ABSTRACT : Background : This study aimed to monitor the Adverse Drug Reaction (ADR) report- ing system in terms of pharmacovigilance in the field of Korean medicine. In addition, we investigat- ed more efficient ways to monitor ADRs and systematic information about the safety of Korean med- icine. This study provides a means by which Korean medicine restores reliability as well as an oppor- tunity for the development of pharmacovigilance.
Methods : The cases on Korean medicine ADR were collected from March 2014 to December 2014 in Kyung Hee University Korean medicine Hospital. Drug adverse events were monitored using a causality assessment by WHO-UMC Causality Assessment, Naranjo, KA indicators. The cases of ADRs were analyzed based on WHO-Adverse Reaction Terminology and System Organ Class (SOC) code.
Results : Based on the report, of the 227 cases of ADR, a total of 141 cases from 135 patients were confirmed. Regarding the frequency of ADRs, diarrhea was the most common adverse reactions in 37
한방의료기관에서 자발적 보고된 한약의 약물이상사례 분석
이상학
a,b, 송보완
a, 최혁재
a,�, 김은영
b,c,�경희의료원 약제본부
a, 중앙대학교 의약식품대학원
b, 중앙대학교 약학대학
cThe Analysis of Herbal Medicine-Associated Adverse Drug Reactions Spontaneously Reported in a Korean Medicine Hospital
SangHak Lee
a,b, BoWan Song
a, HyuckJai Choi
a,�, and EunYoung Kim
b,c,�Division of Pharmacy, Kyung Hee Medical Center, Seoul, 02447, Republic of Korea
aGraduate school of Food and Drug Administration, College of Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul, 06974, Republic of Korea
bCollege of Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul, 06974, Republic of Korea
c투고일자 2017.1.10; 심사완료일자 2017.2.7; 게재확정일자 2017.3.3
�교신저자 김은영 Tel:02-820-5791 E-mail:[email protected]
�공동교신 최혁재 Tel:02-958-9539 E-mail:[email protected]
Original Articles
cases (16.3%), followed by abdominal pain in 19 cases (8.4%), dyspepsia in 19 cases (8.4%), and headache in 15 cases (6.6%). Separating frequency of ADRs by the SOC, the most frequent were gas- trointestinal disorders, 117 cases (51.5%); followed by systemic disease, 35 cases (15.4%), central and peripheral nervous system disorders, 24 cases (10.6 %), and skin and appendages disorders, 20 cases (8.8%). Forty-four cases (19.4%) showed simultaneous intake of Korean medicines and Western medi- cines.
Conclusion : Spontaneous ADR reporting in healthcare should be actively conducted in Korean medicine medical institutions. There is a need for ongoing public education and outreach by oriental doctors, nurses, and oriental pharmacists. Pharmacovigilance is needed in the training of experts, to ensure progress.
[Key words] ADR, Adverse Drug Reaction, Herbal-drug-associated ADR, Korean Medicine
연구배경 및 목적
약물이상반응(Adverse Drug Reaction, ADR)이란 의약품 등을 정상적인 용법에 따라 투여∙사용 중 발생 한 이상하고 의도하지 않은 반응으로서 해당 의약품 등 과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우를 말하며, 이러 한 약물의 이상사례 또는 약물관련문제의 탐지∙평 가∙해석∙예방에 관한 과학적 연구 및 활동을 약물감 시(Pharmacovigilance)라고 한다.
1)탈리도마이드에 의한 약화사고 이후 World Health Organization (WHO)에서는 국제약물부작용모니터링체계를 구축하 였으며, 그 업무를 WHO-UMC (Uppsala Monitoring Centre)에서 수행하고 있었다.
2)국내 식품의약품안전 처(이하 식약처)에서도 1988년부터 시작한 자발적 부 작용보고제도를 바탕으로 약물감시 관련제도를 정비하 여 2006년 식약처에서 지정한 3개의 지역약물감시센 터운영 및 2009년 약물감시사업단의 출범으로 현재 총 27개의 전국 단위 지역약물관리센터가 운영되고 있 다.
3)한국의약품안전관리원은 2013년 식약처에 신고된 부 작용을 수집검토 평가하기 위해 식약처 산하단체로 지 역의약품감시센터를 관리운영하고 있으며, 자발적부 작용보고제도를 통하여 보건의료인과 환자 및 일반인
들의 자발적 부작용 보고를 독려하고 있다.
3)이러한 다 양한 노력을 통해 의약품 부작용 보고건수는 2006년 6,239건, 2010년 64,143건, 2014년 183,554건으로 해마다 급격히 증가 양상을 보이고 있다.
3)하지만 지역 약물감시센터에서는 병원처방 전문의약품 위주의 이상 사례가 주로 수집되며, 소비자로부터의 이상사례보고 와 일반의약품 및 한약에 관한 약물이상사례보고는 많 지 않다.
4)한약의 약물이상사례보고는 인과성 평가에 필요한 정보의 부족, 복합적인 약물성분의 구성과 관련 데이터베이스의 부재 등 여러 가지 어려움으로 인하여 정확하게 파악하기 힘든 측면이 있어 약물이상반응이 의심될 때 그 반응이 정말 한약에 의한 것인가라는 기 본적인 물음에서 시작하여, 만약 한약에 의한 것이라 한다면 구성 한약재 중 어떤 한약재에 기인하며, 그 한 약재의 어떤 유효성분에 관련되어 발생한 것인지 등에 대해 정확한 평가를 내리는 것은 더욱이 쉽지 않다. 이 러한 사유에는 한약의 특성상 단일성분 약리활성을 가 진 일반적인 화학합성의약품 등에 비해 약리학적, 독성 학적 특성에 대한 관련 정보 부족, 한약의 부작용에 대 한 인식 부족, 약물감시체계부분에 대한 체계적인 활성 화 및 필요성에 대한 인식이나 공감대 부족 등에 기인 하는 것으로 평가해 볼 수 있다.
