2008;22:92-96 □ 원 저 □
92
책임저자：이승규, 서울시 송파구 풍납동 388-1 서울아산병원 외과, 138-736 Tel: 02-3010-3485, Fax: 02-474-9027 E-mail: [email protected]
건강 공여자 교환을 통한 성인 생체간이식: 서울아산병원에서의 초기 경험
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실
이효준ㆍ황 신ㆍ이승규ㆍ안철수ㆍ김기훈ㆍ문덕복ㆍ하태용ㆍ송기원ㆍ박광민ㆍ정동환ㆍ류제호ㆍ박정익 김관우ㆍ고경훈ㆍ최남규
Living Donor Exchange Program for Adult Living Donor Liver Transplantation: Preliminary Experi- ence at the Asan Medical Center, Korea
Hyo-Jun Lee, M.D., Shin Hwang, M.D., Sung-Gyu Lee, M.D., Chul-Soo Ahn, M.D., Ki-Hun Kim, M.D., Deok-Bog Moon, M.D., Tae-Yong Ha, M.D., Gi-Won Song, M.D., Kwang-Min Park, M.D., Dong-Hwan Jung, M.D., Je-Ho Ryu, M.D., Jeong-Ik Park, M.D., Kwan-Woo Kim, M.D., Kyung-Hoon Ko, M.D. and Nam-Kyu Choi, M.D.
Division of Liver Transplantation and Hepatobiliary Surgery, Department of Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: When performing donor screening for living donor liver transplantation (LDLT) for an adult patient with end- stage liver disease, ABO blood group incompatibility is the most common cause of donor exclusion. To cope with this problem without performing ABO-incompatible LDLT, living donor exchange program has been maintained at the Asan Medical Center, Seoul, Korea since September 2003. Here we introduce the clinical experience of 6 cases of adult LDLT allocated by living donor exchange program. Methods: From February, 1997 to December 2006. 1208 cases of adult LDLT were performed in our institution. Among them, there were 6 cases allocating through donor exchange program to avoid ABO blood group mismatching. Three sets of 2 donor-recipient combination pairs were made after direct one-to-one donor-recipient matching. Results: Two sets of donor exchange LDLT were performed on elective surgery basis, but one in emergency situation. Two living donors and 2 recipients underwent LDLT operations at the same time at the same institution. All 6 living donors recovered well.
All of the 6 recipients are doing well to date although 1 recipient had undergone prolonged intensive care for surgical
complications. There was no emotional or psychological conflict related to donor exchange program. Conclusion:
This is the world-first report on donor exchange adult LDLT.
Although this is a preliminary report with only 3 sets, donor exchange program for adult LDLT appears to be a feasible modality to promote LDLT. We believe it can be applicable to a wider population of LDLT after widespread consensus formation. (J Korean Soc Transplant 2008;22:92-96)
Key Words: Liver transplantation, Living donor, Donor ex- change program
중심 단어: 간이식, 생체공여자, 교환이식
서 론
간이식은 말기 간질환 환자에 있어 궁극적인 치료로 정 착되었다. 뇌사 장기공여자 숫자의 상대적인 부족은 생체 간이식이라는 대안을 만들게 하였다. 특히 뇌사 장기공여 자가 절대적으로 부족한 동아시아에서는 간이식 수술의 대 부분이 생체간이식 형태로 시행되고 있다.
성인 생체간이식은 공여자의 확보와 특성에 따른 여러 가지 제한을 동반한다.(1) 우선적으로 혈액형이 적합해야 하고, 간 자체가 가지는 해부학적 구조 및 절제가능 간 용적 등이 공여자의 안전을 보장하고, 수혜자에서의 순탄한 회 복을 가능하게 해야 한다.
