대한혈액학회지 : 제 38 권 제 3 호 2003년 □ 증 례 □
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혈우병 B 환아에서 Ⅸ인자 투여 후 발생한 아나필락시스 1례
한양대학교 의과대학 소아과학교실
신수아․김영대․이 항
A Case of Anaphylactic Response to Factor Ⅸ Replacement Therapy in Hemophilia B Patient
Su-A Shin, M.D., Young-Dai Kim, M.D. and Hahng Lee, M.D.
Department of Pediatrics, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
We report a first korean case of anaphylactic response to factor Ⅸ replacement therapy in 22-month-old male hemophilia B patient. He was admitted to our hospital via emergency room due to anaphylactic response after factor Ⅸ infusion. Immediately after the infusion, he became dyspneic and cyanotic. The symptoms completely resolved after sleep. He represented same symptoms after next factor Ⅸ infusion, which completely resolved by the administration of oxygen. At the time of anaphylaxis, inhibitors of factor Ⅸ was demonstrated(8.8 Bethesda Unit). We planned him to treat with recombinant factor Ⅶ or diluted factor Ⅸ at bleeding episode. (Korean J Hematol 2003;38:188～190)
Key Words : Hemophilia B, Factor Ⅸ inhibitors, Anaphylaxis, Recombinant factor Ⅶ
1)
서 론
혈우병 환자의 80～90%는 혈우병 A (Ⅷ인자 결핍증)로 이 중 25～30%에서 Ⅷ인자에 대한 항체가 생긴다.1,2) 반 면, 10～15%를 차지하는 혈우병 B (Ⅸ인자 결핍증, Christmas 병)에서는 1～3%에서 Ⅸ인자에 대한 항체가 생 긴다.3) 후자의 경우는 Ⅸ인자 유전자의 큰 결손 또는 주요 이상이 있는 경우에 발생하며,4～8) 항체가 생기면 급성 출 혈이 있는 경우 치료에 어려움이 따르고 충분한 양의 인자 투여에도 불구하고 치료 농도에 도달하기 어려울 뿐만 아 니라, 몇몇 환자에서는 인자 투여시 심한 알레르기 또는 아 나필락시스 반응이 보고 되었다.9,10) 저자들은 국내에서 보 고된 바 없는 혈우병 B 환아에서의 Ⅸ 인자 투여시 생긴 아 나필락시스 반응을 경험하였기에 보고하는 바이다.
접수 : 2003년 5월 26일, 수정 : 2003년 6월 16일 승인 : 2003년 7월 14일
책임저자 : 이 항, 한양대학교 의과대학 소아과학교실 Tel : 02)2290-8383, Fax : 02)2297-2380 E-mail : [email protected]
증 례
환 자 : 강○훈, 22개월, 남자
주 소 : 내원 당일 Ⅸ인자 투여 후 발생한 청색증 및 호 흡곤란
현병력 : 환아는 생후 8개월경 다른 대학병원에서 혈우병 B로 진단 받고 이후로 구강 내 출혈, 타박상, 채혈 부위의 종창 등으로 혈우 재단과 본원에서 6회 Ⅸ인자(Facnyne) 를 투여 받았다. 내원 전날 놀다가 넘어지면서 생긴 둔부의 타박상으로 혈우재단에서 Ⅸ인자 투여 후 갑자기 청색증을 동반한 호흡곤란이 발생하여 본원 응급실로 내원하였다.
과거력 : 생후 1개월경 심실중격결손 진단을 받았으며, 생후 21개월 경 열성 경련으로 본원에 입원한 과거력이 있 다.
신체검사소견 : 내원 당시 체온은 37.3℃, 맥박 124회/
분, 호흡수 36회/분, 혈압은 90/50mmHg 이었다. 환아는 기면 상태로 청색증이 있었고 간헐적으로 보채었다. 둔부
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에 타박상 소견이 관찰되었다.
검사소견 : 아나필락시스 전 Ⅸ인자 역가는 1% 미만이 었으며, Ⅸ인자 항체는 음성이었다.
치료 및 경과 : 환아는 기면 상태였다가 이후로는 보챔과 안면 부위로의 청색증이 지속되어 두부 컴퓨터 단층 촬영, 뇌파 검사 등을 시행하였으나 특이 소견은 없었다. 검사 시 행 후 수면에서 깬 후로는 의식이 명료하고 더 이상의 보챔 이나 청색증, 호흡곤란 등의 증상은 관찰되지 않았다. 입 원 이틀째 둔부의 타박상이 더 심해져 Ⅸ인자를 투여하였 고 이 후 다시 청색증, 호흡곤란 등의 증상이 나타났고 5분 간 증상 지속 후 의식이 회복되고 호흡이 안정화 되었다.
Ⅸ인자 투여 후의 연속적인 아나필락시스 반응에 대한 원 인 분석을 위해 PT/PTT, Ⅸ인자/Ⅸ인자 항체 검사를 시행 하였고 PT/PTT 12.5초(84%)/77초(정상:28초), Ⅸ인자/
Ⅸ인자 항체가 0.1%/양성(8.8 Bethesda Unit)으로 기존 에 음성이었던 Ⅸ인자 항체가 양성으로 나왔다.
경 과 : 둔부와 채혈 부위로 더 이상의 종창 소견이 관찰 되지 않고 전신 상태가 양호하여 향후 인자 투여 필요시 아 나필락시스 방지를 위해 Ⅶ인자 또는 희석한 Ⅸ인자 투여 등으로 치료 방법을 바꿀 것으로 계획하고 퇴원하였다.