하지만 중국, 일본 등의 유사 한약 문화권에서는 국가
차원의 한약의 부작용 보고체계를 운영 중이며, 특히 중국의 경우 전체 약물부작용 보고건 중 한약에 의한 부작용 보고가 20%까지 이르는 것으로 보고되고 있 다.
4)일본의 경우 1990년에 소시호탕에 의한 간질성 폐 렴 보고를 기점으로 한약의 부작용에 관심이 높아졌 다.
5)국내에서도 약인성 간손상의 원인 중 약 28%가 한약에 의한 것으로 확인되었다는 연구결과가 있는 만 큼 한약의 안전한 사용과 정보 체계 구축을 위한 노력 과 관심이 적극적으로 요구되는 시점이다.
6)최근 한 한방병원에서 한의사들에 의한 약물이상사 례관련 연구가 보고되어 한약부작용에 대한 연구가 진 행되고 있다는 것을 보여주는 좋은 선행사례가 되겠으 나 이는 자발적 보고자가 아닌 보고된 사례를 연구 목 적으로 평가하는 연구라는 부분이 제한점으로 제안되 고 있다.
7)본원의 경우 지역의약품안전센터로 지정되어 있지는 않으나 원내 처방전산시스템상 의약품 이상반응을 보 고하는 체계가 구축되어 있다. 약물이상반응 보고체계 의 경우 환자가 자발적 약물이상반응을 호소하며 진료 과를 내원하면, 해당 진료과를 통해 약물이상반응 관련 1차 정보가 수집되고, 이후 한방약국을 거쳐 2차 접수 가 이루어 진다. 이를 바탕으로 한약사가 원내 처방전 산시스템(Order Communication System, OCS)에 수집된 정보를 입력하고 최초 보고가 이루어지고 있다.
본 연구에서는 한방병원의 한약에 의한 자발적 약물 이상사례보고를 분석하여, 약물감시체계 측면에서 원 내 부작용 보고시스템을 통한 보고사례 분석을 통해 한 약의 약물이상반응의 전반적인 현황을 파악하고자 하 였다. 또한 한약 복용 시 이상사례에 대한 인과성평가 및 심각도 등을 분석하여 효율적인 부작용 모니터링 체 계구축을 도모하고자 하였다. 이를 통해 향후 체계적이 며 구체적인 한약의 안전성관련 정보구축을 도모하고, 한약의 정보에 근거한 한약의 약물감시체계 발전의 계 기를 마련하고자 하였다.
연구방법
1. 연구디자인 및 연구대상 선정 및 제외 기준
본 연구는 경희대학교 한방병원 기관윤리심의위원회
의 승인(KOMCIRB-150904-HR-037)을 받은 연구 계획서에 따라 진행하였다. 2014년 3월 1일부터 2014 년 12월 31일까지 원내 약물이상반응보고 시스템을 통 해 접수된 부작용 사례중 의심약물이 경희대학교 한방 병원(입원, 외래, 응급실)에서 처방받은 한약으로 확인 된 환자를 대상으로 후향적 연구를 시행하였다.
선정기준은 해당 연구기간 중 원내 OCS 약물이상반 응 보고시스템을 통해 보고된 환자를 대상으로 하였으 며, 보고가 되기는 하였으나 관련정보 누락 및 전자의 무기록(Electnonic Medical Record, EMR)에 해당기 록이 부정확한 환자는 대상에서 제외하였다. 원내 OCS상의 약물이상반응 보고서에 최초보고자가 입력 한 모든 내용을 초기 검토하였고, 연구자가 EMR에서 관련 내용을 추가로 확인하여, 의심약물과 이상사례 관 련내용을 추가하고 부정확한 정보는 보완해 최종 자료 를 분석하였다.
2. 약물이상반응의 분류 및 이상사례 조합
보고된 한약의 약물이상사례는 국제 표준 분류체계 인 WHO-Adverse Reaction Terminology (WHO- ART) 092 버전의 우선순위 용어(Preferred Terms, PT)에 따라 분류하고 신체기관분류체계인 System- Organ Class (SOC)로 이상사례 종류 및 분포를 분석 하였다(Appendix I). WHO-ART는 신체기관계분류 (SOC), 상위수준용어(High Level Terms, HLT), 우 선순위 용어(Preferred Terms, PT), 하위포함용어 (Included Terms, IT)로 구성되며 각 단계별로 계층구 조로 이루어져 있다.
8),9)대상약물은 한약제제로 1개의 의심약물에 1개의 이상사례를 조합하여 한 건의 이상 사례를 생성하였다. 예를 들어, 1개의 의심약물에 2개 의 이상사례가 있으면 조합하여 두 건의 이상사례조합 을 생성하였다.
3. 병용약물
일차적으로 보고서를 확인하고 다음으로 원내 OCS
와 EMR을 통해 약물이상반응 발생 전후로 복용 중이
던 약물을 추적하여 약물이상반응 발생 당시 의심약물
외에 다른 약물을 병용하고 있었는지 조사하였다. 이때
약물병용 상황은 의심약물로 지목된 한약만을 단독으 로 복용하고 있던 경우와 기타 약물을 병용하고 있던 경우로 크게 구분하였다.