간이식에서 공여자 선정의 일차적인 선별과정은 ABO혈 액형 적합성 판별이다. 최근 ABO혈액형 부적합 간이식이 세계적으로 산발적으로 시행되고 있지만, 대부분 소아를 대상으로 하고 성인에서는 아직 아주 드물다. 또한 성인에 서의 ABO혈액형 부적합 간이식의 결과는 아직 만족스럽지 않은 상태이다.(2-4)
신장이식 시에는 해부학적 구조에 대한 제한은 간이식에 비해 훨씬 적지만, 면역학적 측면에서 수혜자에 따른 공여 자의 선정에 많은 제한이 따른다. 1명의 환자에 연계된 생 체 신장 공여자의 숫자는 극히 제한적이기 때문에, 이식 가 능성을 높이기 위하여 공여자를 서로 맞바꾸는 프로그램을
Table 1. Demographic profiles of living donors undergoing donor exchange program for liver transplantation
No. Age/
Sex
ABO/Rh blood group
Relationship to the recipient
Height (Cm)
Weight (Kg)
Right liver volume
(mL)
Left liver volume
(mL)
Left liver proportion to total
liver volume (%)
Hepatic
steatosis Complication
D1 49/M O＋ Good Samaritan 168 70 759 383 33.5 10% None
D2 31/M A＋ Nephew 167 74 746 390 34.3 25% None
D3 42/M B＋ Brother 166 56 615 352 36.4 5% None
D4 33/M A＋ Son 169 69 907 468 34.0 15% None
D5 28/M B＋ Son 174 71 609 424 41.0 10% None
D6 20/M A＋ Son 170 84 942 493 34.3 2% Pneumothorax
통한 교환 신장이식이 현재 시행되고 있다.(5-7)
성인 생체간이식에서도 교환 신장이식과 동일한 목적으 로 공여자 교환 프로그램을 시행한다면, 간이식의 가능성 을 높일 수 있고 ABO혈액형 부적합에 따른 예후 불량도 해소할 수 있을 것이다. 그러나 이에 대한 보고는 아직까지 는 없는 실정이다. 저자들은 이와 같은 목적으로 2003년 9 월부터 성인 생체간이식시 공여자 교환이식 프로그램을 시 행하고 있는데, 이 연구에서는 그에 대한 초기 경험을 소개 하고자 한다.
방 법
1997년 2월부터 2006년 12월까지 서울아산병원에서는 1,208예의 성인 생체간이식을 시행되었다. ABO혈액형 부 적합 간이식은 소아에서만 시행되었고, 성인에서는 시행되 지 않았다. 2003년 중반에 교환 생체간이식 프로그램을 시 작하였고, 2003년 9월부터 2006년 9월까지 3회의 교환 성인 생체간이식이 시행되었다.
교환 이식을 위한 프로그램은 서울아산병원 장기이식센 터를 중심으로 운영을 시작하였고, 홍보를 하였다. 수혜자 를 지정하지 않는 순수 기증자들에게도 교환이식에 대해 충분한 정보를 제공하였다. 건강 공여자의 맞교환으로 2쌍 의 공여자-수혜자 조합이 성립되면, 3개월 이내에 2쌍의 성 인 생체간이식 수술이 동시에 시행되도록 일정을 조정하였 다. 이 프로그램에서는 1：1의 공여자 맞교환만을 시행하 였고, 다수의 공여자와 수혜자가 참여하는 순환 교환은 아 직 시행되지 않았다. 교환이식시의 조정 시에는 가능한 한 두 명의 공여자가 비슷한 신체적 조건을 가지도록 하였고, 수혜자의 말기 간질환 정도도 과도하게 진행되지 않아서 양호한 경과를 기대할 수 있도록 하였다. 교환이식 때문에 공여자 및 수여자 조합에서 공여자의 안전과 수혜자 예후 상의 불이익이 발생하지 않도록 배정하는 것을 가장 기본 적인 원칙으로 잡았다. 따라서 교환 프로그램의 1차적인 목 적은 ABO혈액형 부적합을 극복하는 것을 지향하도록 하였 다.
교환이식시의 모든 공여자들은 일반적인 건강 공여자에 서 보다 더 엄격하게 임상적 및 사회적 평가를 시행하여 심리적 갈등 등이 생길 가능성을 최소화하였다. 추가적으 로 정신과적 심리 평가를 시행하였다. 교환이식 시에는 공 여자와 수혜자가 아무런 연관 관계가 없기 때문에 국립장 기이식관리센터에 별도로 취지를 설명하고 승인을 받았다.
공여자 선정의 승인 과정은 일반 비혈연간 간이식에 준하 였다. 간이식수술이 순차적으로 시행될 경우 합병증 발생 이나 변심에 의해 장기기증 상의 논란이 발생할 가능성이 있기 때문에, 그러한 가능성을 피하기 위하여 두 쌍의 생체 간이식 수술은 같은 병원에서 동시에 시행되었다.