고 찰
선천성 혈액 응고 인자 결핍증 중에서 혈우병 A와 혈우 병 B는 전체의 95% 이상을 차지한다. 분자 생화학적 견지 에서 볼 때, 혈우병 A와 B는 인자 단백이 결핍된 경우 보 다는 단백 구조 이상으로 활성화되지 못한 경우가 대부분 이다.
혈우병 B는 Ⅸ인자 단백을 coding하는 X 염색체 34-kb 유전자의 변형에서 기인하는 출혈성 질환으로 혈우병 A와 임상적으로 구분하기 어렵다. 임상 증상의 정도는 인자결 손의 정도와 직접적으로 연관성이 있으며 중증의 인자 결 함이 있는 환자에서는 큰 관절부위로 자연 출혈의 경향이 자주 관찰된다.11,12) Ⅸ인자 보충 요법에는 주로 Ⅸ인자 농 축 제제가 사용되는데,13) 1～3%에서는 Ⅸ인자 보충 요법 에 대해 항체가 생기게 되고 이것은 기능성 활성도를 저하 시켜 출혈 예방을 위한 인자 보충 요법의 효과와 출혈시 치 료 목적으로 사용한 Ⅸ인자 효과를 떨어뜨리게 된다.3) 일 부 환자에서는 Ⅸ인자 항체가 있는 경우 Ⅸ인자 주입시 알 레르기 또는 아나필락시스양 반응을 일으킨다.9,10) 혈우병 A와 달리 혈우병 B에서는 Ⅸ인자에 대한 항체가 적은 빈도 로 발생하는데 그 이유는 첫째, 혈우병 B의 경우 중증도 (<1% Factor Ⅸ)의 빈도가 낮기 때문이며 둘째, 특정한 변이가 혈우병을 일으키기 때문이다.9) 혈우병 B 환자에서
인자에 대한 항체는 Ⅸ인자 유전자에 큰 결손이 있거나 주 요 이상이 있는 경우에만 발견된다. 유전자 결손은 1～3%
에서 있지만 결손이 있는 환자의 50%에서만 항체가 생긴 다. 그러나 혈우병 A에 비해 혈우병 B에서는 Ⅸ인자의 완 전한 결함의 빈도가 낮게 알려져 있어 최근까지도 Ⅸ인자 항체와 아나필락시스 관계에 대해서는 논의만 이루어졌다.
혈우병 B 환자에서의 항체 발생과 아나필락시스와의 관 계는 Warrier 등9)에 의해 북아메리카와 유럽에서의 12개 혈우병 센터에서의 임상 및 연구 결과를 토대로 처음으로 알려졌다. 이 연구는 Ⅸ인자 항체의 생성과 밀접한 연관이 있는 아나필락시스 반응을 보인 18례를 대상으로 하였고, 아나필락시스 반응을 보였을 때의 평균 연령은 생후 16개 월, Ⅸ인자 주입 횟수는 평균 11회였다. 이들 중 첫번째 아 나필락시스 반응을 보인 경우 Ⅸ인자 항체가 처음으로 검 출된 경우는 18례 중 12례였다. 18례의 대상 환아 중 17례 에서 유전자 분석을 시행하였고 10례에서 Ⅸ인자 유전자의 완전 결손이 발견되었고 7례에서는 유전자의 주요 이상이 관찰되었다. 12례는 면역 내성을 유발하는 치료가 행해졌 으나 별 효과가 없었다. 11례는 출혈이 있을 때 Ⅶ인자 재 조합체로 치료를 시도한 경우에서는 성공적인 치료 효과를 얻었다. 활성화 Ⅶ인자 재조합체(rⅦa; NovosevenⓇ, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark)는 자연적 혈 액 응고 기전을 강화시키는 효과적인 지혈 약제로 Ⅷ인자 및 Ⅸ인자 항체를 지닌 환자의 치료에 의미있는 발전을 가 져왔다. 활성화 Ⅶ인자 재조합체는 전신적인 응고를 유발 시키지 않고 면역 반응을 일으키지 않는 독특한 방식으로 작용한다. 따라서 인자에 대한 항체를 지닌 환자의 치료에 있어 가장 적절한 치료로 생각된다.14,15)
Ⅸ인자에 대한 항체 발생으로 인한 아나필락시스 반응은 치료의 초기에 잘 생기고 생명을 위협할 정도로 심하게 발 생하며 정맥 주사를 놓기 어려운 아주 어린 나이에 생길 수 있으므로 Ⅸ인자의 첫 10～20회 투여시 응급 상황에 대처 할 수 있도록 준비해 두는 것이 좋다. 또한 중증도 혈우병 B 환아의 경우 진단시에 유전자 분석을 하여 유전자의 완 전 결손 또는 주요 이상이 있는 경우 추적 관찰의 대상으로 선별하는 것이 바람직할 것이다.9)
요 약
저자들은 국내에서 보고된 바 없는 22개월된 혈우병 B 환아에서의 Ⅸ인자 투여 후 생긴 아나필락시스 반응 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다. 환아는 Ⅸ인자 투여 후 갑 자기 청색증을 동반한 호흡곤란 등의 증상이 있어 본원 응 급실로 내원하였다. 당시 수면 후 증상은 회복되었다. 다
190 신수아 외 2인 : 혈우병 B 환아에서 Ⅸ인자 투여 후 발생한 아나필락시스 1례
음번 Ⅸ인자 투여 후에도 동일 증상이 나타났으며 산소 투 여하면서 증상은 호전되었다. 연속적인 아나필락시스 반응 이 있어 이에 대한 검사를 시행하였고 기존에 음성이었던
Ⅸ인자 항체가 양성으로 나왔다(8.8 Bethesda Unit). 향 후 Ⅶ인자 또는 희석한 Ⅸ인자 투여 등으로 치료 방법을 바 꾸기로 계획하고 퇴원하였다.
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