4. 인과성 평가
이상사례의 인과성 평가도구로 WHO-UMC 인과성 평가지표/Naranjo 지표/한국형 알고리즘 버전 2.0 (Korean Algorithm for ADR Causality Assessment version 2.0)를 사용하였다. WHO-UMC 인과성 평가 지표(이하 UMC지표)는 시간적 선후관계, 투여중단 혹 은 재투약 정보, 병용약물이나 수반질환 등 다른 원인 에 의한 설명 가능성 여부를 기준으로, 약물과 이상사 례 간의 인과 관계를 확실함(Certain), 상당히 확실함 (Probable/likely), 가능함(Possible), 가능성 적음 (Unlikely), 평가곤란(Conditional/Unclassified), 혹 은 평가불가(Unassessable /Unclassifiable)로 분류 한다(Appendix II). 2차 인과성 평가도구로 Naranjo 지표를 적용하여 인과성 평가를 시행하였다
10)
(Appendix III). 또한 한국형 알고리즘 버전 2.0을 적 용하여 인과성 평가를 추가로 시행하였다. 한국형 알고 리즘 버전 2.0은 시간적 선후관계, 감량 또는 중단반 응, 이상사례의 과거력, 병용약물의 효과, 비약물 요인 의 영향, 허가사항 반영여부(기존에 알려진 지식), 재투 여 반응, 검사결과의 8개 항목에 대해 점수를 매기고 합산 결과를 기준으로 인과성을 평가하는 점수형 알고 리즘이다(Appendix IV). 인과성 평가의 1차 보고 및 평가는 한약의 약물이상사례를 2년 이상 보고해왔던 한약사가 하였고, 2차 평가 및 검토는 임상전문약사가 함께 시행하였다. 추가적으로 양약에 대한 인과성 평가 도구로 개발 사용된 인과성 평가체계들이 한약의 이상 사례분석 시에도 어떤 차이를 보이는 지 확인하기 위해 인과성 평가도구들간의 차이점을 비교해 보았다.
5. 중증도
약물이상반응의 중증도 평가를 위해 식약처의 중증 도 기준을 사용하였다. 식약처 중증도 기준은 약물이상 반응이 일상 생활 수행능력에 미치는 영향 등을 근거로 약물이상반응을 경증(Mild), 중등증(Moderate), 중증
(Severe)으로 구분하고 있다(Appendix V).
3)6. 통계방법
기술 통계를 위해 Microsoft Office Excel 2013 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA)를 사용하였다. 인과성 평가도구들 간의 차이점을 판단하 기 위해 Statistics for the Social Sciences Package (SPSS) software (version 19; IBM Corporation, Armonk, NY, USA)를 이용해 Chi-squared test와 Fisher’ s exact test 후 Bonferroni 보정을 수행하였 다. 유의수준은 0.05로 설정하였다.
결과
1. 이상사례 건수
해당기간 동안 입원환자의 약물이상사례는 보고된 바가 없어 제외하였다. 외래환자의 한약제제 전체 처방 건수 82,376건 중에 OCS 약물이상반응 보고시스템을 통해 10개월간 보고된 한약의 약물이상사례 보고건수 는 141건(0.17%)이었다. 이상사례를 경험한 환자는 135명이었는데 이 중 6명은 동일한 사람에게서 보고일 자와 약물이 다른 2건의 독립적 이상사례가 발생하여 한 사람 당 2건의 이상사례가 보고 되었고, 1명은 같은 약물을 보고일자가 일주일 간격을 두고 다른 이상사례 로 보고 되었다. 141건의 1차 원자료를 재검토 하여 총 31건에서 주요 내용을 수정 및 보완하였다. 수정 및 보 완내용은 2차 자료인 원내 OCS 보고서의 이상사례 오 기를 수정한 경우 1건, 병용약물 내용 보완 28건, 그리 고 의무기록을 검토하여 이상사례 내용을 수정한 경우 2건이었다.
원내 시스템에 최초 보고된 한약의 약물이상사례 141
건의 보고서의 인과성 평가수행을 위해 1개 의심약물
에 1개의 이상사례를 조합하여 총 234건의 의심약품-
이상사례 조합을 생성하였다. 한약의 약물이상사례 보
고건수는 외래환자를 대상으로 집계되었고, 의심약물
은 모두 제제약이었다. 의심약물로 보고된 약물은 의료
기관 조제실 제제, 일반의약품 중 한약제제, 의료보험
급여제제 이었으며, 보고자는 모두 한약사였다.
2. 인과성 평가
원내 시스템에 최초 보고된 한약의 약물이상사례 141 건 중 생성된 234건의 이상사례에 대한 인과성 평가를 실시하였다. UMC지표는 234건 중 가능함(Possible) 이 187건으로 가장 많았고, 다음으로 상당히 확실함 (Probable/likely)이 40건, 가능성 적음(Unlikely)이 7 건으로 평가 되었다. Naranjo 지표는 관련이 있을 가 능성이 있음(Possible)이 230건으로 가장 많았고 관련 여부가 의심스러움(Doubtful)이 4건이었다. 한국형 알
고리즘 버전 2.0은 가능성 있음(Possible)이 182건으 로 가장 많았고, 다음으로 가능성 높음(Probable)이 45건, 가능성 낮음(Unlikely)이 7건으로 가능성 낮음 을 평가 받은 경우 UMC지표 평가 결과와 같은 내용과 건수로 일치하였다(Table 1)(Fig. 1).
3. 이상사례 중 인과성 평가를 통한 약물이상반응으로 분류된 보고에 대한 분석
전체 234건의 이상사례접수 중 인과성이 배제된 7건 을 제외하고, UMC 지표와 한국형 알고리즘 버전 2.0
Probable/Likely 40(17.1) 45(19.2) 0
Possible 187(79.9) 182(77.8) 230(98.3)
Unlikely(Doubtful) 7(3) 7(3) 4(1.7)
Total 234 234 234
UMC지표 (%) KA (%) Naranjo (%) Table 1. Between-group comparison of the WHO-UMC vs KA vs Naranjo causality assessment
Fig. 1 Between-group comparison of the WHO-UMC vs Korean algorism vs Naranjo causality assessment
지표를 기준으로 인과성이 가능성 있음(Possible)이상 으로 평가된 이상사례 총 227건을 약물이상반응으로 분류하여 분석하였다. 총 227건 중 의료기관 조제실 제제 185건(81.5%), 일반의약품 한약제제 32건(14.1
%), 의료보험 급여제제 10건(4.4%)으로 나타났다. 의 료보험 급여제제와 일반의약품 한약제제의 약물이상반 응 총 42건 중 허가사항에 반영된 이상반응으로 확인 된 경우가 18건(42.9%)으로 나타났다. 18건 중 의료보험
급여제제가 3건, 일반의약품 한약제제가 15건이었다.