성인 생체간이식 수술 및 수술후 관리는 통상적인 생체 간이식시와 동일하게 시행되었다. 자세한 수술 술기와 수 혜자 관리는 이전에 보고하였다.(1,8-10)
결 과
1) 공여자 특성
첫 교환이식 생체간이식은 건강 기증자가 없는 환자 1명 을 포함하여 순수 공여자와 조카의 맞교환으로 2003년 9월 에 시행되었다. 이 순수 공여자는 이전에도 신장이식을 위 해 순수 기증을 한 경험이 있었다. 두 번째 쌍에서는 형제와 아들이 서로 맞바꾸어 2004년 4월에 기증을 하였다. 세 번 째 쌍에서는 아들끼리 서로 맞바꾸어졌고, 2006년 9월에 시 행되었다. 공여자는 가능한 신체 조건과 구득 간절편의 크 기 등이 비슷하도록 맞추어 교환이식에 따른 예후상의 차 이가 생기지 않도록 하였다(Table 1). 공여자들은 모두 남자 이었고, 평균연령은 33.8±9.4세(범위 20∼49세)이었다.
공여자들은 간 기증후 모두 순탄하게 회복되었다. 세 번 째 쌍의 공여자 1명에서 간기증 수술 중 마취시 중심관정맥 삽입시술과 연관되어 경도의 기흉이 발생하였지만, 가는 경피적 배액관을 삽입하여 수일 간 조절한 후 치료되었다.
6명의 공여자들은 모두 수술 후 1년째에 컴퓨터 단층촬영 및 혈액검사를 시행하여 특별한 문제가 없는 것을 확인하 였다.(1)
Table 2. Demographic profiles of the recipients undergoing donor exchange program for liver transplantation
No. Age
ABO/Rh blood group
Primary disease
Height (cm)
Weight (kg)
MELD score
UNOS status
Operation date
Graft type
Graft weight
(g)
GRWR Complication Patient survival
R1
R2
R3
R4
R5
R6 54/F
54/F
57/M
61/F
59/M
48/M AB＋
B＋
A＋
B＋
A＋
B＋
HBV LC
PBC
HBV LC, HCC
Alcoholic LC
Subacute liver failure, Alcoholic
and HCV LC Acute-on-chronic
exacerbation, HBV LC
150
157
164
148
173
165 52
48
51
46
73
69 6*
22
21
14
40
36 3
2B
2B
2B
2A
2A
Sep. 2003
Sep. 2003
Mar. 2004
Mar. 2004
Sep. 2006
Sep. 2006 LL
LL＋S1
LL
MRL
MRL
ERL 460
450
470
670
850
610 0.89
0.94
0.93
1.46
1.17
0.88
None
None
None
None
Pneumonia, renal failure
None
Alive to date for 52 mos Alive to date
for 52 mos Alive to date
for 46 mos Alive to date
for 46 mos Alive to date
for 16 mos
Alive to date for 16 mos
HBV = hepatitis B virus; HCV = hepatitis C virus; LC = liver cirrhosis; HCC = hepatocellular carcinoma; MELD = model for end-stage liver disease; UNOS = United Network for Organ Sharing; LL = left lobe graft; LLl＋S1 = left lobe plus caudate lobe graft; MRL
= modified right lobe graft; ERL = extended right lobe graft; GRWR = graft recipient weight ratio. *this patient experienced repeated episodes of variceal bleeding.
2) 수혜자 특성
교환 간이식을 시행한 이유는 5명에서는 ABO혈액형 부 적합 건강공여자만 있었고, 1명은 공여자가 전혀 없었기 때 문이었다.
수혜자들의 원인 질환은 B형 간염에 의한 간경변 3예, 일 차성 담도경화증 1예, 자가면역성 간염 1예 및 전격성 간부 전 1예이었다(Table 2). 첫 번째와 두 번째 쌍은 충분한 대기 기간을 가지고서 맞교환 조정이 가능했지만, 세 번째 쌍에 서는 간이식을 받아야 하는 환자 2명의 상태가 급격히 나빠 지는 응급 상황(UNOS status 2A)에서 적절한 공여자가 없어 교환이식이 시행되었다.
수혜자들은 남자가 3명이었고, 평균 연령은 55.5±4.6세 (범위: 48∼61세)이었다. MELD 점수는 평균 23.2±12.9 (범 위: 6∼40)이었다. 이식공여간의 종류는 변형우엽 2예, 확대 우엽 1예, 좌엽 2예 및 좌엽 및 미상엽 1예이었다.
