M)가 검출되었다고 보 고되고 있다.45,46
Emtricitabine은 HBeAg 음성인 만성 간염 환자에서도 유 용하다고 보고되고 있다. 즉 48주 투여시 특별한 부작용 없 이 76%의 환자에서 혈청 HBV DNA가 소실되고 대부분의 환자에서 ALT치가 정상화되었다고 하였다.48
5. 병합요법
단일 제제의 항바이러스 효과는 제한적일 수밖에 없으 며 약제 내성 발생의 위험이 잠재하므로 향후 만성 B형 간염에 대한 치료는 단독요법보다는 여러 nucleoside 유도 체의 병합요법이나 인터페론 등 cytokine 제제와 nucleoside 제제의 병합요법으로 전개될 가능성이 높다고 전망된다.
병합요법으로 기대되는 이점은 단독요법의 문제점을 보완 하고자 하는 데 있다. 즉 제제를 병합함으로써 항바이러스 작용을 상승시키는 효과를 노리고 약제 내성변이의 발생 을 최소화하자는 데 주목적이 있다.
Famciclovir는 일반적으로 라미부딘에 비해 HBV에 대한 증식억제 효과가 약하며 HBeAg의 혈청전환율은 500 mg을 하루 3회씩 1년간 투여하였을 때 9%로 낮았다고 보고되고 있다.49L528M, V542I 등 변이가 약제 내성과 관계되며 라 미부딘과도 교차내성을 보일 수 있다.50-52 이처럼 항바이 러스 효과가 낮고 하루 3회 복용해야 하는 번거로움, 약제 내성 등을 고려할 때 famciclovir가 단독치료제로 인정받 기는 어려우리라 생각된다. 한편 실험적으로 라미부딘과 famciclovir의 대사물인 penciclovir를 병합하였을 때 HBV 증식억제 효과는 상승된다고 보고53되고 있다. 만성 B형 간
염 환자에서도 라미부딘과 famciclovir를 병합투여한 군에 서 라미부딘을 단독투여한 군에 비하여 HBV 증식억제가 보다 강력하고 빠르게 나타났다고 보고54되고 있어 병합치 료가 famciclovir 단독투여시의 불충분한 항바이러스 효과49 를 어느 정도 개선시킬 수 있으리라 생각된다.
인터페론과 라미부딘의 병합요법의 성적은 아직 논란은 있으나 현재로선 인터페론 혹은 라미부딘 단독치료에 비해 우월하다고 말하기 어렵다.55 Shalm 등56에 의하면 인터페 론 단독치료군(16주), 라미부딘 단독치료군(52주) 그리고 병합치료군(24주 라미부딘 투여 후 16주간 인터페론 투여) 에서 HBeAg 혈청전환율은 각각 19, 18, 29%로 통계적인 차이는 없었지만 병합치료군에서 가장 높았다고 하였다.
또한 이와 유사한 방법으로 두 약제를 순차적(sequential)으 로 투여하였을 때 인터페론 무반응자 11예 중 5예(45%)에 서 HBeAg이 혈청전환되었다고 하였다.57 이와 같이 치료 초기에 라미부딘을 투여하고 인터페론으로 교체하는 것은 먼저 라미부딘 투여로 바이러스 농도를 줄임으로써 감소된 T 세포 기능을 복원시켜 인터페론의 치료 효과를 올리자는 전략으로 풀이할수 있다.58
ADV 또한 HBV에 대한 항바이러스작용이 강하며 약제 내성변이를 유발하지 않으므로 ADV를 포함한 병합요법 이 나올 것으로 기대된다. 실험적으로 ADV는 라미부딘, entecavir 그리고 L-dT (deoxythymidine) 등과 병합시 상승작 용을 나타내었다고 하였다.59또한 cytokine 제제인 thymosin- α1과 인터페론 혹은 famciclovir의 병합요법도 시도되고 있 는데 그 효능에 대해서는 향후 더 많은 연구가 필요하리라 생각된다.60,61
결 론
현재 임상시험 단계의 뉴클레오사이드 제제들은 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스작용이 강하고 ADV, entecavir 그리고 clevudine 등은 라미부딘의 단점인 약제 내성을 해 결할 수 있는 제제로 생각된다. 향후 더 많은 연구를 통하 여 HBV의 증식억제를 극대화시킬 수 있는 병합요법이 제 시될 수 있을 것으로 기대한다.
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