인구학적 특성으로 환자들은 3세에서 85세 사이에 분포하고 있었으며, 약물이상반응이 일어난 환자 135 명의 남녀 연령별 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.92). 발생 빈도는 50세에서 69세 사이의 연령층 에서 13건, 50건으로 남녀 모두 가장 높은 빈도로 조사 되었다(Table 2).
약물이상반응의 증상에 따른 빈도를 살펴보면 설사
Age (Mean ± SD) 54.4 ± 18.8 54.1 ± 22.3 54.5 ± 17.7 0.92
Number 135 32 103
≤29 (%) 17 (12.6) 6 (18.8) 11 (10.7)
30~49 (%) 25 (18.5) 4 (12.5) 21 (20.4)
50~69 (%) 63 (46.7) 13 (40.6) 50 (48.5)
≥70 (%) 30 (22.2) 9 (28.1) 21 (20.4)
Patients with herbal ADR
P value Females
Males Total
Table 2. Distribution of herbal-drug-associated ADRs by gender and age groups
Gastro-intestinal system disorders 117(51.5)
diarrhoea(37), dyspepsia(19), abdominal pain(19), heartburn(12), vomit- ing(8), GI distress(7), fullness abdominal(5), gastrointestinal pain(2), oral dryness(2), reflux oesophagitis(2), cramp abdominal(2), tympan- ites(1), constipation(1)
Body as a whole - general disorders
Skin and appendages disorders 20(8.8) urticaria(10), diaphoresis(6), skin eruption(2), itching(1), rash erythematous(1) Heart rate and rhythm disorders 10(4.4) tachycardia(8), palpitation(2)
Urinary system disorders 4(1.8) dysuria(2), face oedema(1), urinary frequency(1) Musculo-skeletal system disorders 3(1.3) muscle discomfort(3)
Neonatal and infancy disorders 1(0.4) coagulation disorder(1) Special senses other, disorders 1(0.4) taste bitter(1)
35(15.4) fever(8), chest ache(6), anasarca(5), allergic reaction(4), oedema(4), leg pain(3), chest distress(2), tiredness(1), upper limb oedema(1), hot flushes(1) Central & peripheral nervous
system disorders 24(10.6) headache(15), dizziness(9)
SOC(System Organ Classes) No. (%) Clinical Manifestations (n=227)
Table 3. Types of clinical manifestations of adverse drug reactions
가 37건(16.3%)으로 가장 많았으며, 다음으로 복통 19 건(8.4%)과 소화불량 19건(8.4%), 두통 15건(6.6%), 가 슴쓰림 12건(5.3%), 두드러기 10건(4.4%), 어지러움 9 건(4%)으로 나타났다. 약물이상반응 빈도를 SOC별로 구분하면, 위장관계장애가 117건(51.5%)로 가장 자주 나타났으며 전신적 질환 35건(15.4%), 중추 및 말초신 경계장애 24건(10.6%), 피부와 부속기관장애 20건 (8.8%)로 그 뒤를 이었다(Table 3).
중증도를 살펴보면 식약처 중증도 기준으로 약물이 상반응 총 227건 중 중등증(Moderate) 3건(1.3%), 경 증(Mild) 224건(98.7%)으로 대부분 경증에 속하였다.
약물병용상황은 최초 보고된 보고서의 기재된 내용 과 원내 전산시스템을 통해 원내처방을 확인하여 파악 하였다. 한약을 복용하는 기간 내에 양약을 처방 받아 복용하고 있는 것으로 파악되는 경우는 44건으로 19.4%를 차지하였다. 그 중 이상반응과 직접적인 관련 이 있는 약물 및 관련질환인 경우는 9건으로 한약과 위 장관련약물을 복용 중 위장관계장애가 발생한 경우는 4건, 한약과 신장관련 약물을 복용(환자보고) 중 부종 을 일으킨 경우 3건, 알러지 관련약물(Levocetirizine, Mupirocin)과 항생제(Amoxicillin)를 복용 중 두드러 기가 발생한 경우 1건, 한약과 순환계제(Aspirin, Acetyl-L-carnitine, Amlodipine besylate, Clopidogrel), 중추신경관련제(Etizolam, Celecoxib) 를 동시복용 중 응고장애가 나타난 경우가 1건이었다.
하나의 SOC에 같은 약물이 2회 이상 보고된 경우는 위장관계 장애에 견통도담탕, 용뇌소합원, 청뇌탕, 조 위승청탕, 거적취산, 반백탕가미, 귀비탕, 청혈강기 탕-동무, 방풍통성산, 형방사백산-동무, 해열탕, 조위 속명탕 등이 있었고, 피부와 부속기관 장애에는 지해, 중추 및 말초신경계 장애에는 유풍단과립, 형방사백 산-동무, 청혈단, 감비산, 보골공진단 등이 있었으며 전신적 질환에는 건각, 화감, 감비산, 건칠단 등이 있었 다(Table 4). 하나의 약물이상반응에 같은 제제 약물이 반복적으로 발생한 경우는 생간건비탕-가슴불편함, 감비산∙시호청간탕∙황련해독탕-구토, 형방사백 산∙감비산-두통, 쌍화탕-발열, 보골공진단-복통, 건 각-부종, 청혈강기탕-설사, 건칠단-알레르기반응으 로 각각 2건씩 발생하였다. 그리고 보골공진단-두통, 방풍통성산∙형방사백산-설사, 감비산-어지러움은
각각 3건씩 약물이상반응이 나타났다.