간이식수술 후 세 번째 쌍의 수혜자 1명을 제외하고는 모 두 순탄한 회복 경과를 보였다. 세 번째 쌍의 1명의 수혜자 는 응급으로 시행한 간이식후 초기에 경한 급성거부반응이 발생하여 스테로이드 요법으로 치료받던 도중 폐렴이 다시 악화되어 장기적인 집중치료를 받았다. 인공호흡기 사용 및 기도절개, 신부전에 의한 신장투석 등을 요하는 등의 5 개월간의 장기입원 치료 후 호전되어 퇴원하였다. 이들 수 혜자 6명은 모두 2008년 1월 현재 모두 생존해 있고, 별다른
합병증 없이 양호한 간기능을 보이고 있다.
고 찰
교환이식 프로그램은 공여자와 수혜자의 효율적인 선택 을 위하여 신장이식에서 먼저 도입되었다. 1986년 Rapaport 에 의해 고안된 이후(11) 한국에서는 1991년부터 시행되었 고,(12) 현재 전국 단위의 교환 신장이식 프로그램이 시행 되고 있다.(7) 그러나 교환 간이식 프로그램은 세계적으로 아직 보고된 바가 없고, 이 연구가 첫 보고에 해당한다.
교환 생체간이식은 통상적인 생체간이식과 다른 2가지 측면을 가진다. 첫째, 대부분의 생체간이식은 공여자와 수 혜자가 혈연 관계를 가지는데, 교환 생체간이식 시에는 이 와 같은 유대를 벗어나게 된다. 뇌사자 장기기증자가 거의 없는 일본에서는 국민 정서상 현재까지 교차 간이식은 고 려대상이 되지 않는다고 하고, 대신 상당수의 ABO부적합 간이식이 성인 환자에서도 시행되고 있다.(2) ABO부적합 성인 간이식은 최근 anti-CD20 monoclonal antibody (Rituxi- mab)을 이용한 간이식 전처치를 통하여 예후가 향상되고 있기는 하지만,(13) 여전히 심각한 합병증의 위험은 높은 상태이다.(2,3) 한국에서는 교차 신장이식이 현저하게 활성 화되지는 못했지만, 이식가능성을 높이는 실현가능한 방법 이라는 데는 공감대가 형성되어 있기 때문에 교차 간이식 도 보다 자연스럽게 받아들여질 가능성을 가진다. 국립장
기이식관리센터에서의 생체 간이식 승인시 혈연간의 연관 성이 없는 경우 승인에 대한 심사가 현행법에 따라 매우 엄격하게 시행된다. 그러나 저자들의 경험상 교차이식 시 에는 법이 허용하는 한도 내에서 어느 정도 융통성 있게 조절될 수 있었다. 최근 20세 미만의 자녀가 부모에게 간을 공여하는 경우가 아주 드물지는 않는데, 현행법상 16∼20 세의 공여자는 4촌 이내의 환자에게만 장기기증을 허용하 기 때문에 비혈연 관계의 환자에게 공여해야 하는 교환이 식시 발생가능한 경우의 수를 따지면 법적인 제한이 될 가 능성이 있다.
둘째, 2명의 공여자와 2명의 수혜자에 대한 수술이 동시 에 시행되는 것이 바람직하다는 것이다. 대부분의 수술이 동일하고 수술 시간이 길지 않아 수술에 대한 부담이 상대 적으로 적은 신장이식의 경우에도 교차이식 시에는 동시에 이식을 하는 것을 원칙으로 삼고 있다. 생체간이식은 신장 이식과 비교하여 수술 중 더 많은 돌발 변수를 가지게 되고, 수술후 예후도 예측이 어려운 경우가 드물지는 않기 때문 에 순차적인 간이식은 여러 종류의 갈등을 유발할 소지가 있다. 따라서 교차 간이식 시에도 동시 이식을 원칙으로 잡 는다. 그러나 2명의 공여자와 2명의 수혜자가 동시에 생체 간이식 수술을 받는 것은 그만한 인력이 동원되고 설비를 갖춘다는 자체가 세계적으로도 흔하지 않은 실정이다. 실 제적으로 많은 수의 생체간이식을 전문적으로 시행하는 아 주 소수의 간이식 센터에서만 가능하다는 현실적인 한계를 가진다. 저자들의 경우 교차이식이 아닌 경우에도 2명의 공 여자와 2명의 수혜자가 동시에 수술을 받는 경우가 매주 1∼2차례 시행될 정도로 흔하기 때문에 교차 이식 자체가 간이식수술 과정과 수술후 관리에 별다른 영향을 주지는 않았다. 따라서 이 연구에서의 공여자와 수혜자에서의 양 호한 회복은 통상적인 간이식 결과와 동일한 것이 당연하 다고 생각된다.