고찰
질병의 진단, 치료 또는 예방의 목적으로 사용되는 의 약품에 의해 발생되는 예기치 못한 부작용은 환자의 사 망률과 이환율의 중요한 원인이 되며, 이로 인해 정신 적, 육체적, 경제적 손실 또한 적지 않다.
11)미국의 한 연구에 의하면 1998년 8,208,960명의 입원환자를 대 상으로 조사한 결과 이중 ADR을 경험한 환자가 141,398명으로 약 1.73%가 되는 것으로 나왔다. 또 이 환자들의 사망률이 19.18% 증가하고 재원 기간도 8.25% 증가했다고 한다.
12)한약의 부작용으로는 1990년 이전 까지는 크게 문제 시 되는 경우는 없었지만 1990년대 일본에서 처음으로 소시호탕에 의한 간기능의 급격한 증상 악화가 보고되 면서 한약의 부작용에 관한 문제가 크게 다루어 졌다.
5)우리나라에서도 한약의 부작용과 안전성에 대한 관심 이 높아지고 있으며, 한약은 부작용이 없는 안전한 약 이라는 인식에도 변화가 생기고 있다. 한약도 양약과 마찬가지로 흡수, 분포, 대사, 배설의 약동학적 과정을 거치므로 그와 관련한 부작용이 당연히 발생 할 수 있
다.
4),13)중국, 일본 등에서는 국가적으로 한약의 의약품
부작용보고체계를 운영 중이며, 이를 활성화하기 위해 지속적으로 노력하고 있다. 각 국의 의약품부작용보고 체계에서 한약에 의한 부작용보고가 늘고 있으며 특히 중국의 경우 전체 약물부작용보고건 중 한약에 의한 부 작용 보고건이 20%까지 이르고 있다.
4)우리나라의 경 우 개별 조제한 한약에 대한 보고는 정확한 통계가 나 오지 못하고 있다.
4)최근 권 등 (2012)
14)과 김 등 (2015)
7)은 의료기관의 EMR을 기초로 한 연구를 통해 한약의 약물이상반응에 대해 보고한 바 있다. 따라서 이번 연 구에서도 2014년 3월부터 2014년 12월까지 축적된 부 작용 보고서를 통해 한약의 약물이상반응을 살펴보고 자 하였다.
인과성 평가의 결과를 보면 UMC지표와 한국형 알고
리즘 버전 2.0은 통계학적으로 유의한 차이를 나타내
지 못한 반면 Naranjo 지표의 경우는 이들 모두와 유
의한 차이를 나타냈다(Fig. 1). UMC지표는 234건 중
가능함(Possible)이 187건으로 한국형 알고리즘 버전
견통도담탕 abdominal pain dyspepsia
용뇌소합원 abdominal pain gi distress
청뇌탕 abdominal pain gastrointestinal pain
조위승청탕 vomiting dyspepsia
거적취산 abdominal pain reflux oesophagitis
반백탕가미 heartburn mouth dry
귀비탕 cramp abdominal diarrhoea
청혈강기탕-동무 abdominal pain diarrhoea(2)
양격산화탕-동무 heartburn dyspepsia
은하연교탕 gi distress fullness abdominal
청간탕가감-동무 diarrhoea dyspepsia
방풍통성산 diarrhoea(3)
형방사백산-동무 diarrhoea(3) abdominal pain dyspepsia 해열탕 fullness abdominal diarrhoea
조위속명탕 dyspepsia heartburn
보로 oral dryness gi distress
청장캡슐 heartburn vomiting diarrhoea
감비산 vomiting diarrhoea gi distress vomiting
보골공진단 dyspepsia abdominal pain(2)
한신시호청간탕 diarrhoea heartburn vomiting(2)
한신삼출건비탕 fullness abdominal abdominal pain
한신황련해독탕 vomiting(2)
보심건비탕 diarrhoea abdominal pain
쌍화탕 fever(2) chest ache
내소화중탕 chest ache oedema
생간건비탕 chest distress(2)
조위승청탕-동무 leg pain upper limb oedema
보온탕 chest ache fever
화감 chest ache fever
건각 oedema(2)
감비산 chest ache fever
건칠단 allergic reaction(2)
Clinical Manifestations Drug
Table 4. Repeated occurrence of the ADR*s with the same drug - SOC pairs
Gastro-intestinal system disorders
Body as a whole - general disorders
2.0 182건과 5건이 차이가 났다. 그 차이는 한국형 알 고리즘 버전 2.0이 가능성 높음(Probable)에서 5건이 더 많았다. 차이가 나는 5건의 내용을 살펴보면 1건은 한국형 알고리즘 버전 2.0의 감량 또는 중단 후 임상적 호전이 관찰됨의 항목에서 확인이 되어 가능성 높음 (Probable)이 된 반면, UMC 지표는 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반질환에 의한 것으로 보이지 않음의 항목에서 자료가 부족하여 가능함(Possible)이 되었다.