저자들은 매년 200예 이상의 성인 생체간이식을 시행하 지만, 교차 생체간이식은 지난 4년간 3예 뿐일 정도로 드물 게 시행되고 있다. 공여자의 혈액형이 적합하지 않아서 간 이식을 받지 못하는 말기 간질환 환자들은 자주 만나게 되 지만, 아직은 교차 간이식을 선택하려는 환자 및 가족의 수 는 아주 드문 실정이다. 한국에서 뇌사 장기공여자의 숫자 는 간이식 대기자에 비해 절대적으로 부족한 실정이다.
2007년도 말 현재 국립장기이식관리센터에 등록된 간이식 대기자 수는 3,143명이지만, 2007년 1년간 발생한 뇌사장기 기증자 수는 148명에 불과하였다. 저자들은 2006년과 2007 년의 2년간 58예의 뇌사자 간이식을 시행했는데, 그 중 29 예(50%)는 status 1과 2a의 긴급 간이식에 해당하였다. 이러 한 상황을 감안하면, 일반 대기 환자들이 뇌사자 간 장기를 기증받을 가능성은 아주 낮다. 수혜자의 입장에서는 이전 에는 없던 적절한 건강 공여자가 갑자기 생기는 경우를 기 대하기 어렵기 때문에, 교환 간이식은 혈액형 부적합에 의
한 공여 제한을 해소하는 효과적인 방법이 될 수 있을 것이 다.
교환 이식을 원활하게 하기 위해서는 우선적으로 교환 이식을 원하는 대기자의 숫자가 어느 정도 확보되어야 한 다. 신장이식의 경우 면역학적 적합성이 중요하고 그에 따 라 적절한 공여자를 고르기가 어려운 경우가 적지 않아서, 1：1 매칭 보다는 다수에서의 순환 배정 등이 필요하여 교 환이식 프로그램에 등록을 하더라도 적절한 공여자를 선정 받는데 어려움이 많다.(5-7) 반면, 생체 간이식 시에서는 혈 액형이 적합하고 적정한 크기의 간절편을 기증할 수 있으 면 간이식 수술이 가능한 만큼 1：1 매칭이 보다 쉽게 만들 어 질 수 있을 것으로 생각된다. 이 연구에서의 증례들은 모두 1：1 매칭이 가능하였다. 교환이식 대기자의 숫자를 늘이기 위하여 저자들도 계속적으로 교환 간이식에 대해 홍보를 하고 있다.
이 연구의 첫 번째 교차이식쌍에서 처럼 순수 공여자가 포함되면 매칭이 보다 쉬워질 수 있다. 그러나 저자들은 순 수공여자의 안전을 위하여 가능하면 간좌엽을 구득하는 원 칙을 가지고 있다. 실제적으로 대부분의 순수기증자는 간 좌엽 또는 좌외측구역 절편을 기증하여 2：1 생체 간이식 시 1명의 공여자가 되었다. 따라서 좌엽은 크기가 대부분 제한적인 만큼 순수기증자가 포함되는 경우에는 큰 체격의 수혜자는 매칭이 되기 어려울 것으로 생각된다.
결론적으로, 저자들은 ABO혈액형 부적합을 피하기 위하 여 세계 최초로 3쌍의 성인 교환 생체간이식을 시행하였고, 현재까지 6명의 공여자와 6명의 수혜자가 건강하게 지내고 있다. 저자들의 증례 수는 적지만, 교환 생체간이식이 한국 실정에서 성인 말기 간질환 환자들이 양호한 예후를 기대 하면서 간이식을 받을 수 있는 가능성을 높일 수 있는 방법 이라고 생각된다. 향후 교환 간이식에 대한 공감대가 확산 되고 홍보를 통하여 널리 소개되게 되면, 공여자 교환 프로 그램을 통하여 좀더 많은 환자들이 간이식의 혜택을 받을 수 있을 것으로 기대된다.
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