나머지 4건은 한국형 알고리즘 버전 2.0의 허가사항에 반영되어 있음의 항목에서 확인이 되어 가능성 높음 (Probable)으로 평가가 나왔다. Naranjo 지표는 관련 이 있을 가능성이 있음(Possible)이 230건과 관련여부 가 의심스러움(Doubtful)이 4건으로 UMC지표와 한 국형 알고리즘 버전 2.0와 차이를 보였다. 이러한 차이 는 위약 투여에 대한 반응, 약물농도 측정여부, 약물이 상반응을 뒷받침할 수 있는 객관적인 검사 유무 등에 대한 항목들에 대한 평가가 Naranjo 지표에 포함되어 있어 한약의 특성상 위의 관련정보를 확인하기 어렵기 때문인 것으로 풀이된다. 기존연구
9),15)에서 UMC 지표 와 Naranjo 지표의 비교에서도 두 지표간의 평가결과 가 차이가 있음을 확인하였다. 특히 세 가지 위약 투여 에 대한 반응, 약물농도 측정여부, 객관적인 검사유무 들의 항목들은 정확한 인과관계를 뒷받침하기엔 중요 한 정보들이지만, 실제 임상 환경에서는 그 유용성이 제한적이라는 결과도 일치하였다. 또한 위 세가지 지표 들의 재투여의 확인에 대한 내용의 경우 UMC지표에 서는 확실함(Certain)의 평가항목에 재투여에 대한 반
응이 포함되어 있으나 필요 시 재투여한다는 내용이 있 으며 상당히 확실함(Proba-ble/Llikely)에는 재투여 정보에 없음으로 판단하도록 유연성을 두고 있다. 하지 만 한국형 알고리즘 버전 2.0와 Naranjo 지표는 재투 여의 정보에 대해 점수항목으로 되어있어 인과관계를 평가함에 있어 유연성이 부족하다.
11)현실적인 의료환 경에서 약물이상반응 발생 후 약물 재투여는 본 연구에 서 한 건도 없었으며, 약물이상반응의 중증도가 중등증 이상일 경우에는 재투여는 더욱 어렵다.
16)Naranjo 지 표는 예기치 못한 약물이상반응이나 개발 중인 신약의 임상시험에 따른 약물부작용 평가에 유용하지만
8), 한 국의 의료환경에서 한약의 약물이상반응을 평가하기에 는 한국형 알고리즘 버전 2.0와 UMC지표가 더 적합한 양상을 보였으나 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
의료보험 급여제제와 일반의약품 한약제제의 약물이 상반응 총 42건 중 허가사항에 반영된 이상반응에 확 인된 경우가 18건(42.9%)으로 나타났다. 18건 중 의료 보험 급여제제가 3건, 일반의약품 한약제제가 15건이 었다. 이상반응이 허가사항에 반영된 약물들은 이상반 응을 확인 할 수 있는 부분이 어느 정도 있었지만, 의료 기관 조제실 제제의 경우 확인할 수 있는 정보가 필요 하였다. 원내에 보고된 약물이상반응 정보를 바탕으로 기존의 문헌에 알려진 것들을 통합하여 한약의 안전성 에 대한 총괄적인 데이터베이스 구축이 필요하다.
부작용을 신고한 보고자의 경우 본원에서는 한약사 만 확인이 되었다. 이는 권 등 (2012)
14)과 김 등 (2015)
7)의 연구와 식약처의 보고자료를 분석한 연구
2)와도 차
유풍단과립 dizziness headache
형방사백산-동무 headache(2) dizziness
청혈단 headache dizziness
감비산 headache(2) dizziness(3)
보골공진단 headache(3)
지해 itching diaphoresis
Clinical Manifestations Drug
Central &
peripheral nervous system disorders
Skin and appendages disorders
이가 있다. 따라서 본원에서도 한의사 및 간호사의 부 작용 보고 비율을 높일 필요가 있다. 부작용 보고는 최 초로 인지한 자가 보고하는 것이 가장 정확하기 때문에 한의사, 간호사도 약물이상반응의 보고가 환자의 처방 및 투약에 안전성을 확립하는 중요한 역할 임을 인식하 고 관심을 가질 수 있도록 효과가 확인된
17),18)주기적인 교육과 홍보를 통해 개선해 나가야 할 것이다. 이번 연 구에서는 입원환자에 대한 한약의 이상사례는 포함되 지 못하였다. 이는 실제 해당 기간 동안, 한의사 및 간 호사의 이상사례가 접수되지 않았기 때문이다. 향후 양 약과 마찬가지로 한의사 및 간호사에게도 다양한 한약 의 감시교육 등의 중요성 강조와 체계적인 교육을 통해 한방병원 입원환자에 대한 한약의 이상사례 대한 보고 율을 높이려는 다각적인 지원과 노력이 필요할 것으로 보인다. 또한 일반환자들의 자발적 부작용 보고제도에 대한 인식도 약물감시가 활발히 이루어지는 타국가에 비해 매우 저조하다.
19)따라서 일반인에 대한 교육과 홍 보 또한 의료기관의 책임과 역할이므로 인증평가의 항 목에 추가하는 등 제도적인 부분을 개선하여 자발적부 작용의 보고율을 높여야 할 것으로 보인다. 동시에 부 작용 보고의 질도 개선하여야 한다. 이 연구에서도 부 작용 보고의 정보가 제한적인 부분이 많아서 인과관계 를 정확히 밝혀 내기가 어려운 부분이 많았다. 자발적 부작용 보고자료의 질을 높여 실마리 정보를 조기에 찾 아낼 수 있도록 하고, 허가사항 변경에도 이용하여 한 약의 안전한 사용이 이루어 질 수 있도록 하는 의료기 관 및 관련 정부부서의 노력이 필요할 것이다.
중증도 결과를 살펴보면 중등증(Moderate) 3건 (1.3%), 경증(Mild) 224건(98.7%)으로 대부분 경증에 속하였다. 중등증으로 판단된 3건 중 2건은 1명의 환자 가 2종의 한약제제를 같이 처방 받아 복용하던 중 역류 성 식도염이 나타나 한약 중단 후 1달간 역류성식도염 관련 양약을 복용했던 것으로 나타나 중등증으로 분류 하였다. 나머지 1건은 활혈거어약(活血祛瘀藥)으로 구 성된 거풍청혈단과 순환계제(Aspirin, Acetyl-L- carnitine, Amlodipine besylate, Clopidogrel), 중추 신경관련제(Etizolam, Celecoxib)를 동시복용 중 응고 장애가 나타나 중등증으로 구분하였다. 본초학의 활혈 거어약(活血祛瘀藥)에 배속된 한약들은 기존연구에서 도 밝혀진 바와 같이
20)Aspirin과 같은 항혈소판제와
작용할 경우 약력학적 상호작용을 일으켜 항응고효과 가 상가작용으로 상승해 응고장애와 같은 부작용을 초 래할 수도 있다. 약물병용관련 부작용 보고 중 이상반 응과 직접적인 관련이 있는 약물 및 관련질환인 경우는 9건으로 한약과 위장관련약물을 복용 중 위장관계장애 가 발생한 경우는 4건, 한약과 신장관련 약물을 복용 (환자보고) 중 부종을 일으킨 경우 3건, 알러지 관련약 물 (Levocetirizine, Mupirocin)과 항 생 제 (Amoxicillin)를 복용 중 두드러기가 발생한 경우 1건, 한약과 순환계제(Aspirin, Acetyl-L-carnitine, Amlodipine besylate, Clopidogrel), 중추신경관련제 (Etizolam, Celecoxib) 관련 약물을 동시복용 중 응고 장애가 나타난 경우가 1건이었다. 이와 같은 이상반응 은 약물상호작용에 관한 중요한 DB가 될 수 있으며, 앞으로도 많은 보고사례를 통해 정보를 축적하고 연구 되어야 할 것이다. 또한 이와 같은 한약의 약물이상반 응 정보가 축적되면 한약과 양약 병용 처방 입력시 확 인할 수 있도록 국가적 차원의 정보제공 및 전산시스템 개선이 필요할 것으로 보인다. 이번 연구에서 약물병용 상황은 환자의 직접적인 정보제공과 원내 처방전 및 의 무기록에 기록된 것만 확인한 부분이기에 실제 모든 병 용상황을 반영하였다고 할 수 없다. 또한 건강기능식품 이나 기타 다른 환경적인 부분도 배제 할 수 없는 부분 이 있다. 따라서 앞으로 건강보험공단의 데이터베이스 와 환자의 제반 상황을 확인 할 수 있는 제도적인 뒷받 침이 된다면 약물상호작용에 관한 부분도 상당수 자료 를 확보할 수 있을 것이다.
이번 연구는 하나의 한약제제(처방명)를 하나의 약물 단위로 간주하여 한약의 약물이상사례를 보고 및 평가 하였다. 한약의 특성상 처방명 하나에 한약재가 많게는 수십 가지로 구성되며, 구성되는 한약재마다 밝혀진 구 성성분만 수십 가지에 이르므로, 어떤 한약재가 이상반 응을 일으키는지 정확한 분석은 쉽지가 않은 부분이 한 약의 약물이상사례 평가의 한계점이다. 앞으로 이러한 부분들이 조금씩 밝혀지기 위해 이번 연구가 작은 디딤 돌이 될 수 있을 것이라 사료된다.
본 연구의 해당 기간 동안 외래환자의 한약제제 전체
건수 82,376건 중에 이상사례 발생은 0.17%(141건)으
로 매우 드물게 나타났다. 하지만 입원환자나 탕제에
대한 이상사례 보고는 없었고 환자의 자발적부작용 신
고도 없었다. 약물의 이상사례 보고수가 부족하면 의약 품과 이상반응 간의 인과관계 평가를 통한 실마리 정보 도출이나 통계 분석 등 정확성과 신뢰성을 높일 수 있 는 평가가 어렵다. 따라서 탕제도 약물감시체계에 포함 시킬 수 있도록 관련 시스템의 개선과 더불어 관련 보 건의료인들의 인식전환이 필요하다. 또한 일반인의 자 발적 부작용 보고체계에 대한 인식도 매우 낮아
18)전체 부작용 보고건수에 영향을 미치는 부분도 있다. 따라서 지속적인 맞춤형 교육과 홍보를 통해 일반인의 부작용 보고에 대한 인식도 높여 줄 필요가 있다. 본 연구의 제 한점으로는 우선 후향적 연구설계에서 오는 연구 방법 론적인 제한점과 더불어 해당 연구 기간 동안의 자발적 으로 보고된 사례만을 포함하여 실제 원내에서 발생한 모든 한약의 약물이상반응 전수를 포함한다고 할 수 없 으므로 연구 결과에 지나친 통계적 의미를 부여하긴 어 려워 관련 해석에 주의를 요한다. 선행연구들과 달리 한약제제와 관련된 이상반응만 보고가 되어 개별 조제 된 탕약이 포함되지 않아 제한적인 연구가 될 수 있으 나, 제제약의 특성상 일관성있는 제조공정으로 탕약보 다 이상반응과 약물의 인과관계 평가가 용이하였다.
결론
본 연구에서는 선행연구
9),13)와 더불어 한방의료기관의 약물이상반응의 현황에 관한 정보를 더 구축할 수 있는 계기가 되었다. 이 연구가 바탕이 되어 체계적이며 구 체적인 한약의 안전성에 대한 정보를 구축하여 한약의 신뢰 회복과 한약의 약물감시체계의 발전에 계기가 되 는 마중물 연구로서 의의가 있으며, 향후 전향적인 대 규모 후속 관련 연구들을 통해 한약에 대한 체계적인 약물감시안전망의 구축이 이루어져야 할 것으로 사료 된다.
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16.
Appendix I
0100 Skin and appendages disorders 0200 Musculo-skeletal system disorders 0300 Collagen disorders
0410 Central & peripheral nervous system disorders 0420 Autonomic nervous system disorders
0431 Vision disorders
0432 Hearing and vestibular disorders 0433 Special senses other, disorders 0500 Psychiatric disorders
0600 Gastro-intestinal system disorders 0700 Liver and biliary system disorders 0800 Metabolic and nutritional disorders 0900 Endocrine disorders
1010 Cardiovascular disorders, general 1020 Myo-, endo-, pericardial & valve disorders 1030 Heart rate and rhythm disorders
1040 Vascular (extracardiac) disorders 1100 Respiratory system disorders 1210 Red blood cell disorders 1220 White cell and RES* disorders 1230 Platelet, bleeding & clotting disorders 1300 Urinary system disorders
1410 Reproductive disorders, male 1420 Reproductive disorders, female 1500 Foetal disorders
1600 Neonatal and infancy disorders
1700 Neoplasms
1810 Body as a whole - general disorders 1820 Application site disorders
1830 Resistance mechanism disorders 2000 Secondary terms - events 2100 Poison specific terms
Organ SOC
World health organization-adverse reaction terminology-system of organ class
Appendix II
Certain �Event or laboratory test abnormality, with plausible time relationship to drug intake
�Cannot be explained by disease or other drugs
�Response to withdrawal plausible (pharmacologically, pathologically)
�Event definitive pharmacologically or phenomenologically (i.e. an objective and specific medical disorder or a recognised pharmacological phenomenon)
�Rechallenge satisfactory, if necessary
Probable / Likely �Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake
�Unlikely to be attributed to disease or other drugs
�Response to withdrawal clinically reasonable
�Rechallenge not required
Possible �Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake
�Could also be explained by disease or other drugs
�Information on drug withdrawal may be lacking or unclear
Unlikely �Event or laboratory test abnormality, with a time to drug intake that makes a relationship improbable (but not impossible)
�Disease or other drugs provide plausible explanations
�Event or laboratory test abnormality
�More data for proper assessment needed, or
�Additional data under examination
Assessment criteria Causality term
World health organization-uppsala monitoring center causality categories
Conditional / Unclassified
�Report suggesting an adverse reaction
�Cannot be judged because information is insufficient or contradictory
�Data cannot be supplemented or verified Unassessable/
Unclassifiable
1. Are there previous conclusive reports on this reaction? 1 0 0 2. Did the adverse reaction appear after the suspected drug was administered? 2 -1 0
1 0 0
Appendix III
Don’ t No Know Yes
Question Naranjo adverse drug reaction probability scale
3. Did the adverse reaction improve when the drug was discontinued or a specific antagonists was administered?
4. Did the adverse reaction reappear when the drug was readministered? 2 -1 0 5. Are there alternative causes that could on their own have caused the reaction? -1 2 0
6. Did the reaction reappear when a placebo was given? -1 1 0
7. Was the drug detected in the blood (or other fluids) in concentrations known to be toxic? 1 0 0
1 0 0
8. Was the reaction more severe when the dose was increased or less severe when the dose was decreased?
9. Did the patient have a similar reaction to the same or similar drug in any previous exposure? 1 0 0 10. Was the adverse event confirmed by any objective evidence? 1 0 0
*Scoring: �9: definite, 5-8: probable, 1-4: possible, �0: doubtful
Appendix IV
약물 투여와 이상사례 발현의 선후관계에 관한 정보가 있는가?
선후관계 합당(+3) 선후관계 모순(-3) 정보없음(0)
Korean algorithm for ADR causality assessment (version 2.0)
시간적 선후관계
감량 또는 중단에 대한 정보가 있는가?
감량 또는 중단 후 임상적 호전이 관찰됨(+3) 감량 또는 중단과 무관한 임상경과를 보임(-2) 감량 또는 중단을 시행하지 않음(0)
정보없음(0) 감량 또는 중단
이전에 동일한 또는 유사한 약물로 이상사례를 경험한 적이 있는가?
예(+1) 아니오(-1) 정보없음(0) 이상사례의 과거력
최고점수 : 19점, 최하 점수 : -13점. 최종 합산 점수가 12점 이상이면 확실함(certain), 6-11점은 가능성 높음(probable), 2-5점은 가능성 있음(possible), 1점 이하는 가능성 낮음(unlikely)으로 분류한다.
병용약물에 대한 정보가 있는가?
병용약물 단독으로 이상사례를 설명할 수 없는 경우(+2) 병용약물 단독으로 이상사례를 설명할 수 있는 경우(-3) 의심약물과 상호작용으로 설명되는 경우(+2)
병용약물에 대한 설명이 없는 경우(0) 정보없음(0)
병용약물
비약물요인에 대한 정보가 있는가?
비약물요인으로 이상사례가 설명되지 않음(+1) 비약물요인으로 이상사례가 설명됨(-1) 정보없음(0)
비약물요인
허가사항(label, insert 등)에 반영되어 있음(+3) 허가사항에 반영되어 있지 않으나 증례보고가 있었음(+2) 알려진 바 없음(0)
약물에 대해 알려진 정보
약물 재투여에 관한 정보가 있는가?
재투약으로 동일한 이상사례가 발생함(+3) 재투약으로 동일한 이상사례가 발생하지 않음(-2) 재투약하지 않음(0) 정보없음(0)
재투약
유발검사, 약물농도 검사와 같은 특이적인 검사를 시행하였는가?
양성(+3) 음성(-1)
결과를 알 수 없음(0) 정보없음(0) 특이적인 검사
Appendix V
Severity of adverse drug reactions
1. 중증(severe)
증상이 일이나 일상의 활동을 수행할 수 없을 만큼 불편감을 야기하며, 의심약물을 중단할 만큼 불편감이 있다. 증상을 경감하기 위한 치 료가 필요하다.
2.중등증(moderate)
증상이 일상의 활동을 방해할 만큼 불편하다. 행동에 영향을 미침, 증상을 경감하기 위한 치료가 필요할 수 있다.
3.경증(mild)
증상 또는 징후를 자각할 수 있으나 불편감을 주지 않고 참을 수 있으며, 행동이나 기능에 영향을 미치지 않는다. 증상을 경감하기 위한 치료가 필요하지 않다.
